Differenzialdiagnostik autoimmun-entzündlicher Rückenmarkserkrankungen

Abstract

Die Myelitis ist ein entzündliches Syndrom des Rückenmarks, das zumeist akut oder subakut auftritt. Oft synonym wird der Begriff Myelopathie verwendet, die häufig mit ähnlichen Symptomen auffällt, aber durch eine Vielzahl von nicht primär inflammatorischen Ursachen ausgelöst werden und sich auch chronisch entwickeln kann. In der letzten Dekade hat sich das Spektrum autoimmuner Myelitiden, aber auch das diagnostische Methodenspektrum, stark erweitert. Neben der Multiplen Sklerose als typischer kurzstreckiger Myelitis und den Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen mit typischer langstreckiger Myelitis sind viele seltenere, aber wichtige Differenzialdiagnosen zu beachten. Die Magnetresonanztomographie sowie die Antikörper- und Liquordiagnostik sind die entscheidenden differenzialdiagnostischen Methoden und legen den Grundstein für eine schnellstmögliche Therapie und bessere Prognose. Dieser Artikel bietet einen Überblick zum Spektrum autoimmuner Rückenmarkserkrankungen und deren Differenzialdiagnostik.

Hintergrund

Die Myelitis ist eine Entzündung des Rückenmarks, die zumeist akut oder subakut auftritt. Der Oberbegriff Myelopathie wird oft synonym verwendet. Diese manifestiert sich häufig mit ähnlichen Symptomen, kann aber eine Vielzahl nicht primär inflammatorischer Ursachen haben. Sowohl Myelitis als auch Myelopathien können autoimmunvermittelt sein [108]. Eine rasche Diagnostik autoimmuner Ursachen ist zur schnellen Behandlung und Vorbeugung von Behinderung dringend geboten [37].

Myelitiden können als Schubereignis demyelinisierender neurologischer Erkrankungen wie z. B. bei Multipler Sklerose (MS; [93]) oder diversen antikörpervermittelten Erkrankungen auftreten – z. B. bei Aquaporin-4-Antikörper(AQP4-IgG)-seropositiven Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen („neuromyelitis optica spectrum disorders“, NMOSD; [105]), Myelinoligodendrozytenglykoprotein-Antikörper(MOG-IgG)-assoziierter Erkrankung (MOGAD; [50]) oder Glial-fibrillary-acidic-protein-Antikörper(GFAP-IgG)-assoziierter Erkrankung [48]. Andere immunvermittelte Rückenmarksbeteiligungen treten u. a. para-/postinfektiös/postvakzinal (z. B. auch akute disseminierende Enzephalomyelitis, ADEM; [1]), verursacht durch paraneoplastische Antikörper [60] oder bei Sarkoidose auf [65]. Auch im Rahmen systemischer, insbesondere rheumatologischer Autoimmunerkrankungen mit neurologischen Manifestationen wie z. B. systemischer Lupus erythematodes [12] und Behçet-Syndrom [46] können Myelitiden auftreten (Tab. 1).

