Abstract
Les patients atteints de schizophrénie représentent une population vulnérable qui a été sous-étudiée dans le cadre de la recherche COVID-19. Nous avons cherché à établir si les résultats et les soins de santé différaient entre les patients atteints de schizophrénie et les patients sans diagnostic de maladie mentale. Nous avons mené une étude basée sur la population de tous les patients présentant des symptômes respiratoires et une infection à COVID-19 identifiés qui ont été hospitalisés en France entre février et juin 2020. Au total, 50 750 patients ont été inclus, dont 823 étaient des patients avec schizophrénie (1,6 %). Ces derniers ont connu une augmentation de la mortalité hospitalière (25,6 % contre 21,7 % pour les autres patients) et une diminution du taux d’admission en unité de soins intensifs-réanimation (23,7 % contre 28,4 %) par rapport aux témoins. Les patients schizophrènes âgés de 65 à 80 ans présentaient un risque de mortalité significativement plus élevé que les témoins du même âge (+7,89 %) alors qu’ils ont été moins admis en USI que les témoins du même âge (−15,44 %). Cette étude montre l’existence de disparités en matière de santé et d’accès aux soins entre les patients schizophrènes et les patients sans diagnostic de maladie mentale. Ces disparités diffèrent en fonction de l’âge et du profil clinique des patients, ce qui suggère l’importance d’une gestion clinique personnalisée du COVID-19 et de stratégies de soins de santé avant, pendant et après l’hospitalisation pour réduire les disparités de santé dans cette population vulnérable. Les patients schizophrènes âgés de 65 à 80 ans étaient plus souvent envoyés par les hôpitaux ou les institutions que les patients sans diagnostic de maladie mentale grave, ce qui peut expliquer les mauvais résultats de santé des patients schizophrènes. Une étude française a rapporté que la plupart des patients psychiatriques hospitalisés avec un diagnostic COVID-19 étaient gardés dans des services psychiatriques spécialisés et non dans des hôpitaux généraux. La division entre médecine physique et psychiatrique entraîne une confusion quant au secteur du service de santé (c’est-à-dire les niveaux de soins primaires, de santé mentale ou de soins aigus) qui devrait assumer la responsabilité de la gestion des patients ayant des besoins de santé complexes. Nous manquons de données nationales sur le taux de patients âgés schizophrènes qui sont institutionnalisés, mais nous pouvons raisonnablement supposer que l’institutionnalisation est un facteur de risque d’infection grave par COVID-19 chez les patients âgés avec schizophrénie. Nos résultats soutiennent une stratégie de détection systématique chez les patients avec schizophrénie institutionnalisés et d’intervention précoce dans cette population. Cela a déjà été fait dans un refuge pour sans-abri à Boston où 36 % des résidents ont été testés positifs. Le taux d’admission en réanimation était plus faible chez les patients schizophrènes que chez les patients sans diagnostic de maladie mentale grave, ce qui illustre parfaitement le débat entre les arguments fondés sur l’utilité et ceux fondés sur l’équité. Les patients schizophrènes présentaient l’un des plus mauvais indicateurs de pronostic justifiant le triage en réanimation. Cependant, ce triage basé uniquement sur le pronostic exacerbe les inégalités existantes en matière de santé, laissant les patients défavorisés dans une situation plus difficile.
Mots clés: Covid-19, Psychiatrie, Schizophrénie, Données en vie réelle, Recherche en données de soin des systèmes de santé, Santé publique
Abstract
Patients with schizophrenia represent a vulnerable population who have been understudied in COVID-19 research. We aimed to establish whether health outcomes and care differed between patients with schizophrenia and patients without a diagnosis of severe mental illness. We conducted a population-based cohort study of all patients with identified COVID-19 and respiratory symptoms who were hospitalized in France between February and June 2020. Cases were patients who had a diagnosis of schizophrenia. Controls were patients who did not have a diagnosis of severe mental illness. The outcomes were in-hospital mortality and intensive care unit (ICU) admission. A total of 50,750 patients were included, of whom 823 were schizophrenia patients (1.6%). The schizophrenia patients had an increased in-hospital mortality (25.6% vs. 21.7%; adjusted odds ratio (aOR) 1.30 [95% CI 1.08–1.56], p = 0.0093) and a decreased ICU admission rate (23.7% vs. 28.4%; aOR 0.75 [95% CI 0.62–0.91], p = 0.0062) compared to controls. Significant interactions between schizophrenia and age for mortality and ICU admission were observed (p = 0.0006 and p < 0.0001). Schizophrenia patients between 65 and 80 years had a significantly higher risk of death than controls of the same age (+7.89%). schizophrenia patients younger than 55 years had more ICU admissions (+13.93%) and schizophrenia patients between 65 and 80 years and older than 80 years had less ICU admissions than controls of the same age (−15.44% and −5.93%, respectively). Our findings report the existence of disparities in health and health care between schizophrenia patients and patients without a diagnosis of severe mental illness. These disparities differed according to the age and clinical profile of schizophrenia patients, suggesting the importance of personalized COVID-19 clinical management and health care strategies before, during and after hospitalization for reducing health disparities in this vulnerable population.
Keywords: COVID-19, Schizophrenia, Real-life data, Health services research, Psychiatry, Public health
1. Introduction
En juillet 2020, environ 30 000 Français sont morts de l’infection par le SRAS-CoV-2/coronavirus 2019 (COVID-19), ce qui plaçait la France au 5e rang mondial absolu derrière les États-Unis (130 000), le Brésil (60 000), le Royaume-Uni (43 000) et l’Italie (34 000). La rapidité de l’expansion de la pandémie et le risque de saturation des unités de soins intensifs (USI) ont conduit le gouvernement français à prononcer un confinement de deux mois entre la mi-mars et la mi-mai 2020. Durant cette période, plusieurs régions ont été particulièrement touchées par la saturation des USI, comme la région parisienne d’Ile-de-France et le Nord-Est. Cette saturation a pu conduire certains services à « trier » les patients, en choisissant ceux qui étaient admis dans les USI, tout en étant conscients que les patients admis pour insuffisance respiratoire ne pourraient être libérés de leur respirateur avant plusieurs semaines [13]. Il est essentiel de tirer les leçons de cette première vague pour anticiper une autre crise sanitaire potentielle.
