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. 2021 Apr 9;25(5):494–501. [Article in French] doi: 10.1016/j.canrad.2021.03.005

Radiothérapie de faible dose pour la pneumopathie covid-19 : rationnel biologique et revue de la littérature

Low dose radiotherapy for COVID-19 pneumopathy: Biological rationale and literature review

C Miran a,b, É Bonnet a, B Allignet b, S Clippe a, M El Hedi Zouai a, M Bosset a, B Fleury a, J-B Guy a,*
PMCID: PMC8040522  PMID: 33903009

Abstract

The world has now been facing the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic due to the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) since over a year. If most of clinical presentations are benign, fragile patients are at greater risk of developing severe or fatal lung disease. Many therapies have been explored with very low impact on mortality. In this context, Kirkby et Mackenzie have published in April 2020 a report reminding the anti-inflammatory properties of low-dose radiotherapy (delivering less than 1 Gy) and its use in the treatment of viral and bacterial pneumopathies before antibiotics era. Large in vivo and in vitro data have demonstrated the biological rationale and anti-inflammatory activity of low-dose radiotherapy in many pathologies. Over the past year, three phase I/II clinical trials have been published, as well as one randomized controlled trial, reporting the feasibility and the clinical and biological improvement of a 0.5 to 1 Gy treatment dose to the entire lung. 13 other studies, including a randomized phase III trial, are currently ongoing worldwide. These studies may provide data in the effect of low-dose radiotherapy in the treatment of SARS-CoV-2 pneumonia. This article explains biological rationale of low-dose radiotherapy, and reports already published or ongoing studies on low-dose radiotherapy for SARS-CoV-2 pneumonia.

Keywords: Radiotherapy, COVID-19, SARS-CoV-2, Radiobiology, Low dose

1. Introduction

Le severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 ou SARS-Cov-2, à l’origine de la coronavirus disease 2019 (covid-19), a émergé en Chine en décembre 2019 d’une source zoonique [1]. A un an du début de la pandémie, plus de 100 millions de cas ont été rapportés dans le monde par l’Organisation mondiale de la santé (OMS), ainsi que 2,1 millions de décès au 28 janvier 2020. Si la majorité des cas est asymptomatique ou se présentant sous forme de symptômes modérés (fièvre, toux ou asthénie), certaines formes peuvent être responsables d’atteintes respiratoires graves avec prise en charge hospitalière. Ces formes graves peuvent aboutir à une défaillance respiratoire et multiviscérale [2] [3]. La gravité des symptômes et la mortalité semblent être associées à l’âge et au sexe masculin, ainsi qu’à certaines comorbidités telles que les maladies cardiaques, respiratoires et rénales chroniques, l’obésité, les maladies neurologiques, les cancers et l’insuffisance hépatique [4].

De nombreuses pistes thérapeutiques ont été explorées avec cependant peu d’impact sur la mortalité. L’oxygénothérapie, la corticothérapie et le support ventilatoire mécanique restent à ce jour les éléments essentiels dans le traitement de la pneumonie grave à SARS-CoV-2 [5]. L’étude intitulée « Solidarity » est la plus grande étude randomisée internationale à avoir été réalisée, avec la participation de plus de 30 pays et 11 000 patients [6]. Elle compare l’efficacité de l’association de lopinavir et de ritonavir, du remdésivir, de l’hydroxychloroquine et l’interféron dans la prise en charge de la pneumonie covid-19. Les résultats provisoires de décembre 2020 n’ont pas montré de réduction significative de la mortalité à 28 jours, ni d’effet sur l’initiation de la ventilation ou la durée d’hospitalisation en comparaison aux soins standards. D’autres études ont montré que l’association lopinavir/ritonavir, le remdesivir (antiviraux) et le tocilizumab (anti-interleukine 6) sont associés significativement à un temps de récupération plus court, tandis que l’hydroxychloroquine serait au contraire plus délétère [7], [8]. Des immunosuppresseurs tels que le sarilumab (anti-interleukine 6) ou l’anakinra (anti-interleukine 1) sont également à l’essai. L’utilisation de dexaméthasone a quant à elle montré une diminution de mortalité dans l’étude intitulée « Recovery », chez les patients sous oxygénothérapie ou ventilation mécanique et est donc utilisée en routine en France dans ces indications [9]. Enfin, plusieurs vaccins ont vu le jour pour lutter contre la propagation du virus. Parmi eux, le vaccin à ARN de Pfizer testé sur plus de 21 000 participants s’est révélé être efficace dans 95 % des cas et avec un profil de tolérance correct dans l’étude pivot [10]. Celui de Moderna testé sur 15 000 personnes lors de la phase 3 a également montré une forte efficacité avec 94 % de prévention contre le virus [11].