Differenzialdiagnose	Beispiele
Atopische Myelitis [91]
Demyelinisierende Erkrankungen	Akut disseminierende Enzephalomyelitis (ADEM)
	Glial-fibrillary-acidic-protein-Antikörper(GFAP)-IgG-assoziierte Erkrankung (seltener auch paraneoplastisch)
	Multiple Sklerose
	Myelinoligodendrozytenglykoprotein-Antikörper(MOG-IgG)-assoziierte Erkrankungen (MOGAD)
	Neuromyelitis Optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD, seltener auch paraneoplastisch)
Idiopathische Myelitis [94]
Parainfektiöse Myelitis (Erreger häufig nicht identifizierbar; [9])	– Bakteriell z. B. Acinebacter baumanii, Bartonella henselae, Borrelia burgdorferi, Brucella melitensis, Campylobacter jejuni, Chlamydia pneumoniae/psittaci, Coxiella burnetii, Legionella pneumonia, Leptospira, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma pneumoniae, Orientia tsutsugamushi, Salmonella paratyphi B, Streptococcus A/B, Treponema pallidum
	– Fungal z. B. Actinomyceten, Aspergillus, Mastomyceten, Cladophialophora bantiana, Coccidioides, Cryptococcus
	– Parasitär z. B. Acanthamoeba, Echinococcus granulosus, Gnathostoma spinigerum, Paragonimus westermani, Schistosoma, Taenia solium, Toxocara, Toxoplasma gondii, Trypanosoma brucei
	– Viral Chikungunya, Coronaviren, Coxsackie-Virus A/B, Zytomegalievirus, Dengue-Virus, Echo-Virus, Epstein-Barr-Virus, Enteroviren, Frühsommermeningoenzephalitis, Hanta-Viren, Hepatitis A/B/C/E, humanes Immundefizienzvirus, Masern, Herpes simplex, humanes Herpesvirus 6, Influenza A/B, Japanische B‑Enzephalitis, lymphozytisches Choriomeningitisvirus, Mumps, Murray-Valley-Enzephalitis, Parvovirus B19, Rocky-Mountain-Fleckfieber, Rubella, St.-Louis-Enzephalitis, Vacciniavirus, Varizella zoster, West-Nil-Virus
Paraneoplastische Syndrome	Antikörper gegen z. B. ANNA‑3 [17], Antiamphiphysin [75], Anti-Hu [88], Anti-GAD65 [76], Anti-Ma [43], Anti-Ri [59], Anti-Ta [43], Anti-Yo/PCA‑1 [61], Aquaporin‑4 [89], CRMP‑5 [107], Glycin-Rezeptor [62], N‑Methyl-D-Aspartat--Rezeptor [97], PCA‑2 [96]
Postvakzinale Myelitis [47]	z. B. Cholera, Diptherie, Gelbfieber, Hepatitis B, Influenza, Japanische B‑Enzephalitis, Mumps, Masern, Pertussis, Pocken, orale Poliovakzine, Rabies, Röteln
Sarkoidose/Neurosarkoidose
Substanz- und medikamenteninduzierte Myelitis [9, 32]	z. B. Benzol, Cisplatin, Cytarabin, Gemcitabin, Heroin, Immuncheckpoint-Inhibitoren, Tumornekrosefaktor-α-Inhibitoren, Sulfasalazin
Systemische autoimmun-entzündliche Erkrankungen	Antiphospholipid-Syndrom [84]
	Behçet-Syndrom [46]
	IgG4-Syndrom
	Sjögren-Syndrom [23]
	Systemischer Lupus erythematodes [12]
	Systemische Sklerose [6]
Weitere seltenere Ätiologien	Graft-vs.-Host-Erkrankung [80]
	ANCA-assoziierte Vaskulititis [67]
	Psoriasis-Arthritis [77]
	Spondylitis ankylosans [29]
	Urtikariavaskulitis [13]
	Mischkollagenose [102]
	Colitis ulcerosa [78]
	Zöliakie [16]

Diese Übersichtsarbeit erläutert das diagnostische Vorgehen bei verschiedenen immunvermittelten Myelitisätiologien mit Fokus auf demyelinisierende Erkrankungen sowie deren Abgrenzung von nichtautoimmunen Ätiologien.

Anamnese und klinische Untersuchung

Die demographische Verteilung immunvermittelter Myelitiden orientiert sich an der zugrunde liegenden Erkrankung. Wie meist bei Autoimmunerkrankungen sind Frauen häufiger betroffen als Männer; die Ausnahme bilden MOGAD sowie das Behçet-Syndrom [2, 11]. MS betrifft v. a. kaukasische Patienten [45], während Sarkoidose insbesondere dunkelhäutige Menschen [71] und das Behçet-Syndrom Patienten mit Herkunft aus dem mediterranen Raum oder Mittleren Osten betrifft [2]. Ein genereller Altersgipfel besteht nicht; ADEM tritt jedoch zumeist bei Kindern auf, während paraneoplastische Syndrome sich im höheren Lebensalter häufen [92, 111]. Im Rahmen der gründlichen Anamnese sollten Infektionen (parainfektiös; [9]), Impfungen (postvakzinal; [47]) und potenzielle Symptombeschreibungen einer neurologischen oder systemischen Autoimmunerkrankung oder eines onkologischen Geschehens besondere Beachtung finden.

Die Symptomatik akuter Myelitiden entwickelt sich innerhalb von Tagen und erreicht ihr Maximum innerhalb von 3 Wochen [94]. Neben Schubereignissen bzw. Erstmanifestationen bei MS, NMOSD, MOGAD, GFAP-IgG-assoziierter Erkrankung und ADEM sollte für ein akutes Geschehen eine postvakzinale (z. B. bei Impfungen gegen Diptherie, Pertussis, Mumps, Masern, Röteln, Influenza, Hepatitis B) oder paraneoplastische Genese in Betracht gezogen werden [9]. Auch verschiedene autoimmune Systemerkrankungen (z. B. Sjögren-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes) können eine akute Myelitis verursachen [12, 23].

Immunvermittelte chronische Myelopathien, die sich über Wochen bis Monate hinweg entwickeln, sind seltener, können aber z. B. bei paraneoplastischen Syndromen, bei progressiver MS oder bei rheumatologischen Erkrankungen auftreten. Hier sollte der diagnostische Fokus jedoch auch auf nichtimmunvermittelte Ursachen abzielen (Tab. 2). Weitere Argumente gegen eine immunvermittelte Genese sind ein apoplektiformer Beginn (< 4 h), kürzliche Traumata oder chirurgische Eingriffe, ein vaskuläres Risikoprofil, eine bestehende Immunsuppression und Symptome einer Infektion des Zentralnervensystems (ZNS; z. B. Fieber, Meningismus).