Les patients atteints de schizophrénie (schizophrénie) sont une population particulièrement exposée au mauvais pronostic de l’infection par COVID-19 [8], [9], [33]. Une étude coréenne récente a révélé que la schizophrénie est associée à un risque accru d’infection grave par COVID-19 [18]. Les individus schizophrénie présentent de multiples comorbidités qui ont été identifiées comme des facteurs de risque de COVID-19 [18] : le diabète, l’hypertension, les maladies respiratoires obstructives chroniques et les maladies rénales en phase terminale. Des études antérieures ont également montré que l’accès aux soins intensifs était réduit pour les patients schizophrénie [11], [26]. De plus amples informations sont donc nécessaires pour déterminer si les patients COVID-19 atteints de schizophrénie ont les mêmes résultats de santé et les mêmes soins que les patients sans diagnostic de maladie mentale grave [19].
Nous avons cherché à établir si les résultats de santé et les soins diffèrent entre les patients atteints de schizophrénie et les patients sans diagnostic de maladie mentale grave. L’objectif principal était de comparer la mortalité hospitalière entre les patients atteints de schizophrénie et les patients sans diagnostic de maladie mentale grave après ajustement des principaux facteurs de confusion (c’est-à-dire les données sociodémographiques, les données cliniques de base, les données sur le séjour, les données de gestion, les données hospitalières et les zones géographiques d’hospitalisation). L’objectif secondaire était de comparer les admissions en USI entre les patients avec schizophrénie et les patients sans diagnostic de maladie mentale grave.
2. Méthodes
2.1. Conception de l’étude et sources de données
Dans cette étude de cohorte populationnelle, nous avons utilisé les données du Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information (base de données PMSI), la base de données hospitalière nationale française dans laquelle les données administratives et médicales sont systématiquement collectées pour les soins aigus et psychiatriques. La base de données du PMSI est basée sur les groupes liés au diagnostic, tous les diagnostics étant codés selon la 10e révision de la classification internationale des maladies (CIM-10) et les codes de procédure de la classification commune des actes médicaux (CCAM). Dans notre étude, nous avons inclus tous les patients hospitalisés entre le 1er février 2020 et le 9 juin 2020, âgés de 15 ans ou plus et présentant des diagnostics de COVID-19 identifiés (codes CIM-10 : U07.10 OU U07.12 OU U07.14) et des symptômes respiratoires (CIM-10 = U07.10 ou U07. 11) et une durée d’hospitalisation > 24 heures (afin de ne pas prendre en compte les cas COVID-19 pauci- ou asymptomatiques qui n’ont pas réellement nécessité d’hospitalisation) sauf si les patients sont décédés dans les 24 h. Nous avons exclu les patients ayant un diagnostic de maladie mentale grave autre que la schizophrénie : trouble bipolaire ou dépression majeure récurrente (codes CIM-10 = F30* ou F31* ou F33*).
La base de données PMSI est utilisée pour déterminer les ressources financières et fait l’objet de vérifications fréquentes et approfondies tant par son producteur que par le payeur, avec d’éventuelles conséquences financières et juridiques [5]. Les données de la base PMSI sont anonymisées et peuvent être réutilisés à des fins de recherche [10], [29]. Grâce à une précision appropriée et à une collecte de données exhaustive, aucun patient n’a été perdu pour le suivi pendant la période de l’étude.
2.2. Procédures
Nous avons défini deux populations. Les cas sont des patients qui ont reçu un diagnostic de schizophrénie selon des codes spécifiques de la CIM-10 (c’est-à-dire F20*, F22* ou F25*) dans la base de données des soins aigus ou du PMSI psychiatrique. Les témoins étaient des patients qui n’avaient pas de diagnostic de maladie mentale grave selon les codes spécifiques de la CIM-10 dans la base de données PMSI des soins aigus et qui n’étaient pas répertoriés dans la base de données PMSI de psychiatrie.
Le critère de jugement principal était la mortalité hospitalière. Le résultat secondaire était l’admission en soins intensifs. Nous avons recueilli les données sociodémographiques des patients (classes d’âge : < 55 ans, 55–65 ans, 65–80 ans, et >80 ans ; sexe ; privation sociale : favorisé/défavorisé), les données cliniques de base (statut tabagique : oui/non ; surpoids et obésité : oui/non ; score de l’indice de comorbidité de Charlson et principales comorbidités : oui/non), données de séjour (origine des patients : à domicile ou en institution ; durée des soins intensifs et du séjour à l’hôpital), données de gestion (Score de physiologie aiguë simplifiée II (SAPS II) pour le séjour en soins intensifs ; recours à la ventilation mécanique : oui/non ; recours à la thérapie de substitution rénale : oui/non), les données hospitalières (catégorie d’hôpital : public, universitaire ou privé ; nombre de séjours hospitaliers pour COVID-19), et les zones géographiques d’hospitalisation (4 zones regroupées selon l’exposition à la pandémie, de la plus élevée à la plus faible : Ile-de-France, nord-est, sud-est et ouest, données de Santé Publique France : Fig. supplémentaire S1).
2.3. Analyse statistique
Les variables continues sont exprimées sous forme de médianes et d’intervalles interquartiles. Les variables catégorielles sont résumées sous forme de nombres et de pourcentages. Aucune imputation n’a été faite pour les données manquantes.
Les deux résultats ont été évalués avec des modèles non ajustés (modèle 1) et multivariables (modèles 2 et 3). Des modèles linéaires généralisés univariés et multivariés avec des effets aléatoires et des matrices de corrélation (pour tenir compte de l’effet de regroupement des hôpitaux) ont été utilisés pour estimer l’association entre la schizophrénie et les deux résultats.
Le modèle 2 a intégré des données sociodémographiques (c’est-à-dire l’âge, le sexe, la privation sociale), des données cliniques au départ (c’est-à-dire le statut tabagique, le surpoids et l’obésité, l’indice de comorbidité de Charlson), des données sur les séjours (c’est-à-dire l’origine du patient), des données sur les hôpitaux (c’est-à-dire la catégorie d’hôpital, le nombre de séjours à l’hôpital pour COVID-19) et les zones géographiques d’hospitalisation (c’est-à-dire l’Ile-de-France, le nord-est, le sud-est et l’ouest).