Devant les taux de mortalité importants de la covid-19 et le peu de traitements efficaces disponibles, Kirkby, Mackenzie et al., ainsi que Cosset et al. en avril et juin 2020 ont attiré l’attention de la communauté de radiothérapie sur l’utilisation historique de radiothérapie de faible dose (délivrant moins de 1 Gy) pour les pneumonies virales et bactériennes avant l’ère des antibiotiques [12], [13]. Plusieurs essais ont depuis vu le jour pour évaluer cette technique. L’objectif de cet article est de faire une synthèse des données disponibles sur l’emploi de la radiothérapie de faible dose ou low-dose radiotherapy (LDRT) pour la pneumonie covid-19.

2. Radiothérapie de faible dose pour la pneumonie covid-19 : quel rationnel ?

2.1. Physiopathologie de l’infection à SARS-Cov2

Le SARS-Cov 2, de la famille des Coronaviridae, est un virus à ARN pouvant infecter les animaux et les humains. En entrant chez son hôte, et en infectant les pneumocytes de type II, il entraîne l’activation des lymphocytes T CD4 qui se transforment en lymphocytes T helper 1 (Th1). Il permet également via les Toll-like receptors (TLRs) le recrutement de macrophages M1 pro-inflammatoires, l’activation de l’inflammasome et la libération de cytokines [14]. C’est cet orage cytokinique qui en l’absence de rétrocontrôle provoque les lésions tissulaires pulmonaires et joue un rôle dans la sévérité de l’atteinte respiratoire. L’infection à SARS-CoV-2 est divisée en trois phases : le stade I, correspondant à la période d’incubation asymptomatique pendant laquelle le virus n’est pas forcément détectable ; le stade II pendant lequel les symptômes sont modérés et le stade III correspondant à la forme respiratoire sévère associée à une charge virale élevée [2]. Environ 15 % des infections à SARS-CoV-2 évoluent vers une forme sévère et 20 à 50 % des patients intubés en décèdent [15]. La réponse immunitaire à cette infection peut prendre deux formes. La première consiste en une réponse immune protectrice normale, qui permet l’élimination du virus et l’absence de progression vers un stade sévère de la maladie. La seconde implique une réponse immunitaire inadaptée via une production et activité insuffisante des interférons de type I, avec propagation du virus et inflammation exagérée (orage cytokinique) conduisant à la destruction des tissus ayant une expression importante d’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 ou ACE2 (intestin, rein, poumon) [16].

2.2. Radiothérapie au XXe siècle

La radiothérapie de faible dose a été depuis longtemps utilisée pour ses vertus anti-inflammatoires dans le traitement des maladies bénignes, telles que les maladies cutanées (eczéma, psoriasis), les entésopathies et arthropathies, les exophtalmies basedowiennes ou encore les gynécomasties [17]. Encore aujourd’hui, nos confrères allemands traitent 50 000 patients par an pour des maladies non malignes (maladies dégénératives osseuses, maladies hyperprolifératives, maladies fonctionnelles symptomatiques, etc.) avec de très bons résultats en termes de résolution de douleurs et d’amélioration de la qualité de vie [18]. En Belgique, une enquête de 2016 montre une diminution importante du nombre de patients traités pour des affections bénignes non tumorales mais qui reste utilisée dans le traitement de la gynécomastie, des cicatrices chéloïdes ou encore en cas de formations osseuses hétérotopiques [19]. Avant l’avènement des antibiotiques, la radiothérapie de faible dose a également été utilisée dans le traitement des pneumopathies virales et bactériennes [20], [21]. En 1943, Oppenheimer et al. ont irradié 56 patients atteints de pneumonie virale à des doses de 0,35 à 0,9 Gy. Il a été montré une efficacité de la radiothérapie de faible dose dès lors que les patients étaient traités rapidement après l’apparition des premiers symptômes, tandis que la récupération était plus compliquée en cas de traitement différé d’une semaine [22]. Calabrese, et Dhawan ont rapporté dans leur revue de littérature de 2013 l’approche par radiothérapie de faible dose des pneumonies virales et bactériennes au XXe siècle. Au total, 863 patients ont été pris en charge, avec une réduction de mortalité de 30 % à 10 % et une amélioration clinique rapide après une séance unique de radiothérapie, ainsi que des taux de guérison de 83 % [23]. D’autres études réalisées chez plus de 6000 patients ont également montré un bénéfice de la radiothérapie de faible dose dans le traitement de l’asthme [24]. Ces essais démontrent que la radiothérapie délivrée à faible dose a des propriétés anti-inflammatoires, et permet une amélioration significative de la fonction respiratoire et donc de l’état clinique des patients.

