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. 2021 Apr 8;19:eCE6285. doi: 10.31744/einstein_journal/2021CE6285
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Infection of red blood cells by SARS-CoV-2: new evidence

Uzzam Ahmed Khawaja 1, Erfan Shamsoddin 2, Lorenzo Ferro Desideri 3, Marcos Roberto Tovani-Palone 4
PMCID: PMC8029641  PMID: 33886935

Dear Editor,

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) corresponds to a new coronavirus subtype, which was first identified in December 2019 in Wuhan City, Hubei Province, China. This virus is the causative agent of the current pandemic, whose associated disease was named coronavirus disease 2019 (COVID-19) by the World Health Organization (WHO). Thenceforward, SARS-CoV-2 has spread quickly across almost all countries and it has caused various economic and social impacts, affecting globally the health systems and the routine of the population. Despite this, so far, no specific drugs have been made available for intervention and treatment of COVID-19 patients.(1)

The COVID-19 clinical features can include various symptoms, such as fever, myalgia, dry cough, dyspnea, fatigue, radiological evidence of ground-glass lung opacities compatible with atypical pneumonia, diarrhea, and neurological manifestations. Furthermore, its severity is extremely variable, and for this reason, this disease can be classified as asymptomatic, mild, moderate, or severe.(1,2)

Although several studies have been conducted on the COVID-19 pathophysiology, there are still many concerns about this subject matter. In this regard, a lingering question deals with the mechanism of SARS-CoV-2 infection of red blood cells (RBC). Thus, here we discuss briefly this topic.

First of all, it is necessary to consider that the infection of RBC by SARS-CoV-2 can play a pivotal role in the severity of hypoxemia in COVID-19 patients, further damaging the lower respiratory tract via the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptors. This may be due to the possibility that the virus passes through the alveolar membrane, finding its way to infect RBC, which simultaneously causes a rapid drop in blood oxygen levels.(3)

Moreover, different infectious pathogens, in turn, can invade RBC. This can occur directly and may lead to intravascular hemolysis, or indirectly result in hemolysis or accelerated RBC clearance from the bloodstream via the splenic and hepatic reticuloendothelial phagocytes.(3)

A recent study by Cosic et al., using their own biophysical resonant recognition model (RRM), brings new evidence on how SARS-CoV-2 can infect RBC, making it possible to better understand the COVID-19 pathophysiology.(4) According to their findings, there might be a likely interaction between the RBC Band 3 surface protein and the S1 spike protein in the SARS-CoV-2 virus, representing a possible entrance of SARS-CoV-2 into RBC. This hypothesis is of paramount significance as the integrity of the RBC Band 3 protein is mandatory for the RBC physiology. Alterations to this mechanism can lead to significant damages to the RBC functions, such as oxygen delivery.(5) In this case, hypoxia should ensue (as detected in severe COVID-19 cases) due to this interaction, which may decrease the oxygen transport through RBC.

Complementary to this, increased levels of glycolytic intermediates, accompanied by the oxidation and fragmentation of ankyrin, spectrin beta, and the N-terminal cytosolic domain of Band 3 (AE1) have been observed in COVID-19 patients. Significantly altered lipid metabolism was also noted, in particular, involving short- and medium-chain saturated fatty acids, acyl-carnitines, and sphingolipids.(3) These findings are of great importance given that recent evidence has delineated the significant positive association of RBC distribution width with mortality risk in hospitalized COVID-19 patients.(6)

On the other hand, a previous study referred that RBC Band 3 protein acts as an entry point for merozoites from plasmodium falciparum into the RBC. However, based on the RRM model, it was found that the characteristic frequency for this parasite in merozoite form and the RBC Band 3 protein is different from the RRM frequency for SARS-CoV-2 and the RBC Band 3 protein, thereby suggesting the existence of different mechanisms for these two interactions.(4) This understanding is undoubtedly a key point for future studies that may establish more effective therapeutic protocols for the treatment of COVID-19 severe cases.