Le modèle 3 a intégré le modèle 2 plus 2 termes d’interaction, schizophrénie * âge et schizophrénie * zones géographiques d’hospitalisation, pour vérifier si l’association entre la schizophrénie et les deux résultats était homogène à travers les âges et les zones géographiques d’hospitalisation selon l’exposition à la pandémie. Les deux interactions ont été déterminées sur la base d’un travail antérieur faisant état de l’influence de l’âge et de la surpopulation sur le pronostic de la COVID-19. En plus de l’analyse globale, nous avons effectué des analyses stratifiées lorsqu’une interaction était statistiquement significative.
Un seuil de signification de p < 0,05 a été utilisé. Toutes les analyses ont été effectuées avec SAS (version 9.4).
3. Résultats
3.1. Caractéristiques des patients
Au cours de la période d’étude, 50 750 patients ont été inclus dans l’analyse (âge médian, 71 ans [écart interquartile [IQR], 57–83] ; 43,2 % de femmes), avec 823 patients souffrant de schizophrénie (Fig. 1 ). Les patients schizophrènes étaient plus souvent des femmes (51,2 % contre 43,1 %, p = 0,0005), des jeunes, des fumeurs (10,1 % vs 4,2 %, p < 0,0001), institutionnalisés (19,1 % vs 9,7 % p < 0,0001), avec démence (25,2 % vs 9,6 %, p < 0,0001), hospitalisés dans des hôpitaux universitaires (40. 8 % vs. 33,1 %, p < 0,0001) et avec une durée d’hospitalisation plus longue (médiane [IQR], 11 [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20] vs. 9 [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], p < 0,0001) que les témoins. Les patients atteints de schizophrénie étaient moins susceptibles de recevoir des soins invasifs (c’est-à-dire ventilation mécanique invasive : 10,7 % vs. 13,4 %, p = 0,0443 et dialyse rénale : 2,1 % vs. 3,6 %, p = 0,0387) que les témoins.
Fig. 1.
Flow chart.
3.2. Mortalité hospitalière
La mortalité hospitalière globale était de 21,8 %. L’analyse univariée est présentée dans le tableau supplémentaire S1. Les patients atteints de schizophrénie ont eu une mortalité accrue par rapport aux témoins (25,6 % contre 21,7 % ; p = 0,0188) (Tableau 1 ), confirmée par l’analyse multivariée (rapport de cotes ajusté (aOR), 1,30 [IC 95 %, 1,08–1,56] ; p = 0,0093) (Tableau 2 ). Il y a eu une interaction significative entre la schizophrénie et l’âge (p = 0–0006), avec une augmentation significative de la mortalité uniquement pour les patients schizophrènes entre 65 et 80 ans (aOR, 1,62 [95 % CI, 1,27–2,06] ; p = 0,0002). Les caractéristiques des patients atteints de schizophrénie et des témoins selon les classes d’âge sont présentées dans le Tableau 3 . La différence de mortalité hospitalière entre les patients atteints de schizophrénie et les témoins varie avec l’âge comme suit : < 55 ans : +3,65 % ; 55–65 ans : +4,64 % ; 65–80 ans : +7,89 % ; et >80 ans : –3,17 % (Fig. 2 ). Il n’y avait pas d’hétérogénéité dans l’interaction entre la schizophrénie et les zones géographiques d’hospitalisation (p =0,0797).
Tableau 1.
Caractéristiques de base et résultats de santé des patients COVID-19 hospitalisés souffrant de schizophrénie et des controles sans diagnostic de maladie mentale grave (n = 50 750).
| Caractéristiques | Total n = 50,750 n(%) |
Patients schizophrènes n = 823 n(%) |
Contrôles n = 49,927 n(%) |
p-valeur |
|---|---|---|---|---|
| Données socio-démographiques | ||||
| Âge | <0,0001 | |||
| <55 ans | 10,538(20,8) | 130(15,8) | 10,408(20,9) | |
| 55–65 ans | 8,582(16,9) | 134(16,3) | 8,448(16,9) | |
| 65–80 ans | 15,517(30,6) | 340(41,3) | 15,177(30,4) | |
| ≥80 année | 16,113(31,7) | 219(26,6) | 15,894(31,8) | |
| Sexe | ||||
| Homme | 28,818(56,8) | 402(48,8) | 28,416(56,9) | <0,0005 |
| Femme | 21,932(43,2) | 421(51,2) | 21,511(43,1) | |
| Indice de privation sociale | ||||
| Plus favorisé | 24,681(48,6) | 442(53,7) | 24,239(48,6) | 0,1340 |
| Plus démunis | 24,126(47,6) | 351(42,7) | 23,775(47,6) | |
| Manquant | 1,943(3,8) | 30(3,6) | 1913(3,8) | |
| Données cliniques de base | ||||
| Fumeur | 2,175(4,3) | 83(10,1) | 2,092(4,2) | <0,0001 |
| Poidsa | ||||
| Surcharge pondérale et obésité | 7,201(14,2) | 138(16,8) | 7,063(14,2) | 0,0576 |
| Comorbidités | ||||
| Score de l’indice de comorbidité de Charlson | <0,0006 | |||
| 0 | 20,865(41,1) | 287(34,9) | 20,578(41,2) | |
| 1–2 | 17,520(34,5) | 343(41,7) | 17,177(34,4) | |
| ≥3 | 12,365(24,4) | 193(23,4) | 12,172(24,3) | |
| Maladie rénale | 6,125(12,1) | 102(12,4) | 6,023(14,1) | 0,7687 |
| Maladies vasculaires périphériques | 2,879(5,7) | 41(5,0) | 2,838(5,7) | 0,4534 |
| Hémiplégie ou paraplégie | 2,111(4,2) | 40(4,9) | 2,151(4,2) | 0,3558 |
| Cancer | 4,482(8,8) | 51(6,2) | 4,431(8,9) | <0,0189 |
