Wenn die Standardtherapien beim multiplen Myelom (MM) nichts mehr ausrichten können, weil sich Resistenzen gegen Immunmodulatoren (IMiDs), Proteasominhibitoren und CD-38-Antikörper gebildet haben, kommen selektive Inhibitoren des nukleären Exports (SINE) als neue Option ins Spiel. Sie bringen u. a. den Transport von Proteinen und RNA-Molekülen vom Zellkern ins Zellplasma zum Erliegen mit fatalen Folgen für die Myelomzellen.
Zwar haben Proteasominhibitoren, IMiDs und die CD38-Antikörper Daratumumab und seit Februar 2021 auch Isatuximab die Prognose von MM-Patienten wesentlich verbessert. Aber trotzdem entstehen über kurz oder lang Resistenzen gegenüber diesen Substanzen, das MM wird refraktär. Patienten mit einem solchen refraktären MM erreichten in der MAMMOTH-Studie ein medianes Gesamtüberleben von gerade einmal 8,6 Monaten (95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI] 7,5-9,9) [Gandhi UH et al. Leukemia. 2019;33(9):2266-75]. Das Gesamtüberleben verkürzte sich noch auf 5,6 Monate, wenn die Patienten pentarefraktär auf einen CD-38-Antikörper, zwei PI und zwei IMiDs waren.
XPO1-Inhibitor erster SINE
Für genau diese Patientengruppe mit progredientem, pentarefraktärem MM hat das CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) Ende Januar 2021 die Zulassung des XPO1(Exportin-1)-Inhibitors Selinexor in Kombination mit Dexamethason empfohlen. Von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA ist der Wirkstoff bereits zugelassen - es ist der erste in der Substanzklasse der SINE. Die Zulassung der FDA und die CHMP-Empfehlung basieren auf den Daten der Phase-IIb-Studie STORM, in der 122 MM-Patienten Selinexor und Dexamethason erhielten, deren Erkrankung refraktär auf die drei Standardsubstanzklassen war [Chari A et al. N Engl J Med. 2019;381(8):727-38]. 32 (26 %) der Patienten sprachen auf den XPO1-Inhibitor an, davon zwei komplett und die restlichen Patienten partiell. Im Median hielt das Ansprechen 4,4 Monate an. Die häufigsten Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 waren Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie ohne Fieber und Hyponatriämie (siehe Nachgefragt).
Wie wirken SINE?
SINE sind eine neue Wirkstoffklasse in der Krebstherapie. Sie blockieren den Export von Proteinen und RNA aus dem Zellkern ins Zellplasma, indem sie die Transportrezeptoren, die sogenannten Exportine, hemmen. Im Jahr 1997 wurde CRM1 ("chromosome region maintenance factor 1") in der Hefe als erstes Exportin identifiziert und in Exportin 1 (XPO1) umbenannt [Parikh K et al. J Hematol Oncol. 2014;7:78]. Dieser Transporter befördert in menschlichen Zellen mehr als 1.050 verschiedene Moleküle aus dem Zellkern. Zu den transportierten Molekülen zählen RNA-Moleküle, virale Proteine, Tumorsuppressoren (z. B. p53, BRCA1/2, p27, IκB-α) aber auch Onkoproteine (z. B. Snail, Cykline, TERT/Telomerase, Survivin, DNA-Topoisomerasen, c-ABL und YAP1) [Azizian NG, Li Y. J Hematol Oncol. 2020; 13(1): 61]. Es wurden 136 tumorassoziierte Proteine gefunden, die von XPO1 transportiert werden, die als XPO1-Krebs-Exportom bezeichnet werden [Sendino M et al. Cancer Drug Resist. 2018;1(3): 139-63].
XPO1 ist deshalb involviert in die Regulation von vielen Zellvorgängen, u. a. in Autophagie, Peroxisombiogenese, Ribosomenreifung, Translation, mRNA-Degradierung und Splicing. Unabhängig vom nukleären Export in der Interphase des Zellzyklus spielt XPO1 darüber hinaus eine wichtige Rolle in der Regulierung der Mitose, da es u. a. für den korrekten Aufbau und die Funktion des Spindelapparats benötigt wird [Arnaoutov A et al. Nat Cell Biol. 2005;7(6): 626-32].