2.3. Rationnel biologique

La réponse immunitaire est régulée par un processus séquentiel dépendant de la production de médiateurs de l’inflammation, de l’expression de molécules d’adhésion cellulaire et de l’interaction entre les leucocytes et les cellules de l’endothélium. C’est ce processus qui est à l’origine des réactions œdémateuses, érythémateuses et de la douleur. Tandis que la radiothérapie à des doses de plus de 2 Gy a tendance à exacerber l’inflammation, la radiothérapie de faible dose (moins de 1 Gy) a une action anti-inflammatoire via plusieurs mécanismes [25] . Tout d’abord, en inhibant la nitric oxyde synthase (iNOS), elle réduit les interactions entre leucocytes et endothélium et diminue la vasodilatation des vaisseaux (Fig. 1 ). Elle réduit également l’expression des molécules d’adhésion endothéliale [26], [27]. Meziani et al. ont récemment montré chez la souris et sur des macrophages humains in vitro que la radiothérapie de faible dose induisait une augmentation de la production de macrophages associés aux nerfs et voies aériennes (NAMs) ainsi que de cytokines régulatrices de l’inflammation IL-10, tout en réduisant les dommages histologiques et l’infiltration cellulaire CD45+ après infection à Influenza [28]. D’autres auteurs ont montré que cette production de cytokines régulatrices de l’inflammation, IL-10 et transforming growth factor β (TGFβ), via la polarisation des macrophages vers leur phénotype M2, influait sur l’apoptose des leucocytes et sur la formation de radicaux libres [17], [29]. Dans les modèles murins, une augmentation des lymphocytes T régulateurs est également observée après une irradiation de faible dose [30]. Il paraît donc rationnel que la radiothérapie de faible dose délivrée aux poumons d’un patient atteint de pneumonie covid-19 réduise l’inflammation, remédiant aux symptômes potentiellement mortels [12].

Fig. 1.

Fig. 1

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Physiopathologie de la pneumonie coronavirus disease 2019 (covid-19) et réponse biologique à la radiothérapie. A : Au cours d’une infection sévère à severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), la production insuffisante d’interféron de type I mène à la multiplication du virus à l’origine de l’orage cytokinique et de l’afflux de cellules immunitaires dans les alvéoles pulmonaires. Cette cascade provoque des lésions pulmonaires et un œdème entravant les échanges gazeux ; B : La radiothérapie de faible dose dans les poumons en cours d’infection à SARS-Cov2 limite l’inflammation en induisant l’apoptose des leucocytes et diminue leur arrivée dans le tissu interstitiel via la diminution des molécules d’adhésion endothéliales. Elle permet la polarisation des macrophages vers le phénotype M2 augmentant ainsi la production de cytokines anti-inflammatoires. LcT : lymphocyte T ; INF : interféron ; IL : interleukine ; TNFa : tumour necrosis factor alpha ; TGFb : transforming growth factor beta.