| Le VIH ou le sida | 304(0,6) | 5(0,6) | 299(0,6) | 0,8935 |
| Diabète avec complications | 3,112(6,1) | 54(6,6) | 3,058(6,1) | 0,6975 |
| Le diabète sans complications | 10,999(21,7) | 154(18,7) | 10,845(21,7) | 0,0584 |
| Démence | 4,983(9,8) | 207(25,2) | 4,776(9,6) | <0,0001 |
| Maladies cérébrovasculaires | 3,191(6,3) | 63(7,7) | 3,128(6,3) | 0,1324 |
| Maladie pulmonaire obstructive chronique | 6,425(12,7) | 122(14,8) | 6,303(12,6) | 0,0729 |
| Insuffisance cardiaque congestive | 8,178(16,1) | 110(13,4) | 8,068(16,2) | 0,0646 |
| Infarctus du myocarde | 3,740(7,4) | 38(4,6) | 3,702(7,4) | <0,0129 |
| Données de séjour | ||||
| Origine du patient | ||||
| De la maison | 45,769(90,2) | 666(80,9) | 45,103(90,3) | <0,0001 |
| Autre (hôpital-institution) | 4,981(9,8) | 157(19,1) | 4,824(9,7) | |
| Durée du séjour à l’hôpital, médiane (IQR) - nombre de jours | 9 (5–16) | 11 (6–20) | 9 (5–16) | <0,0001 |
| Durée du séjour en USI, médiane (IQR) – nombre de jours | 9 (4–18) | 10 (4–18) | 9 (4–18) | 0,6695 |
| Données de gestion hospitalière | ||||
| Score SAPS II à l’admission en USI, médiane (IQR) | 32,0(22,0–45,0) | 31,0(21,0–46,0) | 32,0(22,0–45,0) | 0,3799 |
| Recours à la ventilation mécanique invasive | 6,791(13,4) | 88(10,7) | 6,703(13,4) | 0,0443 |
| Recours à une thérapie de substitution rénale continue | 1,787(3,5) | 17(2,1) | 1,770(3,6) | 0,0387 |
| Données d’hospitalisation | ||||
| Catégorie d’hôpital | <0,0001 | |||
| Public | 29,837(58,8) | 448(54,4) | 29,389(58,9) | |
| Université | 16,860(33,2) | 336(40,8) | 16,524(33,1) | |
| Privé | 4,053(8,0) | 39(4,8) | 4,014(8,0) | |
| Exposition géographiqueb | <0,0251 | |||
| Ile-de-France | 18,770(37,0) | 355(43,1) | 18,415(36,9) | |
| Nord-Est | 16,314(32,2) | 225(27,3) | 16,089(32,2) | |
| Sud-est | 8,381(16,5) | 134(16,3) | 8,247(16,5) | |
| Ouest | 7,285(14,4) | 109(13,2) | 7,176(14,4) | |
| Paramètres pronostics | ||||
| Mortalité hospitalière | 11,065(21,8) | 211(25,6) | 10,854(21,7) | <0,0188 |
| Admission à l’ICU | 14,351(28,2) | 195(23,7) | 14,156(28,4) | <0,0113 |
N : efficace ; % : pourcentage ; USI : unité de soins intensifs ; IQR : écart interquartile ; score SAPS II : Score de physiologie aiguë simplifiée II ; schizophrénie : schizophrénie. Les comorbidités sont basées sur la 10e révision de la classification statistique internationale des maladies du Programme de médicalisation des systèmes d’information (PMSI) - base de données médico-administrative française basée sur les groupes liés au diagnostic (DRG). p-value en gras : signification statistique.
Si l’indice de masse corporelle (IMC) est compris entre 18,5 et <25 : poids normal ; si l’IMC est compris entre 25,0 et <30 : surcharge pondérale ; et si l’IMC est de 30,0 ou plus : obésité.
Exposition géographique : 4 zones ont été identifiées avec une exposition à la pandémie différente, de la plus faible à la plus forte : l’ouest, le sud-est, le nord-est et l’Ile-de-France.
Tableau 2.
Associations entre la schizophrénie, la mortalité hospitalière et l’admission en soins intensifs (n = 50 750).
| Mortalité hospitalière |
Admission à l’USI |
|||
|---|---|---|---|---|
| OR (95 % CI) | p value | OR (95 % CI) | p value | |
| Modèle 1 | 1,246(1,045–1,485) | 0,0186 | 0,782(0,653–0,937) | 0,0118 |
| Modèle 2 | 1,298(1,080–1,561) | 0,0093 | 0,749(0,619–0,906) | 0,0062 |
| Modèle 3 | ||||
| Terme d’interaction âge x schizophrénie | 0,0006* | <0,0001* | ||
| <55 ans | 1,761(0,912–3,401) | 0,0905 | 1,582(1,087–2,299) | 0,0177 |
| 55–65 ans | 1,577(0,969–2,571) | 0,0661 | 0,919(0,630–1,340) | 0,6561 |
| 65–80 ans | 1,621(1,276–2,062) | 0,0002 | 0,533(0,405–0,702) | <0,001 |
| ≥80 année | 0,873(0,657–1,161) | 0,3429 | 0,509(0,294–0,880) | 0,0168 |
| Terme d’interaction zones géographiques d’hospitalisation x schizophrénie | 0,0797* | 0,0591* | ||
Référence : contrôles. OR (95 % IC) : rapport de cotes (intervalle de confiance à 95 %). USI : unité de soins intensifs. p-value en gras : signification statistique. Modèle 1 : modèle non ajusté. Modèle 2 : ajustement pour les données sociodémographiques (âge, sexe, privation sociale), les données cliniques de base (statut tabagique, surpoids et obésité, indice de comorbidité de Charlson), les données sur les séjours (origine du patient), les données sur les hôpitaux (catégorie d’hôpital, nombre de séjours pour COVID-19) et les zones géographiques d’hospitalisation. Modèle 3 : modèle 2 plus le terme d’interaction âge x schizophrénie. L’interaction entre la schizophrénie et les zones géographiques d’hospitalisation n’était pas hétérogène.
p-value pour l’interaction.
Tableau 3.