Nichtautoimmune Differenzialdiagnosen
Akute Myelitiden
Infektiös	– Bakteriell Actinomyceten, Borrelia burgdorferi, Mycoplasma pneumoniae, spinale Abzesse einer systemischen Infektion
	– Fungal Aspergillus, Blastomyces, Coccidioides, Cryptococcus
	– Parasitär Angiostrongylus, Gnathostoma, Neurozystizerkose, Schistosoma mansoni (Bilharzien), Toxocara
	– Viral Coronaviren (SARS-CoV‑2 [„severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2“]), Flaviviren (Dengue-Virus, Japanische B‑Enzephalitis, St.-Louis-Enzephalitis, West-Nil-Virus), Herpesviren (Zytomegalievirus, Epstein-Barr-Virus, Herpes-simplex-Virus, humane Herpesviren 6/7, Varizella-Zoster-Virus), Orthomyxoviren (Influenza-A-Virus), Paramyxoviren (Masernvirus, Mumpsvirus), Picornaviren (Coxsackie-Viren A/B, Echoviren, Enteroviren 70/71, Hepatitis A/C), Polioviren (Typ 1/2/3)
Neoplastisch	Intramedulläre Metastasen
	Primär intramedulläre Tumoren (Astrozytom, Ependymom, Hämangioblastom, Lymphom)
Vaskulär	Arteria-spinalis-anterior/posterior-Infarkt
	Arteriovenöse Fistel
	Hämatomyelie
	Nucleus-pulposus-Embolus
Chronische Myelopathien
Hereditär-degenerativ	Amyotrophe Lateralsklerose
	Adrenomyeloneuropathie
	Friedreich-Ataxie
	Hereditäre spastische Paraparese
	Spinozerebelläre Ataxien
Kompression	Spondylose
	Syrinx
	Tumor
	Zervikale Myelopathie
Mangelsyndrome	Kupfer (auch metabolisch induziert durch einen Zinküberschuss)
	Vitamin B12
	Vitamin E
Infektiös	Borrelia burgdorferi
	Brucellosis
	Humanes Immundefizienzvirus (HIV)
	Humanes T‑lymphotropes Virus 1 (HTLV 1)
	Mycobacterium tuberculosis (seltener akut)
	Treponema pallidum (seltener akut)
	Schistosomiasis
Vaskulär	Superfizielle Siderose [58]
	Zerebrale autosomal-dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukenzephalopathie (CADASIL)

Die meisten immunvermittelten Myelitiden folgen einem schubhaften Verlauf und können nach dem Initialereignis je nach Schwere der Erkrankung und Therapieerfolg erneut auftreten [94]. Eine Ausnahme bildet die ADEM, die zumeist monophasisch verläuft [92]. Die Sarkoidose verläuft nach dem initialen Ereignis meist progressiv und flammt beim Ausschleichen der immunsuppressiven Therapie häufig wieder auf [98]. Auch paraneoplastische Myelopathien verlaufen meist progressiv, einzelne schubartige Verläufe sind jedoch beschrieben [34]. Zunächst schubförmige Myelitiden bei demyelinisierenden Erkrankungen oder eine chronische immunvermittelte Myelopathie können langfristig eine progressive Atrophie des Rückenmarks mit folgender schwerer Behinderung auslösen – eine effektive krankheitsstabilisierende Therapie nicht nur zur Schubprophylaxe – ist daher entscheidend [18, 95].

Die Symptomatik variiert in Abhängigkeit von der Lokalisation der Rückenmarksläsion

Die klinische Präsentation ist stark von der Lokalisation der Rückenmarksläsion abhängig. Die Patienten beschreiben meist eine aszendierende, seltener eine deszendierende Sensibilitätsstörung der Beine, die den Körperstamm oder die Genitalregion einschließen kann. Bei der Untersuchung lässt sich unter Umständen ein sensibles Niveau am Körperstamm nachweisen. Auch die motorischen Einschränkungen variieren je nach Lokalisation und können von Symptomfreiheit bis hin zur Quadriplegie reichen. Während die meist kleineren MS-Läsionen häufiger einseitige oder asymmetrische Sensibilitäts- und Krafteinschränkungen verursachen (eventuell als Brown-Séquard-Syndrom), induzieren transverse Läsionen wie z. B. bei NMOSD, MOGAD oder Sarkoidose häufig bilaterale Symptome [36].