3. Effets secondaires de la radiothérapie de faible dose

La crainte d’effets secondaires de la radiothérapie et en particulier de l’apparition à long terme de tumeurs radio-induites (TRI) explique la réticence à l’emploi de la radiothérapie de faible dose pour le traitement de maladies non cancéreuses [31]. Dans leur article, Salomaa et al. se sont opposés à l’utilisation de la radiothérapie de faible dose pour la pneumonie à SARS-CoV-2, soulignant le risque trop important de cancer du poumon et de maladies cardiovasculaires secondaires au traitement [32]. Cent-vingt années de radiothérapie ainsi que les catastrophes atomiques multiples (Hiroshima, Tchernobyl, etc.) nous ont appris que les radiations ionisantes pouvaient entraîner des effets secondaires plus ou moins sévères. Quelle est cependant la toxicité pulmonaire attendue à des doses de 50 à 100cGy dans le cadre du traitement de l’orage cytokinique ? Rappelons tout d’abord que les doses utilisées ici sont nettement moins importantes que les doses nécessaires au traitement d’une tumeur maligne (20 à 80 Gy pour les plus résistantes).

Deux types d’effets secondaires sont rapportés à la radiothérapie. Les effets stochastiques, qui comprennent le risque de cancers radio-induits, sont connus depuis 1902 et les paramètres en cause ont été bien étudiés [30], [31], [32]. Il existe une relation entre la dose et la survenue de cancers avec un seuil minimal généralement proposé à 100 mSv (100 mGy si irradiation par photons). La dose proposée ici de l’ordre de 500 à 1000 mGy est donc un peu supérieure à ce seuil pratique. Cependant, il importe de considérer en parallèle l’âge du patient, second paramètre lié de façon étroite à la carcinogenèse radio-induite. En effet, si ce risque ne peut être occulté chez l’enfant et l’adulte jeune, il diminue notablement avec l’âge, jusqu’à devenir nul chez les personnes âgées. Il a été par exemple montré chez la femme que le risque attribuable sur une vie à une irradiation de 1 Sv est de 10 % à l’âge de 10 ans, 5 % à 30 ans, 2 % à 60 ans et nul à 80 ans [33]. Il faut enfin ajouter que la plupart des effets secondaires de l’irradiation ont été extrapolés de modèles d’accidents radioactifs où les gens étaient exposés à une irradiation du corps entier. L’irradiation n’impliquant ici que le thorax et le traitement s’adressant essentiellement à des patients âgés, il semble que le risque de cancers radio-induits reste minime dans une telle situation [17].

Les effets déterministes sont quant à eux des effets dont la sévérité augmente avec la dose [34]. Dans le cadre présent, les deux organes à risque dans le volume irradié sont le poumon et le cœur. De nombreuses données tant expérimentales que cliniques permettent de cerner les doses seuils qu’il convient de ne pas dépasser. Pour le poumon et avec un fractionnement classique le seuil reconnu est celui de 20 Gy [35], [36]. Pour le cœur, 30 Gy est considéré comme le seuil de toxicité en fractionnement classique [37]. A l’institut Gustave-Roussy, il a été testé avec succès dans une courte série une dose de 1 Gy d’irradiation pour traiter des cas sévères de réaction du greffon contre l’hôte sans qu’il n’ait été noté de toxicité cardiaque [38].

En conclusion, les doses très faibles de 0,5 à 1 Gy proposées pour traiter les formes sévères de pneumopathies à SARS-Cov-2 semblent bien se situer très en dessous des seuils de toxicité, qu’il s’agisse du risque carcinogène ou des effets déterministes pulmonaires et cardiaques.

4. Modalités techniques de mise en œuvre

Outre les réticences liées à la crainte des effets secondaires, certains auteurs soulignent les difficultés logistiques de réalisation d’un tel traitement et les risque de contamination du personnel médical et des autres patients, ainsi que les problème liés au déplacement de ces patients atteints de covid-19 en radiothérapie [12]. Il faut cependant rappeler que de nombreux patients atteints du virus ont continué à être pris en charge par radiothérapie depuis le début de l’épidémie avec des mesures d’hygiène adaptées aux recommandations des sociétés savantes, et que les services de radiothérapie étaient déjà habitués à traiter des patients atteints de maladies assez proches (bactérie multirésistante, etc.) avant la pandémie.