Caractéristiques de base des patients COVID-19 hospitalisés souffrant de schizophrénie (SZ) et des controles sans diagnostic de maladie mentale grave, par classe d’âge (n = 50 750).
| Classes d’âge | <55 years |
55–65 years |
65–80 years |
≥80 years |
||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Caractéristiques | SZ n(%) n = 130 |
Controls n(%) n = 10,408 |
p-value |
SZ n(%) n = 134 |
Controls n(%) n = 8,448 |
p-value |
SZ n(%) n = 340 |
Controls n(%) n = 15,177 |
p-value |
SZ n(%) n = 219 |
Controls n(%) n = 15,894 |
p-value |
| Données sociodémographiques | ||||||||||||
| Sexe | 0,1766 | 0,0327 | 0,0002 | 0,0041 | ||||||||
| Homme | 82(63,1) | 5,910(56,8) | 73(54,5) | 5,458(64,6) | 168(49,4) | 9,701(63,9) | 75(34,3) | 7,347(46,2) | ||||
| Femme | 48(36,9) | 4,498(43,2) | 61(45,5) | 2,990(35,4) | 172(50,6) | 5,476(36,1) | 144(65,7) | 8,547(53,8) | ||||
| Indice de privation sociale | 0,8309 | 0,2608 | 0,2553 | 0,3974 | ||||||||
| Plus favorisé | 66(50,8) | 5,222(50,2) | 74(55,2) | 4,123(48,8) | 177(52,0) | 7,047(46,4) | 125(57,1) | 7,847(49,4) | ||||
| Plus démunis | 60(46,2) | 4,754(45,7) | 61(45,6) | 3,968(47,0) | 146(43,0) | 7,550(50,0) | 88(40,2) | 7,503(47,2) | ||||
| Manquant | 4(3,0) | 432(4,1) | 3(2,2) | 357(4,2) | 17(5,0) | 580(3,6) | 6(2,7) | 544(3,4) | ||||
| Données cliniques de base | ||||||||||||
| Fumeur | 27(20,8) | 376(3,6) | <0,0001 | 20(14,9) | 496(5,9) | 0,0013 | 6(1,8) | 640(4,2) | 0,0231 | 5(2,3) | 325(2,0) | 0,7926 |
| Poidsa | 0,0018 | 0,7467 | 0,6550 | 0,0896 | ||||||||
| Surcharge pondérale et obésité | 47(36,2) | 2,228(21,4) | 25(18,7) | 1,673(19,8) | 48(14,1) | 2,290(15,1) | 18(8,2) | 872(5,5) | ||||
| Comorbidités | ||||||||||||
| Score de l’indice de comorbidité de Charlson | 0,0043 | 0,0849 | 0,0465 | 0,2040 | ||||||||
| 0 | 69(53,1) | 7,071(67,9) | 56(41,8) | 4,269(50,5) | 119(35,0) | 5,265(34,7) | 43(19,6) | 3,973(25,0) | ||||
| 1–2 | 49(37,7) | 2,507(24,1) | 55(41,0) | 2,686(31,8) | 142(41,8) | 5,512(36,3) | 97(44,3) | 6,472(40,7) | ||||
| ≥3 | 12(9,2) | 830(8,0) | 23(17,2) | 1,493(17,7) | 79(23,2) | 4,400(29,0) | 79(36,1) | 5,449(34,3) | ||||
| Maladie rénale | 4(3,1) | 374(3,6) | 0,7586 | 11(8,2) | 553(6,6) | 0,4569 | 33(9,7) | 1,897(12,5) | 0,1265 | 54(24,7) | 3,199(20,1) | 0,1202 |
| Maladies vasculaires périphériques | 1(0,8) | 100(1,0) | 0,8285 | 3(2,2) | 299(3,5) | 0,4389 | 22(6,5) | 1,139(7,5) | 0,5214 | 15(6,9) | 1,300(8,2) | 0,5201 |
| Hemiplegia or Paraplegia | 5(3,9) | 262(2,5) | 0,3623 | 10(7,5) | 352(4,2) | 0,0907 | 16(4,7) | 811(5,3) | 0,6597 | 9(4,1) | 686(4,3) | 0,8862 |
| Cancer | 5(3,9) | 305(2,9) | 0,5542 | 8(6,0) | 658(7,8) | 0,4516 | 23(6,8) | 681(4,5) | 0,0098 | 15(6,9) | 1,623(10,2) | 0,1110 |
| HIV or AIDS | 1(0,8) | 126(1,2) | 0,6617 | 2(1,5) | 111(1,3) | 0,8606 | 2(0,6) | 58(0,4) | 0,6986 | 0(0,0) | 4(0,0) | |
| Diabetes with complications | 4(3,1) | 201(1,9) | 0,3680 | 10(7,5) | 449(5,3) | 0,2970 | 27(7,9) | 1,338(8,8) | 0,4361 | 13(5,9) | 1,070(6,7) | 0,6127 |
| Diabète sans complications | 19(14,6) | 1,267(12,2) | 0,4156 | 20(14,9) | 1,898(22,5) | 0,0620 | 78(22,9) | 4285(28,2) | 0,0476 | 37(16,9) | 3,395(21,4) | 0,1530 |
| Démence | 3(2,3) | 16(0,2) | 0,0051 | 7(5,2) | 77(0,9) | 0,0017 | 78(22,9) | 829(5,5) | <0,0001 | 119(54,3) | 3,854(24,3) | <0,0001 |
| Maladies cérébrovasculaires | 2(1,5) | 150(1,4) | 0,9283 | 5(3,7) | 343(4,1) | 0,8514 | 34(10,0) | 1,024(6,8) | 0,0403 | 22(10,1) | 1,611(10,1) | 0,9169 |
| Maladie pulmonaire obstructive chronique | 27(20,8) | 933(9,0) | 0,0008 | 24(17,9) | 931(11,0) | 0,0288 | 53(15,6) | 2,382(15,7) | 0,9839 | 18(8,2) | 2,057(12,9) | 0,0628 |
| Insuffisance cardiaque congestive | 8(6,2) | 281(2,7) | 0,0400 | 11(8,2) | 636(7,5) | 0,7724 | 43(12,7) | 2,462(16,22) | 0,1155 | 48(21,9) | 4,689(29,50) | 0,0350 |
| Infarctus du myocarde | 5(3,9) | 130(1,3) | 0,0304 | 4(3,0) | 425(5,0) | 0,3079 | 11(3,2) | 1,410(9,3) | 0,0036 | 18(8,2) | 1,737(10,9) | 0,2605 |
| Stay data | ||||||||||||
| Origine du patient | 0,0260 | 0,0062 | 0,002 | 0,002 | ||||||||
| Du domicile | 117(90,0) | 9,894(95,1) | 115(85,8) | 7,890(93,4) | 277(81,5) | 13,746(90,6) | 157(71,7) | 13,573(85,4) | ||||
| Autre (hôpital-institution) | 13(10,0) | 514(4,9) | 19(14,2) | 558(6,6) | 63(18,5) | 1,431(9,4) | 62(28,3) | 2321(14,6) | ||||
