Allergy to penicillin and betalactam antibiotics

Mara Morelo Rocha Felix; Marcelo Vivolo Aun; Ullissis Pádua de Menezes; Gladys Reis e Silva de Queiroz; Adriana Teixeira Rodrigues; Ana Carolina D’Onofrio-Silva; Maria Inês Perelló; Inês Cristina Camelo-Nunes; Maria Fernanda Malaman

doi:10.31744/einstein_journal/2021MD5703

. 2021 Apr 15;19:eMD5703. doi: 10.31744/einstein_journal/2021MD5703

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Allergy to penicillin and betalactam antibiotics

Mara Morelo Rocha Felix ¹, Marcelo Vivolo Aun ², Ullissis Pádua de Menezes ³, Gladys Reis e Silva de Queiroz ⁴, Adriana Teixeira Rodrigues ⁵, Ana Carolina D’Onofrio-Silva ⁶, Maria Inês Perelló ⁷, Inês Cristina Camelo-Nunes ⁸, Maria Fernanda Malaman ⁹

PMCID: PMC8054529 PMID: 33909756

ABSTRACT

Betalactams are the most frequent cause of hypersensitivity reactions to drugs mediated by a specific immune mechanism. Immediate reactions occur within 1 to 6 hours after betalactam administration, and are generally IgE-mediated. They clinically translate into urticaria, angioedema and anaphylaxis. Non-immediate or delayed reactions occur after 1 hour of administration. These are the most common reactions and are usually mediated by T cells. The most frequent type is the maculopapular or morbilliform exanthematous eruption. Most individuals who report allergies to penicillin and betalactams can tolerate this group of antibiotics. To make diagnosis, a detailed medical history is essential to verify whether it was an immediate or non-immediate reaction. Thereafter, in vivo and/or in vitro tests for investigation may be performed. The challenging test is considered the gold standard method for diagnosis of betalactam hypersensitivity. The first approach when suspecting a reaction to betalactam is to discontinue exposure to the drug, and the only specific treatment is desensitization, which has very precise indications. The misdiagnosis of penicillin allergy affects the health system, since the “penicillin allergy” label is associated with increased bacterial resistance, higher rate of therapeutic failure, prolonged hospitalizations, readmissions, and increased costs. Thus, it is essential to develop strategies to assist the prescription of antibiotics in patients identified with a label of “betalactam allergy” at hospitals, and to enhance education of patients and their caregivers, as well as of non-specialist physicians.

Keywords: Beta-lactams/adverse effects, Penicillins/adverse effects, Anti-bacterial agents/adverse effects, Drug hypersensitivity/diagnosis

INTRODUCTION

Betalactam (BL) antibiotics are the first choice of treatment of several infections.⁽¹⁾ They include penicillins, cephalosporins, carbapenems, and monobactams.⁽²⁾ Among their indications, the role of penicillin stands out in the prevention of rheumatic fever and treatment of syphilis, diseases that are still very prevalent in our country. Penicillin is the drug of choice in the prevention of rheumatic fever, due to its efficacy in the eradication of streptococcus of the oropharynx, low cost, and narrow spectrum of action. In syphilis, penicillin is the drug of choice for all forms, especially neurosyphilis and syphilis in pregnancy, cases in which there are no controlled studies showing the efficacy of other drugs.

Suspected BL allergy leads to the use of alternative antibiotics, which are often less effective, more toxic, more expensive, and may contribute to increased bacterial resistance.⁽¹⁾Thus, the diagnosis of BL allergy is a major public health problem.

The World Health Organization (WHO) defines an adverse drug reaction (ADR) as “any response to a drug which is noxious and unintended, and which occurs at doses normally used in man for prophylaxis, diagnosis, or therapy of disease, or for the modification of physiological function.”⁽³⁾ Adverse drug reactions are classified as: Type A, which are predictable and related to the direct effects of the drug, and Type B, which are unpredictable, dependent on individual susceptibility, and not directly related to the effects of the drug.^(4,5)

Drug hypersensitivity reactions (DHR) are defined as reactions clinically similar to allergic reactions, initiated by a defined stimulus, and that can be reproduced.⁽³⁾ They are subdivided into allergic (mediated by an immune mechanism) and non-allergic (triggered by non-immune mechanisms).⁽³⁾

Betalactam reactions are the most frequent cause of reactions to drugs mediated by a specific immune mechanism.⁽²⁾They can be classified as immediate (occur within 1 to 6 hours after administration of the drug) and non-immediate (occur after 1 hour).⁽³⁾

