Vaccins COVID-19 : une course contre la montre

Introduction

Moins d’un an après la déclaration de la COVID-19 comme « pandémie » par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), la collaboration entre scientifiques à l’échelle mondiale a permis de proposer pas moins de 308 vaccins-candidats, dont 16 sont actuellement en phase III (essai clinique d’efficacité) [1]. Au moment de la rédaction de cet article, les vaccins Pfizer-BioNTec, Moderna et Janssen ont reçu une autorisation d’utilisation d’urgence de la Food and Drug Administration (FDA) et de l’Agence Européenne du Médicament (AEM). L’AEM a également accordé une autorisation de mise sur le marché (AMM) conditionnelle pour le vaccin Oxford-AstraZeneca.

Les premières données dites « en vie réelle » des campagnes de vaccination sont maintenant disponibles et montrent que les vaccins pourraient prévenir les hospitalisations et ainsi contrôler l’épidémie, comme l’indiquent les données israéliennes [2]. Mais récemment, de nouvelles lignées du SARS-CoV-2 appelées B.1.1.7 (correspondant au variant 501Y.V1), B.1.351 (variant 501Y.V2) et B.1.1.28/P.1 (variant 501Y.V3) ont respectivement émergé au Royaume-Uni (dit « variant britannique »), en Afrique du Sud et au Brésil. Ces variants représentent un nouveau défi pour les vaccins actuels avec des résultats préliminaires retrouvant des niveaux de réaction croisée variables selon la souche virale [3]. La capacité des vaccins actuels à protéger contre l’infection due à ces variants et aux futurs variants émergents est encore incertaine, et la comparaison de leur efficacité respective est un exercice délicat [4]. Nous présentons ici brièvement les principaux vaccins utilisés dans le monde et discutons des défis qui resteront à relever en 2021.

Vaccin ARNm BNT162b2 (BioNTech-Pfizer)

Le vaccin BioNTech-Pfizer est un vaccin à ARN messager (ARNm) nucléosidique encapsulé dans des nanoparticules lipidiques codant pour la totalité de la protéine S. Son efficacité a initialement été évaluée dans un essai de phase III randomisé, contrôlé contre placebo, en double aveugle, conduit en Argentine, au Brésil, en Afrique du Sud et aux États-Unis. Dans cet essai, 43 548 participants ont été randomisés pour recevoir deux doses de 30 μg de vaccin BNT162b2 à 21 jours d’intervalle ou un placebo [5]. La protection contre la COVID-19 apparaissait dès la deuxième semaine après la première dose du vaccin, avec une augmentation de celle-ci jusqu’à 95 % après la deuxième dose. Le vaccin est réactogène, mais les effets indésirables sont restés acceptables quelle que soit la population étudiée, avec un profil de tolérance à court terme caractérisé par une douleur légère à modérée au site d’injection, une fatigue et des maux de tête durant moins de 48 heures. Aucun effet indésirable de grade 4 n’a été observé. Les données pour les personnes de plus de 75 ans étaient rares dans cet essai et absentes pour les enfants, les femmes enceintes ou les patients immunodéprimés. L’efficacité n’a été mesurée que chez les patients symptomatiques, sans preuve d’un effet potentiel contre l’excrétion virale. Les données dites « en vie réelle », recueillies dans le cadre de la vaccination de masse en Israël, suggèrent que l’efficacité du vaccin est superposable avec celle de l’essai randomisé [6].

Vaccin RNAm-1273 (NIAID – Moderna)

Ce vaccin à ARNm encapsulé dans des nanoparticules lipidiques code pour la protéine S pré-fusion. Un essai de phase III randomisé et contrôlé par placebo a été mené dans 99 centres aux États-Unis dans lequel des personnes à haut risque d’infection par le SARS-CoV-2 ou ses complications ont reçu deux doses intramusculaires ou un placebo à 28 jours d’intervalle. Le vaccin a montré une efficacité de 94,1 % pour prévenir la COVID-19, y compris dans sa forme grave, au moins 14 jours après la deuxième injection [7]. Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées respectivement chez 1,5 % et 1,1 % des participants dans les groupes vaccin et placebo, avec notamment trois cas de paralysies faciales a frigore dans le groupe vaccin, et un dans le groupe placebo.