Zervikale Läsionen, oft als Charakteristikum der MS betrachtet, können bei passiver Nackenbeugung eine unangenehme elektrisierende Sensation entlang der Wirbelsäule (Lhermitte-Zeichen; [55]) und eine verminderte Kraft der Fingerextensoren (McArdle-Zeichen; [87]) verursachen. Sehr hohe Läsionen führen zu einer Sensibilitätsstörung im Gesicht (bei Schädigung des Ncl. spinalis nervi trigemini), zu Übelkeit und Erbrechen (bei Schädigung der Area postrema) oder unter Umständen sogar zu einer respiratorischen Insuffizienz [36]. Im Gegensatz dazu induzieren insbesondere – aber nicht ausschließlich – kaudal gelegene Läsionen Blasen-Mastdarm-Störungen, Harnverhalt, Obstipation oder Urge-Inkontinenz sowie erektile Dysfunktion [36].

Infolge der Demyelinisierung kommt es häufig zu einer für die MS typischen hitzeinduzierten Verschlechterung der Symptome (Uhthoff-Phänomen; [21]). Paroxysmale schmerzhafte tonische Spasmen, Schmerzen (zentral, tief oder radikulär) oder Juckreiz sind eher ein Hinweis auf NMOSD (Abb. 1; [5]).

Die Symptomatik von Myelopathien ist auch von der Symptomdauer abhängig. Bei akuter schwerer Myelopathie (spinaler Schock) können Muskeleigenreflexe erlöschen, doch im Verlauf entwickeln sich zumeist Zeichen des 1. Motoneurons mit Hyperreflexie und erhöhtem Tonus. Bei Beteiligung der spinalen grauen Substanz können die Reflexe abgeschwächt oder abwesend sein. Bei thorakalen Läsionen erlischt der Abdominalreflex (oberhalb T6 [thorakales Segment 6]: vollständig erloschen, bei T10 oder niedriger: Erhalt des oberen und mittleren Segments, unterhalb T12: alle Reflexe erhalten; [15]). Der Cremaster-Reflex erlischt bei Läsionen auf Höhe L2 (lumbales Segment 2) oder höher; der Bulbokavernosusreflex bei Läsionen oberhalb S2 (sakrales Segment 2; [36]).

Eine zusätzliche Symptomatik außerhalb des Rückenmarks kann die Differenzialdiagnostik deutlich erleichtern. Das gleichzeitige Auftreten von Sehnervenentzündungen oder Area-postrema-Syndrom spricht z. B. für eine AQP4-IgG-seropositive NMOSD oder MOGAD [105]. Bei Patienten mit MOGAD können zusätzlich eine Enzephalopathie oder epileptische Anfälle auftreten [41, 70]. Auch paraneoplastische Syndrome zeigen oft ein polytopes klinisches Bild, das als primär-progressive MS fehldiagnostiziert werden kann [34]. Insbesondere für Erkrankungen des rheumatologischen Formenkreises ist die Evaluation anderer Organsysteme, wie z. B. der Nieren oder der Lunge, sowie extraspinaler neurologischer Manifestationen unumgänglich (Tab. 3). Während das periphere Nervensystem bei rheumatologischen oder paraneoplastischen Erkrankungen häufig betroffen ist, ist dessen ausgeprägte Affektion bei MS und NMOSD nur durch eine Komorbidität zu erklären [44]. Patienten mit rheumatologischen Erkrankungen beschreiben außerdem häufig bereits früh eine ausgeprägte Fatigue [7]. Neuere Studien lassen jedoch vermuten, dass auch MS- und MOGAD-Patienten – wenn auch in deutlich geringerem Maße – von peripheren oder kranialen Neuropathien und früher Fatigue betroffen sein können [19, 53, 66, 81].

Diagnose	Klinische Hinweise	Ergänzende Diagnostik
Antiphospholipidsyndrom Thorakale Myelitis mit Sphinkterdysfunktion [84]	Thrombosen, Thromboembolien, Livedo reticularis, Schwangerschaftkomplikationen	Serologischer Nachweis von Antiphospholipidantikörpern: Lupus-Antikoagulans, Anti-Cardiolipin-Antikörper, Anti-β2-Glykoprotein 1-Antikörper, verlängerte aPTT
Behçet-Erkrankung Multifokale longitudinale transverse Myelitis [64]	Geographische Häufung (mediterraner Raum/Mittlerer Osten), orale Aphthen, genitale Ulzerationen, Uveitis/Retinitis, Hautläsionen	Pathergie-Test, ophthalmologische und gynäkologische Untersuchung
Sjögren-Syndrom Akute oder progressive transverse Myelopathie [23]	Verminderte Drüsensekretion (Tränen‑, Speicheldrüsen), Fatigue, periphere Neuropathie, Purpura/Urtikaria, Pseudolymphom, Pneumonie	Serologischer Nachweis von Antikörpern: SS‑B (La) und SS‑A (Ro), erhöhte Blutsenkung, Schirmer-Test, Histologie/Sonographie
Systemischer Lupus erythematodes Myelitis der grauen oder weißen Substanz [12]	Fieber, Fatigue, Gewichtsverlust, Arthralgien/Myalgien, Photosensitivität, Schmetterlingsödem, Serositis, Nephritis, Delir/Psychose/Epilepsie	Antinukleäre Antikörper, Anti-dsDNA-Antikörper, Anämie, Thrombozytopenie, Lymphozytopenie, reduzierte Komplementfaktoren, erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit, Haut‑/Nierenbiopsie
Systemische Sklerose Subakute oder progressive Myelopathie [6]	Progrediente Hautfibrose, Calcinosis cutis, Fingerkuppennekrose, Teleangiektasien, Sicca-Symptomatik, Beteiligung von Gastrointestinaltrakt/Lunge/Gelenk/Niere	Serologischer Nachweis von Antikörpern: antinukleäre Antikörper (ANA), Anti-Scl-70, Antizentromerantikörper (ACA), Anti-RNA-Polymerase II, III, Kapillarmikroskopie der Nagelfalz