In the United States, approximately 10% of population refer allergy to penicillin.^(6,7) However, after a complete investigation, 90% or more of these patients tolerate penicillin.^(6,7) The label of “allergy to penicillin” is associated with prolonged hospitalizations, readmissions, and increased costs.^(8,9)Thus, all patients with suspected BL hypersensitivity should be evaluated, seeking the correct diagnosis.^(1,2)On the other hand, diagnostic algorithms have changed in recent years.⁽¹⁾ Thus, the objective of this article was to provide an updated review on BL hypersensitivity. An active search at MEDLINE^® and the Latin American and Caribbean Health Sciences Literature (LILACS) databases was performed using the terms “drug hypersensitivity”, “penicillins”, “beta-lactams”, and “diagnosis”, for the period 2000 to 2020. Original articles, reviews, and consensuses on the subject were selected, focusing on the negative impact of the false label of “BL allergy” and the safe use of this group of high efficacy and low cost antibiotics.

EPIDEMIOLOGY

Epidemiological studies demonstrated the past history of penicillin allergy was reported by about 10% of population who attended healthcare services, and approximately 1.3% reported a history of cephalosporin allergy. These were the two most commonly used classes of BL.^(10,11)Penicillin was the most often cited medication by patients as causing allergic reactions; it was reported by approximately 12.8% of hospitalized patients.⁽¹²⁾

However, when correctly evaluated, only 10% of those who reported penicillin allergy had positive skin tests for the drugs involved, and less than 5% were truly allergic.^(13,14) Even so, these reactions are very important, considering that BL hypersensitivity reactions result in longer hospital length of stay and mortality risk.⁽¹⁵⁾

The incidence of IgE-mediated and non IgE-mediated reactions has not increased worldwide over the last 50 years, and a penicillin allergy label has significant consequences for individual and public health.⁽¹⁴⁾ Longitudinal studies from a center in the United States showed the rate of positive penicillin skin tests decreased from 15%, in 1995, to 3%, in 2007, and to 0.8%, in 2013.^(16,17)

One study in England reported only one case of fatal anaphylaxis by amoxicillin given per oris, in 35 years and 100-million treatment courses.⁽¹⁸⁾Another English study showed a prevalence of drug-induced anaphylaxis reported for penicillin of 45.9/10 thousand.⁽¹⁹⁾

Benign skin manifestations, such as urticaria and late maculopapular exanthema, are the most common reactions, but BLs can cause any kind of reaction. The most common cause of acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) are aminopenicillins.⁽²⁰⁾ In addition, BL may cause severe skin reactions, such as drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), Stevens-Johnson syndrome (SJS), and toxic epidermal necrolysis (TEN).⁽²¹⁾

In Latin America, a multinational survey showed that BL are the second drug class most associated with hypersensitivity reactions, ranking behind nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID).⁽²²⁾ Similarly, when only drug-induced anaphylaxis was investigated in Latin America, BL ranked second, also behind NSAID.⁽²³⁾

ANTIGENIC DETERMINANTS AND CROSS-REACTIVITY

The basic chemical structure of BL consists of the following components: BL ring, adjacent ring, and side chains. Penicillins contain one BL ring and an additional ring (thiazolidine), associated with a lateral chain R1. Cephalosporins have a BL ring and an additional ring (dihydrothiazine) associated with two lateral chains, R1 and R2. Carbapenems have one BL ring, one additional ring (dihydropyrrole) and two lateral chains, R1 and R2. Monobactams have only one BL ring associated to a lateral chain R1 (Figure 1).⁽²⁴⁾

Source: Adapted from Castells M, Khan DA, Phillips EJ. Penicillin allergy. N Engl J Med. 2019;381(24):2338-51. Review.⁽¹⁴⁾

The BL ring, additional rings, and lateral chains are described as potential allergenic sites.⁽⁶⁾ Under physiological conditions, the BL ring is unstable and, in the case of penicillins, results in the generation of major and minor determinants, which covalently bind to host proteins (hapten-carrier complex). These determinants are used as test strategies in clinical practice.⁽¹⁴⁾ The BL ring binds to lysine residues in serum proteins and, when it binds to a poly-L-lysine matrix, it creates the major antigenic determinant, penicilloyl- polylysine, which corresponds to 95% of penicillin metabolites. When covalent binding to carboxyl and thiol groups occurs, it generates several minor determinants (5% of metabolites), in which benzylpenicillin, penicillin G, benzylpenicillinoate and benzylpenilloate (Figure 2) are the most important.⁽²⁵⁾ Unlike penicillins, in which the determinants are stable and identifiable, the allergenic determinants of cephalosporins are not well defined.⁽²⁶⁾