5. Données actuelles : études publiées

Peu d’essais ou case report ont déjà été publiés pour des patients ayant reçu de la radiothérapie à visée anti-inflammatoire dans le cadre d’une pneumonie à SARS-CoV-2. Les essais cliniques sont rapportés dans le Tableau 1 .

Tableau 1.

. Essais cliniques publiés sur le traitement de la pneumonie à Covid-19 par radiothérapie faible dose.

Études
Pays de recrutement		 RESCUE 1-19 trial
États-Unis		 Imam Hossein Hospital
Iran		 LOWRAD-Cov19
Espagne		 COVID-RT-01
Suisse
Numéro NCT NCT04366791 NCT04390412 NCT04420390 NCT04598581
Design de l’étude Phase I/II
Non randomisée		 Phase II
Non randomisée		 Phase I/II
Non randomisée		 Phase II
Essai randomisé
Double aveugle
Nombre de patients inclus 7 patients 10 patients 9 patients 22 patients
Âge médian 90 ans 75 ans 66 ans 75 ans
Critères d’inclusion Patients oxygénorequérants
PCR positive
Infiltrats pulmonaires radiologiques
Détérioration clinique		 Patients > 60 ans
SpO2 < 93 % ou FR > 30/min		 Patients > 50 ans
PCR positive
Infiltrats pulmonaires radiologiques
Oxygénorequérance		 Hommes > 40 ans et femmes > 50 ans
Pneumonie sévère en unité de soins intensifs
Critères d’exclusion Thérapie anti-COVID 1 jour avant ou 3 jours après la radiothérapie
Patients intubés		 Instabilité hémodynamique
Patients intubés
SDRA sévère
Choc septique
Antécédent de cancer/insuffisance cardiaque		 Comorbidité sévère rendant l’irradiation impossible Femmes enceintes
Objectif principal Réponse clinique (sortie d’hospitalisation/sevrage en oxygène), radiologique et biologique Amélioration de la SpO2 à j1 Réponse radiologique à j3 et j7 du traitement Réduction du temps sous ventilation mécanique
Objectifs secondaires / Taux d’intubation après LDRT
Durée de séjour en USI
Mortalité à j28
Modifications biomarqueurs (CRP, IL-6, ferritine, PCT, DDimères)		 Toxicité
Durée d’hospitalisation
Modification des biomarqueurs
SAFI à Jj3 et j7 du traitement		 Amélioration SAFI
Survie à j15 et j28
Modification des biomarqueurs
Schéma de radiothérapie 1,5 Gy bi-pulmonaire monofractionné 0,5 Gy bi-pulmonaire non-fractionné ou
1 Gy en bi-pulmonaire non-fractionné		 1 Gy bi-pulmonaire monofractionné 1 Gy bi-pulmonaire monofractionné
Principaux résultats 5 patients traités (2 intubés avant) :
4 sevrés en O2 avec une durée moyenne de 1,5 jours
Tous en vie à j14		 Amélioration SpO2 à j1 pour 9 patients
4 patients décédés entre j3 et j10
Sur les 6 patients sortis d’hospitalisation, 2 décès dans les 3 jours		 Pas de modification radiologique à j3
Amélioration SAFI à j3 et j7
Amélioration des biomarqueurs à 1 semaine
2 décès		 Pas de différence à j15 pour le critère principal
Pas de différence en survie à j28
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PCR : polymerase chain reaction ; SpO2 : saturation sanguine en oxygène ; FR : fréquence respiratoire : SDRA : syndrome de détresse respiratoire aiguë ; LDRT : low-dose radiotherapy ; USI : unité de soins intensifs ; CRP : protéine C réactive ; PCT : procalcitonine ; SAFI : SatO2/FiO2 index.

L’essai intitulé « Rescue 1-19 », de phase I/II de l’Emory University Hospital a étudié la sécurité et l’efficacité d’une dose unique de radiothérapie de faible dose dans l’ensemble des poumons, sur une population d’âge médian de 90 ans aux comorbidités nombreuses [39]. L’objectif principal était la tolérance, évaluée au travers de la réponse clinique, radiologique et biologique, après une radiothérapie bipulmonaire en séance unique de 1,5 Gy. L’analyse intermédiaire de l’essai publié en juin 2020 a montré que sur les cinq patients pris en charge (sept patients inclus au total), quatre ont été sevré d’oxygène (trois dans les 24 heures) en une durée moyenne de 1,5 jours. Après 3 jours, 80 % des biomarqueurs étaient stables ou en amélioration. La moyenne de sortie d’hospitalisation était de 12 jours. Aucune toxicité de la radiothérapie n’a été remarquée.