Nukleartransport divers und komplex
Der Nuklearexport von Molekülen ins Zellplasma ist in gesunden Zellen streng reguliert, allerdings missbrauchen Tumorzellen die Transportmaschinerie und forcieren damit die Karzinogenese: Bei vielen Krebsentitäten wie Gliom, Pankreas-, Ovarial-, Lungen-, Magen-, Prostata- und Darmkrebs ist XPO1 überexprimiert, was mit einer schlechten Prognose assoziiert ist. In malignen B-Zell-Erkrankungen finden sich zusätzlich onkogene XPO1-Mutationen. Ein überexprimiertes oder mutiertes XPO1 kann nicht mehr gewährleisten, dass die Proteine und RNA zum richtigen Zeitpunkt, in der nötigen Konzentration im richtigen Zellkompartiment vorhanden sind und bringt damit wichtige Abläufe in der Zelle durcheinander. Ein wichtiger krebsfördernder Mechanismus ist wahrscheinlich, dass XPO1 verstärkt Tumorsuppressoren wie p53 oder BRCA1 aus dem Zellkern verbannt.
Hier kommen SINE ins Spiel, indem sie die außer Kontrolle geratene Exportin-vermittelte Ausfuhr aus dem Zellkern hemmen (Abb. 1). Sie unterdrücken damit das Tumorzellwachstum, führen zum Zellzyklusarrest und induzieren die Apoptose.
Außerdem erhöhen SINE die Sensitivität für andere Krebsmedikamente wie Doxorubicin, Proteasominhibitoren wie Bortezomib (siehe Nachgefragt) oder zielgerichtete Substanzen wie Ibrutinib [Sendino M et al. Cancer Drug Resist. 2018;1(3):139-63]. Die Effektivität von Selinexor und anderen SINE als Kombinationspartner wird deshalb derzeit in mehreren Studien geprüft.
Vermutet wurde lange, dass die Wirkung von SINE darauf beruht, dass durch die XPO1-Hemmung fälschlicherweise exportierte Tumorsuppressoren und wachstumsregulierende Proteine wieder in den Zellkern importiert werden oder dass sie gar nicht erst unkontrolliert ausgeschleust werden können und sich deshalb im Zellkern anstauen. Mittlerweile gehen Forscher aber davon aus, dass die Wirkung der SINE aufgrund der vielfältigen Funktionen von XPO1 auch im RNA-Metabolismus und in der Mitose viel komplexer ist und dass sie sogar je nach Tumorentität variieren könnte.
Welche SINE gibt es?
Der erste intensiv beforschte XPO1-Inhibitor war aus Streptomyces isoliertes Leptomycin B. In einer kleinen Phase-I-Studie stellte sich aber heraus, dass es mit starken Nebenwirkungen und keinem partiellen Ansprechen verbunden war. Ausgehend von Leptomycin B wurden synthetische Inhibitoren entwickelt bis hin zu den SINE-Substanzen, von denen Eltanexor, Felezonexor und das sich in Zulassung befindende Selinexor in klinischen Studien untersucht werden. Im Gegensatz zu Leptomycin B, das irreversibel an XPO1 bindet, ist die kovalente Bindung der SINE langsam reversibel, weshalb sie wahrscheinlich weniger toxisch sind. Allerdings überwinden SINE der ersten Generation, zu der Selinexor gehört, die Blut-Hirn-Schranke, was u. a. Anorexie und Gewichtsverlust verursachen kann. SINE der zweiten Generation wie KPT-8602 sind weniger hirngängig und deshalb zumindest in Tiermodellen besser verträglich [Azizian NG, Li Y. J Hematol Oncol. 2020;13(1):61].
Nachgefragt.
"Wir brauchen gerade für Patienten mit r/r MM dringend neue therapeutische Optionen"
Im Februar 2021 hat der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Zulassungsbehörde (CHMP) die Zulassung von Selinexor, einem Hemmer des Proteins Exportin 1 (XPO1), für das stark vorbehandelte, rezidivierte und refraktäre multiple Myelom (MM) empfohlen. Prof. Katja Weisel, Hamburg, sieht in der neuen Substanz eine effektive Therapieoption. Allerdings weist sie darauf hin, dass ein gutes Nebenwirkungsmanagement nötig sein wird.
Das MM entwickelt gegen Standardtherapien immer häufiger Resistenzen. Wie kommt es dazu?
Prof. Katja Weisel: Das MM ist eine klonal heterogene Erkrankung. Wir können heute mit der Kombination von hocheffektiven Substanzen wie Proteasominhibitoren, Immunmodulatoren und monoklonalen Antikörpern tiefe und anhaltende Remissionen in einem erheblichen Anteil von Patienten erreichen. Doch nach einer gewissen Behandlungsdauer entwickeln sich resistente Klone, von denen dann Rezidive ausgehen.