| Durée du séjour à l’hôpital, médiane (IQR) - nombre de jours | 10,0(5,0−16,0) | 6,0(3,0–11,0) | 0,0006 | 12,0(7,0–15,0) | 9,0(5,0–16,0) | <0,0001 | 10,5(6,0–19,0) | 11,0(6,0–18,0) | 0,0611 | 11,0(5,0–20,0) | 10,0(5,0–17,0) | 0,0021 |
| Durée du séjour en USI, médiane (IQR) - nombre de jours | 7,0(4,0–17,0) | 7,0(3,0–16,0) | 0,7034 | 14,0(9,0–20,0) | 9,0(4,0–19,0) | 0,1016 | 8,0(3,0–15,0) | 10,0(5,0–20,0) | 0,1302 | 12,0(9,0–17,0) | 6,0(2,0–11,0) | 0,0004 |
| Donnés de gestion hospitalière | ||||||||||||
| Score SAPS II à l’admission en USI, médiane (IQR) | 27,5(19,0–40,5) | 24,0(15,0–36,0) | 0,3940 | 34,5(23,0–44,5) | 31,0(22,0–43,0) | 0,9193 | 32,0(22,0–50,0) | 37,0(27,0–50,0) | 0,0590 | 28,0(0,0–51,0) | 32,0(0,0–42,0) | 0,8248 |
| Recours à la ventilation mécanique invasive | 27(20,8) | 1,416(13,6) | 0,0376 | 28(20,9) | 1,801(21,3) | 0,9075 | 30(8,8) | 3,122(20,6) | 0,0003 | 3(1,4) | 364(2,3) | 0,4023 |
| Recourse to continuous renal–replacement therapy | 4(3,1) | 301(2,9) | 0,9024 | 5(3,7) | 400(4,7) | 0,5977 | 5(1,5) | 836(5,5) | 0,0112 | 3(1,4) | 233(1,5) | 0,8879 |
| Données hospitalières | ||||||||||||
| Catégorie d’hôpital | 0,2472 | 0,8862 | 0,0075 | <0,0001 | ||||||||
| Public | 72(55,3) | 5,742(55,2) | 74(55,2) | 4,773(56,5) | 199(58,5) | 8,912(58,7) | 103(47,0) | 9,962(62,7) | ||||
| Université | 53(40,8) | 3,850(37,0) | 50(37,3) | 2,990(35,4) | 128(37,7) | 4,957(32,7) | 105(48,0) | 4,727(29,7) | ||||
| Privé | 5(3,9) | 816(7,8) | 10(7,5) | 685(8,1) | 13(3,8) | 1,308(8,6) | 11(5,0) | 1,205(7,6) | ||||
| Exposition géographiqueb | 0,1433 | 0,9355 | 0,1529 | 0,0320 | ||||||||
| Ile-de-France | 57(43,9) | 4,635(44,5) | 52(38,8) | 3,501(41,4) | 152(44,7) | 5,119(33,7) | 94(42,9) | 5,160(32,5) | ||||
| Nord-Est | 46(35,4) | 2,763(26,6) | 41(30,6) |
2,501(29,6) | 84(24,7) | 5,276(34,8) | 54(24,7) | 5,549(34,9) | ||||
| Sud-est | 16(12,3) | 1,562(15,0) | 22(16,4) | 1,284(15,2) | 59(17,4) | 2,497(16,5) | 37(16,9) | 2,904(18,3) | ||||
| Ouest | 11(8,4) | 1,448(13,9) | 19(14,2) | 1,162(13,8) | 45(13,2) | 2,285(15,0) | 34(15,5) | 2,281(14,3) | ||||
N : efficace ; % : pourcentage ; USI : unité de soins intensifs ; IQR : écart interquartile ; score SAPS II : Score de physiologie aiguë simplifiée II ; schizophrénie : schizophrénie. Les comorbidités sont basées sur la 10e révision de la classification statistique internationale des maladies du Programme de médicalisation des systèmes d’information (PMSI) - base de données médico-administrative française basée sur les groupes liés au diagnostic (DRG). p-value en gras : signification statistique.
Si l’indice de masse corporelle (IMC) est compris entre 18,5 et < 25 : poids normal ; si l’IMC est compris entre 25,0 et < 30 : surcharge pondérale ; et si l’IMC est de 30,0 ou plus : obésité.
Exposition géographique : 4 zones ont été identifiées avec une exposition à la pandémie différente, de la plus faible à la plus forte : l’ouest, le sud-est, le nord-est et l’Ile-de-France.
Fig. 2.
Mortalité hospitalière par classes d’âge. <55 ans : p = 0,0643 ; ≥55 et <65 ans : p = 0,1083 ; ≥65 et <80 ans : p = 0,0063 ; >80 ans : p = 0,3762.
3.3. Admission en USI
Au total, 14 351 patients (28,3 %) ont été admis à l’unité de soins intensifs. L’analyse univariée est présentée dans le tableau complémentaire S2. Les patients atteints de schizophrénie ont été moins souvent admis aux soins intensifs que les témoins (23,7 % contre 28,4 % ; p = 0,0113) (Tableau 1), ce que confirme l’analyse multivariée (aOR, 0,75 [IC 95 %, 0,62–0,91] ; p = 0,0062) (Tableau 2). Il y avait une interaction significative entre la schizophrénie et l’âge (p < 0,0001), avec plus d’admissions en USI pour les patients schizophrènes de moins de 55 ans (aOR, 1,58 [95 % CI, 1,09–2,30] ; p = 0. 0177) et moins d’admissions en USI pour les patients schizophrènes entre 65 et 80 ans (aOR, 0,53 [IC 95 %, 0,41–0,70] ; p < 0,001) et plus de 80 ans (aOR 0,51 [IC 95 %, 0,29–0,88] ; p = 0,0168). La différence d’admission en USI entre les patients schizophrènes et les témoins varie comme suit en fonction de l’âge : <55 ans : +13,93 % ; 55–65 ans : −2,84 % ; 65–80 ans : –15,44 % ; et >80 ans : −5,93 % (Fig. 3 ). Il n’y avait pas d’hétérogénéité dans l’interaction entre la schizophrénie et les zones géographiques d’hospitalisation (p = 0,0591).
Fig. 3.
Admission aux soins intensifs par classes d’âge. <55 ans : p = 0,0055 ; ≥55 et <65 ans : p = 0,5175 ; ≥65 et <80 ans : p < 0,0001 ; >80 ans : p = 0,0246.