Une autre étude menée à l’Imam Hossein Hospital en Iran [40] a évalué l’efficacité d’une séance de 0,5 Gy contre 1 Gy associée au traitement national standard de la covid-19 chez des patients de plus de 60 ans requérant une oxygénothérapie hospitalisés pour une pneumonie due au SARS-CoV-2. Sur les dix patients inclus, cinq patients ont reçu une dose unique de 0,5 Gy et quatre de 1 Gy, et un a reçu une seconde dose de 0,5 Gy quelques jours plus tard. Neuf patients ont vu une amélioration éphémère de la saturation en oxygène (+5 %) et une diminution de la température corporelle à j1 de la radiothérapie. Six patients sont rapidement sortis d’hospitalisation mais deux sont décédés dans les trois jours au domicile. Les quatre patients restants sont décédés à l’hôpital. En somme, le critère principal, la réponse clinique (sortie d’hospitalisation ou sevrage en O2) et la mortalité étaient respectivement à j28 dans les groupes 0,5 et 1 Gy de 71 % contre 50 % (p  = 0,57), 60 % contre 50 % (p  = 0,64) et 50 % contre 75 % (p  = 0,57).

La troisième étude publiée, intitulée « Lowrad-Cov19 » a évalué la réponse radiologique après irradiation pulmonaire à la dose de 1 Gy en une fraction chez des patients de plus de 50 ans sous corticoïdes. L’étude a montré une amélioration radiologique significative entre la première et la troisième scanographies (soit à sept jours). Sur le plan clinique et biologique, il existait une amélioration respiratoire chez la majorité des patients à 72 h du traitement, accompagnée d’une diminution des paramètres biologiques étudiés. Sur les neuf patients traités, deux sont décédés au terme des 112 jours de suivi. Les sept autres sont sortis d’hospitalisation oxygénorequérants (max 3 L/min) [41].

Tout récemment, ont été publiés les résultats de l’étude randomisée intitulée « Covid-RT-01 », évaluant la réduction du temps de ventilation mécanique chez des patients intubés ou sous ventilation non invasive, après irradiation pulmonaire à la dose de 1 Gy. Cette étude menée chez 22 patients déjà en phase très avancée de la maladie n’a pas montré de bénéfice d’une radiothérapie de faible dose, sur le critère de jugement principal ni sur la survie globale [42].

Enfin, Del Castillo et al. ont publié le cas clinique d’un patient de 64 ans hospitalisé avec une détérioration respiratoire rapide malgré un traitement par ceftriaxone, hydroxychloroquine et azithromycine puis tocilizumab. Ce patient a reçu une séance de radiothérapie compassionnelle de 1 Gy dans les deux poumons, avec une amélioration de la fonction respiratoire en trois jours. Il n’y a pas eu de toxicité aiguë en relation avec la radiothérapie [43].

6. Études en cours sur la prise en charge de la covid-19 par la radiothérapie de faible dose

Quatorze études cliniques sont en cours aux Etats-Unis, en Espagne, en Suisse, en Italie, en Angleterre, en Inde et au Mexique, évaluant l’efficacité et la tolérance de différentes doses de radiothérapie sur les poumons, dans les pneumonies à SARS-CoV-2 (Tableau 2 ).

Tableau 2.

Essais cliniques ouverts, en cours d’inclusion ou en attente de résultats.