aPTT aktivierte partielle Thromboplastinzeit

Bildgebung

Bei jedem Patienten mit Verdacht auf Myelitis oder Myelopathie sollte eine Magnetresonanztomographie (MRT inkl. Kontrastmittel [KM]) schnellstmöglich durchgeführt werden, um Invalidität und falsche therapeutische Entscheidungen zu vermeiden. Primäres Ziel ist dabei die Abgrenzung einer nichtinflammatorischen Ursache (z. B. einer kompressiven Myelopathie, Abb. 2) von einer entzündlichen Ursache (z. B. einer intramedullären, kontrastmittelaufnehmenden Läsion). Bildgebend wird zwischen kurzstreckigen (< 3 Segmente) und langstreckigen Myelonläsionen (≥ 3 Segmente) unterschieden [9].

Multiple Sklerose ist die häufigste Ursache für kurzstreckige Rückenmarksläsionen [31]. MS-Läsionen des Rückenmarks sind häufig peripher, d. h. nicht zentral im Myelon lokalisiert (Abb. 3). Im Vergleich zu Hirnläsionen sind Rückenmarksläsionen bei MS laut aktueller Studienlage mit einer schlechteren Prognose assoziiert [54]. Seiten- und Hinterstränge sind am häufigsten betroffen; spinale MS-Läsionen sind häufig multifokal und meist zervikal lokalisiert [14]. Das Fehlen einer meningealen Beteiligung sowie axialer Ausbreitung bei MS erleichtert die Abgrenzung gegen andere demyelinisierende Erkrankungen [14]. Kurzstreckige T2w-Läsionen können allerdings auch bei anderen immunvermittelten Erkrankungen auftreten – entweder zusätzlich zu langstreckigen Läsionen, z. B. als Residuum einer stattgehabten langstreckigen Myelitis oder bei zu früher (Stunden bis Tage) oder zu später (> 3 Monate) MRT-Aufnahme derselben [4, 35]. Hier kann die Kontrastmittelaufnahme Aufschluss über den Zeitpunkt der Bildgebung im Krankheitsgeschehen geben. Bei ADEM sind die spinalen Läsionen eher unspezifisch; kurz- und langstreckige Läsionen mit Ödem können auftreten [92].

Die longitudinale extensive transverse Myelitis (LETM) wird häufig als Kerncharakteristikum der NMOSD genannt [105]. Und in der Tat treten diese – häufig bis zur Area postrema oder zum Konus ausgedehnten – Läsionen besonders häufig bei AQP4-IgG-seropositiver NMOSD und MOGAD auf (Abb. 4a, b; [105]). Auf der axialen Aufnahme sind die Läsionen häufig zentral lokalisiert und transversal (> 50 % der Querschnittsfläche; Abb. 3b, c Bild-in-Bild; [18]). Die schwere Inflammation verursacht ein ausgedehntes Ödem sowie eine inhomogene Kontrastmittelaufnahme [73]. Bildgebende Unterschiede zwischen AQP4-IgG- und MOG-IgG-seropositiven Patienten werden diskutiert: AQP4-IgG-seropositive NMOSD scheinen häufiger mit intramedullären kleinen Läsionen aufzufallen, die in T2-gewichteten Sequenzen heller als Liquor erscheinen („bright spotty lesions“) und zeigen im Gegensatz zur MOGAD (aber nicht MS) häufig eine ringförmige Kontrastmittelaufnahme [106, 110]. MOG-IgG-seropositive Myelitiden indes betreffen häufiger den Konus und zeigen in ca. einem Drittel der Fälle eine Kombination aus linearer T2-Hyperintensität mit einem umgebendem diffusen T2-hyperintensen Signal in der sagittalen Aufnahme und einer H‑förmigen Hyperintensität mit Beteiligung der grauen Substanz in der axialen Aufnahme [24, 27].