Cross-reactivity between different BL has been reported in studies, and its approach needs to be made in the context of knowledge of the immune mechanisms involved. IgE class antibodies and T lymphocytes recognize the basic chemical structure associated with carrier proteins. This reactivity among BL depends on the stability of the intermediate products (antigenic determinants) of degradation of BL ring and additional rings.⁽¹⁴⁾Another important factor in cross-reactivity is the structural similarity of lateral chains between BL classes (R1 and R2).⁽¹⁴⁾

The lateral chains of penicillins and first-generation cephalosporins are less complex than the lateral chains of the last-generation cephalosporins; although initial studies indicated more than 5% cross-reactivity between penicillins and cephalosporins, there was suspicion of contamination of cephalosporin preparations with penicillins.⁽²⁶⁾

Cross-reactivity between penicillins and cephalosporins can be partly predicted with the presence of lateral chain R1 and, to a lesser extent, lateral chains R2. Cross-reactivity between penicillins and cephalosporins seems to be mainly related to the similar or identical lateral chain.⁽²⁷⁾ Currently, no more than 2% of penicillin-positive patients show reactions to cephalosporins.⁽²⁸⁾

Regarding other BL, the reactivity between penicillins and carbapenems is less than 1%, and there seems to be no immunologic or clinical cross-reactivity between penicillins and monobactam (aztreonam).^(27,29) However, in patients allergic to ceftazidime, there have been reports of reactions to aztreonam, because the lateral chain R1 is identical. Thus, the skin test is recommended in this case.^(27,29)Similarly, cefazolin, a first-generation cephalosporin widely used in surgical site infection prophylaxis, does not seem to be associated with cross-reactivity with any other BL. In its chemical formula, lateral chains R1 and R2 are not shared with any other BL. This suggests the antigenicity of the antibiotic is defined mainly by the lateral chains, and not by the BL ring or adjacent ring.⁽³⁰⁾

IMMUNOLOGICAL MECHANISMS OF REACTIONS TO BETALACTAMS

Betalactam can cause the four types of Gell and Coombs (I, II, III, and IV) hypersensitivity reaction.⁽¹⁴⁾

In the type I reaction (IgE-mediated), dendritic cells bind and internalize the penicillin-bound proteins for presentation of T CD4 + naïve cells. These cells will differentiate into type 2 T cells, with release of interleukin 4 and interleukin 13, inducing the differentiation of B cells and the production of penicillin-specific IgE antibody, which binds to receptors on the surface of basophils and mast cells. In reexposure to penicillin, the activation of these previously sensitized cells induces the degranulation of mast cells and the release of soluble inflammatory mediators, such as tryptase, histamine, prostaglandins, and leukotrienes, leading to immediate clinical manifestations and even anaphylaxis.⁽¹⁴⁾

In type II reactions, the antibody (IgM or IgG) or the immune complex is directed against the structures of the cell membrane of erythrocytes, leukocytes, or platelets, leading to destruction or cell sequestration, including hemolytic anemia and thrombocytopenia.

In type III reactions, antibodies (formed within 4 to 10 days) react with the penicillin transport proteins, generating soluble immune complexes. From then on, there is activation and deposition of the complement in small vessels, leading to recruitment of neutrophils, with release of proteolytic enzymes, generating tissue damage and local vascular inflammation, such as vasculitis in small vessels (hypersensitivity) and serum sickness-like reaction.⁽¹⁴⁾

Late or T-cell-mediated (type IV) reactions occur more than 6 hours after penicillin administration or during treatment, after multiple exposures. An antigen-presenting cell processes drug-modified peptides and presents them at the HLA-antigen binding site for recognition by the T-cell receptor (TCR) in CD4+ or CD8+ T-cells, leading to activation of T-cells and release of cytokines and chemokines.⁽³¹⁾

Late reactions may also be related to models involving non-covalent binding, such as the pharmacological interaction model or modification in specificity of the peptide bound to human leukocyte antigens (HLA).⁽³²⁾ These new models are often associated with severe skin reactions with systemic involvement, including SJS, TEN, DRESS, and AGEP.⁽¹⁴⁾ Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms is associated with infiltration of the skin and internal organs by TCD4+, CD8+, and eosinophils. Stevens-Johnson syndrome and TEN depend on CD8+ T cells and are restricted to HLA class I.⁽³¹⁾ In AGEP, there is skin infiltration of neutrophils, CD4+, CD8+, and eosinophils.⁽¹⁴⁾