Études
Pays de recrutement		 Numéro NCT Design de l’essai Nombre de patients prévus Objectif principal Schéma de radiothérapie Date de début
RESCUE 1-19 trial
État-Unis		 NCT04433949 Phase III
Randomisée
Bras contrôle
Essai clinique ouvert		 52 patients Réduction de l’oxygénorequérance 1,5 Gy bi-pulmonaire non-fractionné Avril 2020
ULTRA-COVID
Espagne		 NCT04394182 NA
Bras unique
Essai clinique ouvert		 15 patients Oxygénothérapie et saturation à j2 0,8 Gy bi-pulmonaire non-fractionné Avril 2020
Low dose anti-inflammatory radiotherapy for the treatment of pneumonia by Covid-19
Espagne		 NCT04380818 NA
Non randomisée
Bras contrôle
Essai clinique ouvert		 106 patients Évolution PAFI O2 à 48 h 0,5 Gy bi-pulmonaire non-fractionné± 0,5 Gy supplémentaires à 48 h Mai 2020
LDRT to treat COVID19 pneumonia
Angleterre		 NCT04572412 NA
Bras unique
Essai clinique ouvert		 13 patients Tolérance 0,5 Gy bi-pulmonaire non-fractionné + - 0,5 Gy à 48 h Octobre 2020
COLOR-19
Italie		 NCT04377477 NA
Bras unique
Essai clinique ouvert		 30 patients Durée d’hospitalisation/nombre d’admissions en USI 0,7 Gy bi-pulmonaire monofractionné Mai 2020
LDRT for covid19 pneumonia
Inde		 NCT04394793 NA
Bras unique
Essai clinique ouvert		 10 patients Amélioration clinique selon score NEWS
Durée d’hospitalisation
Taux de mortalité		 0,7 Gy bi-pulmonaire non-fractionné Juin 2020
Lung irradiation for Covid19 pneumonia
État-Unis		 NCT04393948 NA
Randomisée
3 Bras
Essai clinique ouvert		 48 patients Amélioration clinique à J4 selon une échelle à 7 points 1 Gy monofractionné sur le poumon droit ou bi-pulmonaire Mai 2020
Anti inflammatory effect of LDRT for Covid 19 pneumonia
Mexique		 NCT04534790 NA
Randomisée
Bras contrôle
Étude en double aveugle		 30 patients Amélioration clinique et de la saturation en O2 1 Gy bi-pulmonaire non-ofractionné Septembre 2020
PREVENT
État-Unis		 NCT04466683 Phase II
Randomisée
3 Bras
Essai clinique ouvert		 100 patients Taux de ventilation mécanique
Durée d’hospitalisation Mortalité à 30 jours		 0,35 Gy vs 1 Gy bi-pulmonaire non-fractionné Juin 2020
COVRTE-19
Espagne		 NCT04414293 NA
Bras unique
Essai clinique ouvert		 41 patients Saturation en oxygène du sang à 48 h
Amélioration radiologique à 48 h		 LDRT thoracique Octobre 2020
LDWLRT for older patients with covid19 pneumonitis
Suisse		 NCT04493294 Phase I/II
Bras unique
Essai clinique ouvert		 500 patients Taux de mortalité LDRT thoracique Décembre 2020
VENTED
État-Unis		 NCT04427566 Phase II
Bras unique
Essai clinique ouvert		 24 patients Taux de mortalité à j28 0,8 Gy bi-pulmonaire non-fractionné Juin 2020
LOWRAD-Cov19
Espagne		 NCT04420390 NA
Bras unique
Essai clinique ouvert		 41 patients Réponse radiologique à j3 et j7 1 Gy bi-pulmonaire non-fractionné Juin 2020
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NA : non applicable ; LDRT : low-dose radiotherapy ; USI : unité de soins intensifs ; PAFI : SatO2/FiO2 index.

La majorité des études en cours inclue des patients hospitalisés ne nécessitant pas encore de ventilation mécanique et ne répondant pas aux traitements standard. Elles évaluent la réponse clinique à la radiothérapie de faible dose [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50], [51]. L’étude Lowrad Cov19 s’intéresse quant à elle à la réponse radiologique après radiothérapie de faible dose [52]. Deux études, l’une espagnole, non randomisée, et l’autre conduite en Angleterre, veulent montrer l’impact d’une fraction de 0,5 Gy sur les poumons, avec la possibilité d’administrer une deuxième dose de 0,5 Gy 48 h après, sur la modification de la pression partielle d’oxygène/fraction inspirée en oxygène 48 h après le traitement [53], [54]. L’étude intitulée « Vented » se penche pour sa part sur l’irradiation bipulmonaire à la dose de 0,8 Gy chez des patients sous ventilation mécanique avec comme objectif principal le taux de mortalité à 28 jours [55]. Enfin, Rescue 1–19 est la seule étude de phase III randomisée en cours, faisant suite à l’étude pilote présentée plus haut. Elle évalue une irradiation pulmonaire de 1,5 Gy chez des patients de plus de 18 ans souffrant d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) requérant une supplémentation en oxygène [56].