Vaccin AZD1222 (Oxford University–AstraZeneca)

Le vaccin AstraZeneca repose sur un vecteur viral non réplicatif (adénovirus simien) (ChAdOx1) contenant la protéine S optimisée en codon. Les données d’efficacité de l’essai contrôlé et randomisé en aveugle au Royaume-Uni et au Brésil, dans lequel le groupe témoin a reçu une vaccination anti-méningococcique (ACYW), ont montré une efficacité du vaccin de 62,1 % dans le schéma « dose standard » (deux doses standard à 28 jours d’intervalle), et une efficacité de 90 % dans le schéma « faible dose » (une faible dose suivie d’une dose standard à 28 jours d’intervalle) [8]. Les volontaires immunodéprimés n’ont pas été inclus dans l’essai et peu de participants de plus de 65 ans étaient représentés, ce qui a conduit à un débat sur la population-cible lors de l’AMM conditionnelle retenue par l’AEM. Au moment de la rédaction du présent rapport, certains pays européens ont temporairement suspendu son utilisation par mesure de précaution en raison de rapports faisant état de troubles rares de la coagulation chez des personnes ayant reçu ce vaccin. Cependant, l’OMS et l’AEM ont considéré que les bénéfices du vaccin AstraZeneca l’emportaient sur ses risques et ont donc recommandé de poursuivre les vaccinations [9].

Vaccin Ad26.COV2.S (Beth Israel Deaconness Medical Center–Janssen Pharmaceutical Companies)

Ce vaccin à adénovirus recombinant à injection unique (Ad26) incorpore la protéine S entièrement stabilisée. Les premières données concernant l’efficacité de ce vaccin ont été publiées par voie de communiqué de presse. Une première analyse intermédiaire à 28 jours après une dose a montré une efficacité de 66 % dans la prévention de la COVID-19 modérée à sévère avec 85 % d’efficacité dans la prévention des formes sévères [10]. Comme la FDA l’a fait en février, l’AME a accordé une autorisation d’utilisation d’urgence le 11 mars pour ce vaccin, ce qui en fait la dernière approbation conditionnelle pour les vaccins COVID-19 à ce jour.

Défis à venir

Neutralisation des variants

Le nombre de variants du SARS-CoV-2 est en augmentation globale (tableau I ). La mutation N501Y–présente dans les trois variants principaux (Royaume-Uni, Afrique du Sud et Brésil)–modifie le domaine de liaison au récepteur de la protéine S et pourrait entraîner une augmentation de la transmission de 40 à 90 % [11], [12]. Les variants 501Y.V2 et 501Y.V3 portent la mutation E484 K de la protéine S qui pourrait conférer une immunité aux anticorps [13]. De plus, Public Health England (l’agence gouvernementale en charge au Royaume-Uni, équivalent à Santé Publique France en France) a annoncé en février que 11 souches du variant B.1.1.7 abritaient la mutation E484 K [14]. In vitro, la neutralisation très largement préservée des virus B.1.1.7 par les sérums immunitaires BNT162b2 rend peu probable l’échappement du variant britannique à la protection médiée par le vaccin BioNTech-Pfizer [15]. Cependant, les sérums d’individus immunisés avec les vaccins à ARNm semblent avoir une activité neutralisante significativement moindre contre les pseudo-virions combinant les mutations N501Y et E484 K [16]. En Afrique du Sud où le variant 501Y.V2 prédomine, le vaccin AZD1222-19 n’a montré qu’une efficacité de 22 % [17], tandis qu’une protection de 85 % contre le COVID-19 sévère a été rapportée pour le vaccin Ad26COV2.S (communiqué de presse) [10].

Tableau I.