4. Discussion
À notre connaissance, nous rapportons la plus grande série de patients schizophrènes atteints de COVID-19 à ce jour, dont 823 patients schizophrènes hospitalisés pour une infection par COVID-19 avec une répartition géographique nationale. Dans cette vaste étude de cohorte basée sur la population, nous avons signalé l’existence de disparités en matière de santé et de soins de santé entre les patients schizophrènes COVID-19 hospitalisés et les patients sans diagnostic de maladie mentale grave. Ces disparités différaient selon l’âge et le profil clinique des patients schizophrènes.
Les patients schizophrènes de moins de 55 ans ont été admis en USI dans une proportion de 14 % de plus que les patients sans diagnostic de maladie mentale grave, ce qui suggère une infection COVID-19 plus grave chez ces patients.
Les patients de moins de 55 ans atteints de schizophrénie étaient pour la plupart des hommes, plus fréquemment fumeurs, plus en surpoids et obèses et présentaient plus de comorbidités somatiques multiples (y compris une maladie pulmonaire obstructive chronique) que les patients sans diagnostic de maladie mentale grave. Bien que les résultats soient contradictoires, le tabagisme semble plus susceptible d’être associé à l’évolution négative et aux effets indésirables du COVID-19 [36]. L’obésité chez les patients de moins de 60 ans a été signalée comme un facteur de risque d’admission à l’hôpital pour COVID-19 et de résultats plus graves [12]. Il a également été signalé que les maladies pulmonaires obstructives chroniques aggravent la progression et le pronostic de COVID-19 [39]. Un retard dans l’accès aux soins hospitaliers peut être évoqué pour expliquer la gravité des patients schizophrènes, bien que nous ne disposions pas de données préhospitalières. L’existence de barrières dans l’accès aux soins somatiques pour les patients schizophréniques a été décrite dans des études antérieures. Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent que les jeunes patients atteints de schizophrénie présentant les facteurs de risque énumérés ci-dessus devraient être ciblés comme une population à haut risque pour une intervention précoce [16], [32].
Ces écarts de gravité sont apparemment compensés par l’augmentation importante des admissions en USI qui ont permis d’éviter une augmentation de la mortalité chez les patients schizophrènes les plus jeunes. Cependant, la dépression, l’anxiété, le stress post-traumatique et le dysfonctionnement cognitif sont de plus en plus reconnus chez les patients qui survivent à une admission en soins intensifs et ces conséquences ont un impact important sur la qualité de vie à long terme [28]. La réadaptation après une maladie grave a montré son efficacité pour améliorer le rétablissement physique et non physique [21], et les patients souffrant de schizophrénie devraient bénéficier de ces programmes.
Les patients schizophrènes âgés de 65 à 80 ans présentaient un risque de décès plus élevé (+7,89 %) et ceux âgés de 65 à 80 ans et de plus de 80 ans étaient moins souvent admis en USI que les patients sans diagnostic de maladie mentale grave (−15,44 % et −5,93 %, respectivement).
Les patients atteints de schizophrénie entre 65 et 80 ans étaient majoritairement des femmes, souffrant davantage de démence et de maladies cérébrovasculaires que les patients sans diagnostic de maladie mentale grave. Des études antérieures ont confirmé la relation entre la schizophrénie et le risque de démence, en particulier chez les femmes [6], [14]. Le diagnostic de démence a été signalé comme un important facteur de risque de mortalité chez les patients atteints de COVID-19 [3], [15]. La démence a également été associée à un comportement agressif accru chez les patients institutionnalisés, ce qui peut avoir un impact sur les soins de ces patients à l’hôpital [7]. En outre, un nouvel environnement peut entraîner une augmentation du stress et des problèmes de comportement [20]. Le délire provoqué par l’hypoxie pourrait compliquer la présentation de la démence [23]. La démence en tant qu’affection préexistante peut expliquer en partie le nombre inférieur d’admissions en soins intensifs chez les patients schizophrènes. Tous ces éléments démontrent l’importance de renforcer le soutien aux patients hospitalisés pour les patients atteints de schizophrénie et de démence. À ce jour, les équipes psychogériatriques restent insuffisamment développées, alors que la demande dans la population vieillissante est en augmentation.
Les patients schizophrènes âgés de 65 à 80 ans ont été plus souvent envoyés par les hôpitaux ou les institutions que les patients sans diagnostic de maladie mentale grave, ce qui peut expliquer les mauvais résultats de santé des patients schizophréniques. Une étude française a rapporté que la plupart des patients psychiatriques hospitalisés avec un diagnostic COVID-19 étaient gardés dans des services psychiatriques spécialisés et non dans des hôpitaux généraux [4]. La division entre médecine physique et psychiatrique entraîne une confusion quant au secteur des services de santé (c’est-à-dire les niveaux de soins primaires, de santé mentale ou de soins aigus) qui devrait assumer la responsabilité de la gestion des patients ayant des besoins de santé complexes [32]. Nous manquons de données nationales sur le taux de patients âgés schizophrènes qui sont institutionnalisés, mais nous pouvons raisonnablement supposer que l’institutionnalisation est un facteur de risque d’infection grave par COVID-19 chez les patients âgés schizophrènes. Nos résultats soutiennent une stratégie de détection systématique chez les patients schizophrènes institutionnalisés et d’intervention précoce dans cette population. Cela a déjà été fait dans un refuge pour sans-abri à Boston où 36 % des résidents ont été testés positifs [1].