Paraneoplastische Myelonläsionen sind häufig KM-aufnehmend und symmetrisch

Longitudinale extensive transverse Rückenmarksläsionen treten nicht nur bei NMOSD auf: Bis zu 20 % der GFAP-IgG-seropositiven Patienten zeigen ausgedehnte longitudinal-transversale Läsionen, die jedoch meist deutlich weniger ödematös sind und häufig eine leptomeningeale Kontrastmittelaufnahme sowie in ca. 20 % eine lineare Kontrastmittelaufnahme entlang des Zentralkanals aufweisen (Abb. 4c, d; [26]). Häufig fehldiagnostiziert werden auch längerstreckige Läsionen bei Patienten mit Neurosarkoidose [65]. Die Läsionen zeigen eine intensive subpiale und leptomeningeale Kontrastmittelaufnahme (Abb. 4e, f; [65]). Die Kontrastmittelaufnahme bleibt bei einer Neurosarkoidose im Vergleich relativ lange (> 6 Monate) erhalten [65]. Das typische MRT-Charakteristikum der spinalen Sarkoidose, das sog. Dreizack-Zeichen („trident sign“), kann differenzialdiagnostisch hilfreich sein, insbesondere bei der Abgrenzung der Neurosarkoidose von einer NMOSD [109].

Longitudinale Läsionen, die sich auf bestimmte Trakte (insbesondere lateral) beschränken, sind ein Charakteristikum paraneoplastischer Rückenmarkserkrankungen, sollten jedoch – insbesondere in der Differenzialdiagnostik chronisch-progressiver Symptome – gegen diverse nichtimmunvermittelte Ätiologien abgegrenzt werden, u. a. Mangelerkrankungen (z. B. Vitamin B12), toxische (z. B. Heroin, Methotrexat, Cytarabin) und infektiöse Ursachen (z. B. humanes Immundefizienzvirus [HIV]) sowie mitochondriale Erkrankungen (z. B. Leber’s) und hereditäre Syndrome (z. B. spinozerebelläre Ataxien; [34, 57]). Paraneoplastische Myelonläsionen sind häufig kontrastmittelaufnehmend und symmetrisch (Eulenaugen), die Abgrenzung gegenüber einer ischämischen Ätiologie ist dann ebenfalls wichtig [34].

Ein ergänzendes kraniales MRT kann je nach Verdachtsdiagnostik sinnvoll sein. So kann es u. a. die Differenzialdiagnostik zwischen MS, AQP4-IgG-seropositiver NMOSD und MOGAD (kleine und/oder unspezifische Läsionen) und ADEM (schlecht abgrenzbare und ausgedehnte Läsionen überwiegend der juxtakortikalen weißen und tiefen grauen Substanz, vergleichsweise nur wenige periventrikuläre Läsionen) erleichtern [38, 86]. Bei GFAP-IgG-seropositiven Patienten zeigt sich oft eine charakteristische linear radiäre periventrikuläre Kontrastmittelaufnahme – ähnlich zum spinalen MRT. Eine basale leptomeningeale Kontrastmittelaufnahme ist hinweisend auf eine Neurosarkoidose, kann aber seltener auch bei NMOSD auftreten [3].

Untersuchung von Serum und Liquor

Die Serum- und Liquoranalysen variieren stark je nach bestehenden Verdachts- und Differenzialdiagnosen und sollten sich zunächst auf den Ausschluss infektiöser Ursachen (z. B. je nach Differenzialdiagnose starke Pleozytose, niedrige Glukose oder hohes Laktat), Mangelsyndrome (insbesondere Vitamin B12, Vitamin E, Kupfer) und vaskulärer Risikofaktoren fokussieren, um die potenziell immunvermittelte Genese weiter abzusichern [40]. Auch der Ausschluss eines Lymphoms (z. B. Differenzialblutbild, Blutsenkungsgeschwindigkeit, Laktat-Dehydrogenase) sollte erfolgen [36]. Im Serum sind Neurofilamentleichtketten oft ebenfalls unspezifisch erhöht; im Schub deutet ein deutlicher Anstieg von GFAP eher auf AQP4-IgG-seropositive NMOSD und von Tau eher auf MOGAD hin [42, 56, 100]. Beim Verdacht auf die eher seltene atopische Myelitis wäre der Nachweis eines erhöhten IgE-Spiegels und einer Hypereosinophilie zu erwarten [72].