In summary, in light of the hypothesis stated above, we expect that effective improvements will be provided for the management of severe cases of the disease, and especially with regard to devising therapeutic regimens that help to maintain the RBC functions.(4) In this context, it should be clear to all health professionals that COVID-19 is a systemic disease and therefore may affect other organs besides the lungs.(1,2) In this way, it is imperative that advances regarding the pathophysiology of the disease would be taken into account in clinical settings (either private or public facilities) and hospital practice.

REFERENCES

  • 1.1. Siordia JA Jr. Epidemiology and clinical features of COVID-19: a review of current literature. J Clin Virol. 2020;127:104357. Review. [DOI] [PMC free article] [PubMed]
  • 2.2. Teich VD, Klajner S, Almeida FA, Dantas AC, Laselva CR, Torritesi MG, et al. Epidemiologic and clinical features of patients with COVID-19 in Brazil. einstein (São Paulo). 2020;18:eAO6022. [DOI] [PMC free article] [PubMed]
  • 3.3. Thomas T, Stefanoni D, Dzieciatkowska M, Issaian A, Nemkov T, Hill RC, et al. Evidence of structural protein damage and membrane lipid remodeling in red blood cells from COVID-19 patients. J Proteome Res. 2020;19(11):4455-69. [DOI] [PMC free article] [PubMed]
  • 4.4. Cosic I, Cosic D, Loncarevic I. RRM prediction of erythrocyte band 3 protein as alternative receptor for SARS-CoV-2 virus. Appl Sci. 2020;11(10):4053.
  • 5.5. Gallagher PG. Hemolytic anemias: red blood cell membrane and metabolic defects. In: Goldman L, Schafer AI, editors. Goldman-Cecil Medicine. 25th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2016.
  • 6.6. Foy BH, Carlson JC, Reinertsen E, Padros I Valls R, Pallares Lopez R, et al. Association of red blood cell distribution width with mortality risk in hospitalized adults with SARS-CoV-2 infection. JAMA Netw Open. 2020; 3(9):e2022058. [DOI] [PMC free article] [PubMed]
Einstein (Sao Paulo). 2021 Apr 8;19:eCE6285. [Article in Portuguese]

Infecção de hemácias por SARS-CoV-2: novas evidências

Uzzam Ahmed Khawaja 1, Erfan Shamsoddin 2, Lorenzo Ferro Desideri 3, Marcos Roberto Tovani-Palone 4

Caro Editor,

O coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2) corres­ponde a um novo subtipo de coronavírus, que foi identificado pela primeira vez em dezembro de 2019, na cidade de Wuhan, localizada na província de Hubei, na China. Esse vírus é o agente causador da atual pandemia, cuja doença associada foi denominada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como doença pelo coronavírus 2019 (COVID-19). Desde então, o SARS-CoV-2 tem se espalhado rapidamente em diversos países, causando diversos problemas econômicos e sociais, o que tem acarretado prejuízos para os sistemas de saúde e a rotina da população em um nível global. No entanto, até o momento, nenhum medicamento específico está disponível para intervenção e tratamento de pacientes com a doença.(1)

As características clínicas da COVID-19 incluem diversos sintomas, como febre, mialgia, tosse seca, dispneia, fadiga, evidência radiológica de opacidades de vidro fosco nos pulmões compatíveis com pneumonia atípica, diarreia e manifestações neurológicas. Contudo, a gravidade da COVID-19 é extremamente variável. Por tal razão, essa doença pode ser classificada como assintomática, leve, moderada ou grave.(1,2)

Apesar de diversos estudos terem sido conduzidos sobre a fisiopatologia da COVID-19, ainda existem muitas dúvidas sobre o assunto. Nesse sentido, um questionamento que permanece refere-se ao mecanismo de infecção das hemácias por SARS-CoV-2. Aqui, discutiremos brevemente esse tópico.