Le taux d’admission en USI plus faible chez les patients schizophrènes que chez les patients sans diagnostic de maladie mentale grave illustre parfaitement le débat entre les arguments fondés sur l’utilité et ceux fondés sur l’équité [2]. Les patients atteints de schizophrénie présentaient l’un des plus mauvais indicateurs de pronostic justifiant un triage en USI. Cependant, ce triage basé uniquement sur le pronostic exacerbe les inégalités existantes en matière de santé, laissant les patients défavorisés dans une situation plus difficile. Les facteurs systématiquement associés dans la littérature à la décision d’admettre ou de refuser un patient aux soins intensifs sont l’âge, la gravité de la maladie et l’état fonctionnel au départ, le service ou l’équipe d’origine du patient, la disponibilité des lits et le statut de l’ordonnance de non-réanimation/la préférence du patient [17]. Si certains facteurs ne sont pas modifiables (par exemple, l’âge, l’état fonctionnel), d’autres peuvent être améliorés afin de ne pas pénaliser l’admission des patients schizophrènes en soins intensifs. Le premier est de garantir le respect des souhaits et des valeurs du patient schizophrène, exprimés directement par le patient via des directives préalables ou signalés par les proches. Cependant, la surreprésentation des patients schizophrènes institutionnalisés et des patients atteints de démence laisse supposer une perte d’autonomie et probablement un isolement social accru de ces patients. L’absence de parents peut avoir eu un impact sur les décisions médicales d’ordonnances de non-réanimation, et une étude précédente a suggéré que les patients souffrant de maladies mentales graves peuvent être plus enclins à demander des ordonnances de non-réanimation que ceux qui ne souffrent pas de troubles psychiatriques [31]. Des travaux antérieurs ont montré que la mise en œuvre des directives anticipées est difficile pour les patients souffrant de troubles psychiatriques [38]. Des efforts devraient être entrepris pour intégrer l’utilisation des directives anticipées dans les soins de santé mentale de routine [34]. Deuxièmement, le lien entre l’hôpital et/ou l’équipe des soins intensifs et le service ou l’équipe d’où le patient a été envoyé doit être renforcé. Troisièmement, comme indiqué précédemment, le temps d’accès à l’hôpital est un problème majeur et doit être réduit au minimum afin d’éviter que des patients ne soient admis avec des affections très graves. Enfin, la stigmatisation des maladies mentales peut également jouer un rôle spécifique dans le faible taux d’admission en USI des patients schizophrènes provenant de maisons de retraite et de services psychiatriques [27]. Les services de soins intensifs peuvent être moins enclins à admettre un patient envoyé par un service psychiatrique en raison des troubles comportementaux/agressifs potentiels des patients schizophrènes et de l’incapacité à les surveiller correctement. Certains membres du personnel des unités de soins intensifs déclarent ne pas être préparés à s’occuper de patients souffrant de maladies mentales graves [37]. Le personnel des unités de soins intensifs doit être spécifiquement formé pour les soins aux patients souffrant de maladies mentales graves.
Les zones géographiques d’hospitalisation n’ont pas influencé la relation entre la schizophrénie et la mortalité ou l’admission aux soins intensifs. On aurait pu s’attendre à ce que l’accès aux soins et les résultats de santé soient influencés chez les patients schizophrènes en fonction de la surpopulation hospitalière. Cependant, nos données n’étaient peut-être pas suffisamment précises et les études futures devront travailler avec des indicateurs plus précis tels que les taux d’occupation des lits au niveau des hôpitaux ou des unités de soins intensifs.
4.1. Limites et perspectives
Les données mondiales sur la mortalité absolue suggèrent que l’infection par COVID-19 peut avoir des impacts différents selon les pays en raison de multiples facteurs (climat, organisation des installations, stratégies de gestion publique de COVID-19). Par conséquent, nos résultats ne peuvent pas être extrapolés à d’autres pays et doivent être reproduits. On sait que certaines données sont insuffisamment codées dans les bases de données médico-administratives (par exemple, le tabagisme, la surcharge pondérale et l’obésité). Nous ne disposons d’aucune information sur le taux de contamination des patients atteints de schizophrénie [25] et le délai entre le début de l’infection et l’hospitalisation. Les variables de traitement, y compris les psychotropes et les traitements anti-COVID-19 reconvertis ou expérimentaux, n’étaient pas disponibles dans la base de données PMSI. Certains traitements expérimentaux anti-COVID-19 peuvent avoir été contre-indiqués chez les patients schizophrènes en raison d’interactions potentielles avec des psychotropes [12], [22], [24], [30]. Aucune donnée biologique n’est disponible dans la base de données PMSI et il a été démontré que la schizophrénie présente différents profils immuno-inflammatoires [35] qui peut aussi expliquer en partie les différences observées. D’autres études devraient être menées pour explorer l’influence de ces données sur le pronostic du COVID-19 chez les patients schizophréniques. Enfin, nous ne savons pas si nos résultats sont spécifiques du COVID-19 ou s’ils seraient similaires dans d’autres pathologies urgentes. De futures études devraient explorer cette question.
5. Conclusion
Cette étude rapporte l’existence de disparités en matière de santé et de soins de santé entre les patients hospitalisés pour schizophrénie COVID-19 et les patients sans diagnostic de maladie mentale grave. Ces disparités diffèrent en fonction de l’âge et du profil clinique des patients schizophrènes, ce qui suggère l’importance d’une gestion clinique personnalisée de COVID-19 et de stratégies de soins de santé avant, pendant et après l’hospitalisation pour réduire les disparités de santé dans cette population vulnérable.
6. Contributions des auteurs
Veronica Orleans et Vanessa Pauly ont eu un accès complet à toutes les données de l’étude et assument la responsabilité de l’intégrité des données et de l’exactitude de l’analyse des données.
Concept et conception : Laurent Boyer, Guillaume Fond.
Acquisition, analyse ou interprétation des données : Pascal Auquier, Karine Baumstarck, Laurent Boyer, Christophe Lancon, Pierre-Michel Llorca, Anderson Loundou, Guillaume Fond, Marc Leone, Vanessa Pauly, Veronica Orleans.
Rédaction du manuscrit : Laurent Boyer, Guillaume Fond.
Révision critique du manuscrit pour le contenu intellectuel important : Tous les auteurs.
Analyse statistique : Vanessa Pauly.
Soutien administratif, technique ou matériel : Veronica Orleans.
Supervision : Laurent Boyer.
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Financement
Ce travail a été financé par l’Assistance Publique - Hôpitaux Marseille (APHM) - Université d’Aix-Marseille (AMU) et le PHRC National, Direction générale de l’offre de soins (DGOS), France.
Remerciements
David Braunstein, Myriam Dubuc, Cyprien Fabre, Marie-Thérèse Jimeno, Vincent Pradel, Anne Remacle, Fanny Romain, Catherine Seyler, Françoise Volot et tous les autres membres du département de l’information médicale.
Footnotes
Matériel complémentaire
Le matériel complémentaire accompagnant la version en ligne de cet article est disponible sur http://www.sciencedirect.com et https://doi.org/10.1016/j.amp.2021.02.016.
Annexe 1. Matériel complémentaire
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Associated Data
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