Im Liquor sind eine lymphozytäre Pleozytose und ein leicht erhöhtes Gesamtprotein typisch für eine immunvermittelte Myelitis, aber nicht für eine spezifische Genese wegweisend. Während sich bei Multipler Sklerose typischerweise eine milde Lymphozytose findet (< 50/μl), weisen höhere Leukozytenzahlen auf atypische MS-Varianten und andere Ätiologien hin [63]. Eine deutliche Lymphozytose und erhöhtes Gesamtprotein mit reduzierter Glukose und ein erhöhter löslicher Interleukin-2(IL2)-Rezeptor-Spiegel können auf eine Sarkoidose hindeuten [28, 30]. Oligoklonale Banden (OKB) im Liquor sind bei ca. 85 % der MS-Patienten zu finden und meist persistierend [22]. Im Gegensatz dazu sind nur bei ca. jedem 5. NMOSD-Patienten OKB nachweisbar, bei ADEM-Patienten sind OKB meist nur transient nachweisbar [49].

Der Antikörpernachweis ist oft der entscheidende Schritt zur Diagnose

Zum Nachweis antikörpervermittelter Myelitiden und ZNS-Erkrankungen ist der Antikörpernachweis oft der entscheidende Schritt zur Diagnose. Hier kann bei initial negativem Testergebnis eine erneute Antikörpertestung im Verlauf sinnvoll sein [52]. AQP4-IgG sind ein sensitiver und hochspezifischer Marker für NMOSD, die zellbasierten Assays sind der Immunohistochemie oder Durchflusszytometrie für die Testung vorzuziehen und haben eine Spezifität bis zu 100 % [101]. MOG-IgG weisen auf die seit Kurzem als eigenständiges Krankheitsbild definierte MOGAD hin. Auch für MOG-IgG sind zellbasierte Assays anderen Methoden vorzuziehen und erreichen eine gute Reproduzierbarkeit; idealerweise sollte dennoch sofern möglich aufgrund variabler Ergebnisse eine Validierung in einem unabhängigen Test erfolgen [79].

Das Manifestationsspektrum der MOG-IgG-assoziierten Erkrankung ist noch nicht vollständig geklärt und umfasst u. a. vormals als NMOSD oder ADEM, seltener jedoch als MS charakterisierte Patientengruppen [20]. Im Gegensatz zu AQP4-IgG-seropositiver NMOSD ist das Geschlechterverhältnis der MOG-IgG-seropositiven Patienten ausgeglichen [39, 51]. Die weitere klinische Abgrenzung der Erkrankung von AQP4-IgG-seropositiver NMOSD, aber auch insbesondere von MS sowie evidenzbasierte Therapieentscheidungen erfordern weitere, v. a. longitudinale Studien [68, 90]. Von GFAP-assoziierten autoimmun-inflammatorischen ZNS-Syndromen sind insbesondere Patienten um das 40. Lebensjahr betroffen – die Geschlechterverteilung ist ausgeglichen [48]. Der Antikörper richtet sich zumeist gegen das intrazelluläre αGFAP und ist daher höchstwahrscheinlich nicht direkt pathogen [103]. GFAP-IgG selbst lassen sich im Serum bei ca. 45 % der Patienten und im Liquor bei ca. 92 % der Patienten nachweisen; der Antikörpernachweis im Liquor ist außerdem spezifischer [26, 48]. Bis zu 50 % der Patienten sind jedoch zusätzlich seropositiv für AQP4- oder N‑Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-IgG und ca. 30 % der Patienten leiden unter einer Tumorerkrankung – am häufigsten sind Ovarialteratome [26, 48].

Auch für paraneoplastische Rückenmarksbeteiligung ist der Ak-Nachweis entscheidend

Neben AQP4-IgG, MOG-IgG und GFAP-IgG ist der Nachweis von Antikörpern insbesondere für paraneoplastische Rückenmarksbeteiligung entscheidend. Häufig sind insbesondere Antikörper gegen Amphiphysin (z. B. assoziiert mit kleinzelligem Bronchialkarzinom oder Mammakarzinom; [75]), „collapsin response-mediator protein 5“ (z. B. assoziiert mit kleinzelligem Bronchialkarzinom oder Thymom; [107]) und Anti-Hu (z. B. assoziiert mit kleinzelligem Bronchialkarzinom; [88]), doch auch NMOSD kann paraneoplastisch auftreten [89] und andere Antikörper sind beschrieben (Tab. 1). Weiterhin sollte beim Verdacht auf eine rheumatologische Grunderkrankung (Tab. 2) ein erweitertes Antikörperscreening erfolgen, z. B. beim Verdacht auf Antiphospholipidsyndrom (Lupus-Antikoagulans, Anti-Cardiolipin-Antikörper, Anti-β2-Glykoprotein 1-Antikörper; [84]), Sjögren (SS‑A, SS‑B; [23]), systemischer Lupus erythematodes (antinukleäre Antikörper, Anti-dsDNA-Antikörper; [12]) oder systemische Sklerose (antinukleäre Antikörper [ANA], Anti-Scl-70, Antizentromerantikörper [ACA], Anti-RNA-Polymerase II, III; [6]). Interessanterweise können beim Auftreten von SLE- oder Sjögren-Syndrom-assoziierten Myelitiden häufig zusätzlich AQP4-IgG nachgewiesen werden [99].