Primeiro, é necessário considerar que a infecção das hemácias por SARS-CoV-2 pode ter papel determinante na gravidade da hipoxemia em pacientes com COVID-19, resultando em maiores danos ao trato respiratório inferior, por meio da ação da enzima conversora da angiotensina 2 (ECA2). Isso deve ocorrer pela possibilidade de o vírus ultrapassar a membrana alveolar, criando uma via para infecção das hemácias, o que, simultaneamente, deve levar a uma rápida redução no nível de oxigênio sanguíneo.(3)

Além disso, diferentes microrganismos infecciosos podem invadir as hemácias. Isso pode ocorrer tanto diretamente, ocasionando hemólise intravascular, quanto indiretamente, resultando em hemólise ou destruição acelerada das hemácias na corrente sanguínea, por meio de fagócitos esplênicos e do sistema reticuloendotelial hepático.(3)

Estudo recente realizado por Cosic et al., utilizando seu próprio modelo de reconhecimento ressonante (MRR) biofísico, traz novas evidências de como o SARS-CoV-2 pode infectar as hemácias, o que possibilita compreender melhor a fisiopatologia da COVID-19.(4) Suas descobertas sugerem uma provável interação envol­vendo o vírus SARS-CoV-2 e as células vermelhas do sangue, mais especificamente entre a proteína de superfície de banda 3 das hemácias e a proteína spike S1 presente no vírus, o que representa uma possível via de entrada do SARS-CoV-2 para o interior dessas células. Essa hipótese é de suma importância, dado que a integridade da proteína de superfície de banda 3 das hemácias é imprescindível para a fisiologia das células vermelhas do sangue. Alterações nesse mecanismo podem levar a danos significativos nas funções eritro­citárias, como para o fornecimento de oxigênio.(5) Nesse caso, pode ocorrer hipóxia, como detectado em casos graves de COVID-19, devido a esse tipo de interação, a qual pode reduzir o transporte de oxigênio mediado pelas células vermelhas do sangue.

Complementarmente a isso, níveis aumentados de intermediários glicolíticos, em conjunto com a oxidação e fragmentação de anquirina, betaespectrina e do domínio citosólico N-terminal da banda 3 (AE1) de hemácias, têm sido observados em pacientes com COVID-19. Alterações significativas no metabolismo lipídico também foram notadas, em particular envolvendo ácidos graxos saturados de cadeias curta e média, acilcarnitinas e esfingolipídios.(3) Tais achados são de grande importância, posto que evidências recentes têm demonstrado associação positiva significante entre a amplitude de distribuição das hemácias e o risco de mortalidade em pacientes hospitalizados com COVID-19.(6)

Por outro lado, estudo prévio reportou que a proteína de banda 3 das hemácias atua como ponto de entrada para merozoítos de plasmodium falciparum invadirem as células vermelhas do sangue. Porém, com base no modelo MRR, encontrou-se que a frequência característica para esse parasita na forma de merozoíta e a proteína de banda 3 das hemácias é diferente da frequência de MRR para SARS-CoV-2 e essa mesma proteína, sugerindo, portanto, a existência de mecanismos diferentes para essas duas interações.(4) Essa compreensão é, sem dúvida, um ponto-chave para estudos futuros que possam estabelecer protocolos terapêuticos mais efetivos voltados ao tratamento de casos graves de COVID-19.

Em suma, à luz das hipóteses apresentadas, esperamos que melhorias efetivas sejam implementadas para o tratamento de casos graves da doença, especialmente com relação à elaboração de esquemas terapêuticos que auxiliem na manutenção das funções das hemá­cias.(4) Nesse contexto, deve ficar claro a todos os profissionais de saúde que a COVID-19 é uma doença sistêmica e, portanto, pode acometer outros órgãos além dos pulmões.(1,2) Dessa forma, é crucial que os avanços quanto à fisiopatologia da doença sejam levados em consideração tanto em ambientes clínicos (quer sejam em serviços privados ou públicos), quanto na prática hospitalar.

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