Caractéristiques connues à ce jour des trois principaux variants du SARS-CoV-2

	B.1.1.7	B.1.351	B.1.1.28/P.1
Variant correspondant	501Y.V1	501Y.V2	501Y.V3
Pays d’émergence	Royaume-Uni	Afrique du Sud	Brésil
Mutations clés	N501Y	N501Y E484 K K417 N	N501Y E484 K K417 T
Transmission	Augmentée de 40–90 % [11], [12]	Pas de données	Pas de données
Risque de mortalité	Hazard ratio 1,64 (IC95 % 1,32–2,04) [18]	Pas de données	Pas de données
Efficacité des vaccins	AZD1222 : même efficacité en comparaison à la lignée historique non-B.1.1.7 [19] BNT162b2 : efficacité « en vie réelle » en Israël [6]	AZD1222 : 22 % d’efficacité [17] Ad26.COV2.S : jusqu’à 85 % d’efficacité [10]	Pas de données

Réduction des infections asymptomatiques et de la transmission virale

Les données disponibles concernant la vaccination ont principalement montré une protection contre les infections symptomatiques, dont les formes sévères de COVID-19. Cependant, les données préliminaires suggèrent que le vaccin Moderna pourrait également réduire de deux tiers les infections asymptomatiques par rapport au placebo, bien que les données soient relativement peu nombreuses et que l’étude n’ait pas été conçue pour cette analyse. Des données récentes concernant le vaccin AZD1222 (AstraZeneca) ont également montré une réduction de la durée d’excrétion et de la charge virale chez les participants par rapport au placebo [19]. Cela pourrait suggérer un impact sur la transmission virale, mais ces données doivent encore être confirmées par d’autres études conçues spécifiquement pour cette analyse.

Optimisation des schémas de vaccination

L’incertitude subsiste concernant les schémas de vaccination les plus efficaces, tant à l’échelle individuelle que collective. Certains pays, comme les États-Unis, ont choisi de respecter scrupuleusement les schémas des essais de phase III ; d’autres comme le Royaume-Uni ont choisi de retarder la deuxième dose afin d’augmenter plus rapidement le nombre de personnes ayant reçu au moins une dose de vaccin. De la même façon, le calendrier idéal de vaccination pour les patients déjà infectés n’est pas encore établi. Il semblerait qu’une dose de vaccin soit suffisante à condition qu’elle soit administrée au moins 6 mois après l’infection, mais cela pourrait changer avec la diffusion des variants. De manière pragmatique, il est peu probable qu’un seul vaccin résolve la crise du COVID-19. On peut déjà imaginer des adaptations géographiques, voire des cocktails comprenant différentes souches de SARS-CoV-2 afin de produire une réponse immunitaire contre plusieurs variants simultanément. De nombreuses autres questions restent en suspens, telles que la durée de protection apportée par les vaccins, l’efficacité relative de l’immunité humorale et cellulaire qu’ils induisent, leur effet sur les populations âgées, les enfants, les femmes enceintes ou les patients immunodéprimés.

Défis sociétaux

Enfin, les défis sociétaux et mondiaux doivent être mentionnés. Il ne peut y avoir de contrôle mondial de la pandémie sans une plus grande équité dans l’approvisionnement en vaccins–qui sont actuellement presque entièrement achetés par les pays les plus riches. De plus, l’hésitation vaccinale semble plus forte que jamais face à ces vaccins qui ont été développés rapidement dans un contexte de pandémie se prolongeant dans le temps. Il est désormais essentiel de créer les conditions d’un dialogue constructif entre médecins, chercheurs et citoyens afin de fournir des informations fiables et constamment mises à jour sur ces vaccins. L’infodémie de fake news ne peut être contrée que par des informations médicales transparentes et honnêtes qui réussiront à restaurer la confiance en la médecine. Ce défi, celui de la communication médicale à destination du grand public, est probablement l’un des principaux défis de la science et de la médecine modernes.

Conclusion

Parmi les conséquences positives de cette crise, la pandémie de COVID-19 a permis le déploiement de vaccins à ARN sûrs, rapides à développer et capables de s’adapter rapidement aux changements de séquence génétique tels que ceux présents dans les variants. La place reste évidemment ouverte pour d’autres types de vaccins et ce n’est qu’en augmentant le nombre de vaccins efficaces et bien tolérés que l’on peut espérer enfin voir la lumière au bout du tunnel. En effet, alors que l’épidémie de COVID-19 continue de ravager le monde, nous assistons à la course effrénée entre le développement de vaccins et les mutations du SARS-CoV-2.

Déclaration de liens d’intérêts

les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.