7. Discussion

La radiothérapie de faible dose a pendant longtemps été utilisée pour ses propriétés immunomodulatoires pour les pneumonies avec une efficacité notable. Si cette technique a été délaissée par la suite avec l’apparition de la pénicilline et la crainte d’effets secondaires tardifs (notamment carcinogènes), celle-ci réapparaît en cette période de pandémie, devant le peu de traitements disponibles face à la sévérité de la pneumonie à SARS-CoV-2.

Trois études de phase I/II réalisées sur un faible nombre de patients (moins de dix) en phase sévère de la maladie ont montré la faisabilité, l’amélioration clinique et biologique, et l’absence de toxicité aiguë après administration d’une dose de 0,5 à 1,5 Gy dans les poumons. La quatrième étude, de l’équipe suisse, publiée récemment, n’a pas retrouvé de bénéfice en termes de diminution du temps de ventilation mécanique ou de survie. Il faut cependant noter que cette étude concernait d’une part un très faible nombre de patients, sous ventilation mécanique en phase très avancée de la pneumopathie à SARS-CoV-2. De nombreuses données in vitro et in vivo ont montré l’action anti-inflammatoire de la radiothérapie de faible dose et celle-ci semble bien réduire l’état hyper inflammatoire causé par l’orage cytokinique dans l’infection sévère à SARS-CoV-2 mais il faudra attendre les résultats d’essais randomisés en cours dans plusieurs pays, sur des cohortes de patients plus importantes, pour évaluer l’efficacité et la viabilité de ce traitement. Les données historiques précédemment publiées sur l’utilisation de la radiothérapie de faible dose dans un contexte de pneumopathie laissent présager des résultats positifs des essais en cours [17], [18].

En termes de tolérance, il n’a pas été constaté d’effets secondaires à la phase aiguë du traitement. Le risque de toxicité tardive pour des doses de 1 Gy reste très marginal, surtout chez des patients à l’espérance de vie limitée, âgés ou atteints de comorbidité menaçant leur espérance de vie à plus ou moins long terme. Les patients inclus dans les trois essais publiés avaient tous plus de 64 ans et il paraît à ce jour raisonnable de réserver ce type de traitement à des sujets âgés.

Le défi principal réside dans la détermination de la meilleure séquence thérapeutique. Les données précédemment publiées sur les pneumopathies virales et bactériennes traitées irradiation de faible dose plaident pour une irradiation précoce pour anticiper les dommages tissulaires liés à l’orage cytokinique [22]. À l’inverse, une irradiation trop précoce risquerait d’entraver la réponse immunitaire bénéfique dans la lutte contre l’infection. Les études ancillaires menées en parallèle des études cliniques en cours permettront d’apporter les données nécessaires à la plus fine compréhension des paramètres biologiques impliqués.

Enfin, sur un plan pratique, la radiothérapie thoracique est un traitement facile et rapide à mettre en œuvre, accessible dans tous les pays, pouvant être aisément proposée aux patients non intubés. La plupart des essais ont été d’ailleurs été construits avec des patients sans ventilation mécanique, ce qui rend le traitement bien plus facile à mettre en œuvre.

Au regard de ces données, et dans l’attente des données à venir des essais en cours, la radiothérapie de faible dose doit rester un traitement à proposer chez des patients bien sélectionnés, en échec des thérapeutiques disponibles ou dans le cadre d’essais cliniques.

Contribution des auteurs

CM : collecte et interprétation des données, rédaction du manuscrit initial et corrections ; JBG, BA, BF : relecture et correction du manuscrit ; EB, SC, MB, MEZ : relecture du manuscrit.

Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Articles from Cancer Radiotherapie are provided here courtesy of Elsevier

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