Welche Bedeutung wird die bald zugelassene Option von Selinexor für die Behandlung von Patienten mit MM haben?
Weisel: Selinexor wird auf der Basis der Phase-IIb-Studie STORM [Chari A et al. N Engl J Med. 2019;381(8):727-38] in Kombination mit Dexamethason bei refraktären Myelompatienten zugelassen. Patienten, die auf Proteasomeninhibitoren, Immunmodulatoren und monoklonale CD38-Antikörper refraktär sind, das heißt wenn die Erkrankung unter laufender Therapie oder binnen 60 Tagen nach Absetzen fortschreitet, haben eine eingeschränkte Prognose mit einer Überlebensrate von unter einem Jahr. Sogenannte pentarefraktäre Patienten, refraktär gegen mindestens zwei Proteasomeninhibitoren, mindestens zwei Immunmodulatoren und einen monoklonalen CD38-Antikörper haben eine Überlebensprognose von weniger als sechs Monaten. Es ist offensichtlich, dass wir gerade für diese Patienten dringend neue therapeutische Optionen benötigen. Selinexor bringt hier eine effektive Therapie mit einem neuen Wirkmechanismus in unser therapeutisches Armentarium ein. Dies ist von großer Bedeutung für unsere Patienten. Zudem ist durch die orale Verfügbarkeit der Substanz die Applikation einfach und erlaubt dem Patienten eine relativ große Unabhängigkeit von dem behandelnden onkologischen Zentrum.
Bisher ist die Therapie mit Selinexor erst nach vier gescheiterten Vortherapien angedacht. Ist die Nutzung des Wirkstoffs perspektivisch in früheren Therapielinien sinnvoll?
Weisel: Der Einsatz von Selinexor in früheren Therapielinien ist bereits in klinischen Studien mit Erfolg geprüft worden. Wir wissen heute, dass in der Behandlung des MM gerade Dreifach- oder Vierfachkombinationen mit sehr hoher Effektivität vergesellschaftet sind. Selinexor wurde in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason in der Phase-III-Studie BOSTON randomisiert gegen Bortezomib und Dexamethason ab dem ersten Rezidiv randomisiert geprüft [Grosicki S et al. Lancet. 2020; 396(10262):1563-73]. Um die Verträglichkeit dieser Kombination zu optimieren, wurde sowohl Selinexor in einer neuen, einmal wöchentlichen Gabe verabreicht, wie auch Bortezomib. Die Dreierkombination war der Zweifachtherapie aus Bortezomib und Dexamethsason im primären Studienendpunkt, dem progressionsfreien Überleben, signifikant überlegen. Weitere Kombinationstherapien von Selinexor mit anderen Substanzen befinden sich in klinischer Prüfung.
Auf welche Nebenwirkungen ist bei dem XPO1-Hemmer zu achten und wie lassen sich diese managen?
Weisel: Die Behandlung mit Selinexor kann neben einer Thrombopenie zu Fatigue, Asthenie, Appetitlosigkeit und gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfällen führen. Durch eine gute Information des Patienten sowie durch prophylaktische Maßnahmen und die frühzeitige Intensivierung der supportiven Maßnahmen kann dies in der Regel gut beherrscht werden.
Ist ein XPO1-Hemmer auch für andere Indikationen denkbar?
Weisel: Der Wirkmechanismus von Selinexor erlaubt die klinische Prüfung und den Einsatz sowohl bei hämatologischen als auch bei soliden Neoplasien. Selinexor wurde bei Leukämien, Lymphomen, aber auch bei Sarkomen oder gastrointestinalen Tumoren geprüft. Auch in der Behandlung der COVID-19-induzierten Lungenerkrankung wird eine klinische Studie durchgeführt.
Gibt es weitere Therapieansätze, die die Resistenzen gegen bisherige Behandlungen beim MM überwinden könnten?
Weisel: Derzeit konzentrieren sich viele Behandlungsansätze auf neue Zielantigene, wie z. B. das B-Zell-Reifungsantigen BCMA. Hier kommen Immunkonjugate, bispezifische Antikörper und CAR-T Zellen zum Einsatz. Aber auch neue Zielantigene sind im Visier von neuen Antikörperkonstrukten. Gerade diese genannten Immuntherapien werden die Therapie des MM nochmals wesentlich bereichern.
Vielen Dank für das Gespräch.
Das Interview führte Sabrina Kempe