Gewebebiopsien und weiterführende Diagnostik

Rückenmarksbiopsien sollten aufgrund des relativ hohen prozeduralen Risikos wenn möglich vermieden werden. So beschränkt sich die Indikation zur Biopsie heute meist auf Patienten mit schweren Myelitiden unklarer Genese – nach vollständiger bildgebender und paraklinischer (inklusive Antikörper‑)Diagnostik – und beim Verdacht auf ein intraspinales Lymphom [10, 83].

Eine seltene, aber wichtige immunvermittelte Differenzialdiagnose der spinalen Raumforderung ist das IgG4-Syndrom, eine fibrös-entzündliche Erkrankung, die meist tumefaktische Läsionen an multiplen Lokalisationen bildet [104]. Im spinalen MRT geht diese Raumforderung häufig mit einer Duraverdickung und Pachymeningitis einher: Ein erhöhter IgG4- und IgE-Spiegel im Serum ist häufig, aber nicht zwingend vorhanden. Die Histologie zeigt ein dichtes lymphoplasmatisches Infiltrat, eine irreguläre Fibrose und obliterierende Phlebitis [25]. Meist geht die neurologische Symptomatik mit allergieähnlichen Zusatzsymptomen und Gewichtsverlust einher. Durch den multifokalen Befall kann die Biopsie meist extraspinal erfolgen. Extraspinale Biopsien sind bei erschwerter Diagnosefindung auch für andere Erkrankungen des rheumatologischen Formenkreises üblich, z. B. bei Sjögren-Syndrom [33]. Auch hier sollte die nichtinvasive Diagnostik anderer nicht-neurologischer Organsysteme priorisiert werden.

Bei paraneoplastischer Myelitis steht die Diagnostik und Therapie der Tumorerkrankung im Vordergrund. Insbesondere bei MS, NMOSD und MOGAD und auch beim Verdacht auf eine Uveitis im Rahmen rheumatologischer Ätiologien ist zur weiteren Differenzierung eine neuroophthalmologische Untersuchung sinnvoll [8, 85]. Diese kann z. B. visuell-evozierte Potenziale und optische Kohärenztomographie einschließen, die Aufschluss über frühere Sehnervenentzündungen oder einen chronischen demyelinisierenden und/oder neurodegenerativen Prozess geben können [69, 74, 82].

Fazit für die Praxis

• In der letzten Dekade hat sich das Spektrum immunvermittelter Myelitiden, aber auch das diagnostische Methodenspektrum stark erweitert.

• Neben der Multiplen Sklerose als typische kurzstreckige Myelitis und Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) als typische langstreckige Myelitis sind eher seltene, aber wichtige Differenzialdiagnosen zu beachten.

• Die magnetresonanztomographische Bildgebung sowie die Antikörper- und Liquordiagnostik sind hierbei die entscheidenden differenzialdiagnostischen Methoden und legen den Grundstein für eine schnellstmögliche Therapie und damit ein besseres Patientenoutcome.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

F. C. Oertel: Forschungsgelder von der American Academy of Neurology (AAN) und National Multiple Sclerosis Society (NMSS) (nicht im Zusammenhang mit diesem Artikel). M. Scheel: keine externe Finanzierung. C. Chien: Forschungsgelder von Novartis (nicht im Zusammenhang mit diesem Artikel). A. Bischof: keine externe Finanzierung. C. Finke: keine externe Finanzierung. F. Paul: wissenschaftlicher Beirat für Novartis; Vortragshonorar/Reisekosten von Bayer, Novartis, Biogen Idec, Teva, Sanofi-Aventis/Genzyme, Merck Serono, Alexion, Chugai, MedImmune, und Shire; akademischer Editor für PLoS ONE; Associate Editor für Neurology® Neuroimmunology & Neuroinflammation; wissenschaftliche Konsultation for SanofiGenzyme, Biogen Idec, MedImmune, Shire, und Alexion; Forschungsgelder von Bayer, Novartis, Biogen Idec, Teva, Sanofi-Aventis/Genzyme, Alexion, Merck Serono, Viela Bio, Deutsche Forschungsgemeinschaft, Werth Stiftung der Stadt Köln, Deutsches Ministerium für Bildung und Forschung, Arthur Arnstein Stiftung Berlin, EU FP7 Framework Program, Arthur Arnstein Stiftung Berlin, Guthy Jackson Charitable Foundation, und National Multiple Sclerosis (USA) (nicht im Zusammenhang mit diesem Artikel).

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.