CLINICAL MANIFESTATIONS

Immediate reactions

Hypersensitivity reactions to BL can be classified according to the time they occur after drug administration.^(32,33) Immediate reactions occur within 1 to 6 hours after BL administration, and are usually mediated by IgE.^(33,34)They are clinically translated as urticaria, with or without angioedema, and anaphylaxis. Urticaria is characterized by hives (pruritic, transient, erythematous papules disseminated throughout the body).^(33-35)Angioedema is the edema of the deep dermis, which mainly affects the face (eyelids, lips, ears) and genitalia, and is accompanied by pain and heat.⁽³⁵⁾ Anaphylaxis is defined as a severe allergic reaction, which can lead to death. The patient may present symptoms, such as pruritus in the palms of hands and soles of feet that become generalized, erythema, urticaria, dyspnea, hypotension, tachycardia, and loss of consciousness.^(33,34)

Non-immediate reactions

The non-immediate or late reactions occur after one hour of drug administration and involve a wide spectrum of diseases. They are the most common reactions, generally mediated by T cells.⁽³⁾The most frequent type is the maculopapular or morbilliform eruption, characterized by erythematous macules and papules, affecting mainly the trunk and proximal extremities. It is observed in about 2% of hospitalized patients, usually appearing 2 to 9 days after initiation of the drug, with a benign course.^(3,36)

Acute generalized exanthematous pustulosis is a drug reaction that occurs most commonly within 24 to 72 hours after exposure to aminopenicillins. The patient presents with fever, neutrophilic leukocytosis, and generalized exanthema associated with sterile, non-follicular pustules.^(14,35,36) There is involvement mainly of the trunk and intertriginous areas. The mortality rate is roughly 4%.⁽³⁶⁾

Stevens-Johnson syndrome and TEN are severe and painful bullous eruptions occurring 4 to 28 days after administration of the drug.⁽¹⁴⁾ They are characterized by erythematous or purpuric macular exanthema and atypical target lesions, which evolve to blister formation.^(35,36) Mucous membranes, most commonly labial, genital, and ocular conjunctive, are involved. The patient presents with fever and is seriously ill. The affected skin extension is <10% in SJS and >30% in TEN, with an overlapping of SJS and TEN, when skin detachment is between 10% and 30%.^(35,36) The mortality rate is approximately 10% in SJS, and greater than 30% in TEN.⁽³⁶⁾

Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms usually occurs 2 to 8 weeks after initiating drug administration, and is associated with fever, macular exanthema, mid-facial edema, lymphadenopathy, eosinophilia, atypical lymphocytosis, and involvement of internal organs (e.g., liver, kidneys, lungs and heart).^(14,35,36) The mortality rate is approximately 10%. It is interesting to note that DRESS is usually caused by a limited number of drugs, such as anticonvulsants, allopurinol, and sulfonamides.⁽³⁷⁾ Betalactam are not commonly referred to as cause of this reaction, but there are case reports after the use of this group of antibiotics, mainly cephalosporins.⁽³⁷⁾ There are studies pointing to the role of viral infections acting as cofactors in this reaction. In particular, there may be replication of the herpes virus group (herpes virus 6 and 7, cytomegalovirus, and Epstein-Barr virus), which have been related to the prolonged course and reactivation of the disease, even after discontinuing the drug.⁽³⁵⁾

Other late onset hypersensitivity reactions are interstitial nephritis, drug-induced liver injury, cytopenia, and serum sickness-like disease. Serum sickness presents manifestations, such as fever, arthralgias, macular and urticarial exanthema, and lymphadenopathy.⁽³⁵⁾ Previously, with the use of heterologous serum, its appearance was common 1 to 3 weeks after administration of this immunobiological compound. Currently, penicillins and cephalosporins (especially cefaclor) are the most common causes of serum sickness-like disease, with a latency period of 6 to 8 hours.⁽³⁵⁾ This clinical presentation is usually self-limited, with an average duration of 1 to 2 weeks.⁽³⁶⁾

DIAGNOSIS

Clinical management

Most individuals who refer allergy to BL can tolerate this group of antibiotics. In any case, a detailed clinical history is fundamental for the evaluation and management of these patients.

The first step is to try to identify if the symptoms are compatible with a possible IgE-mediated mechanism (e.g., pruritus, urticaria, angioedema, bronchospasm, laryngeal edema, nausea, vomiting, and hypotension). Additionally, one should ask if the symptoms occurred quickly after the administration of BL (minutes to few hours after the dose). In case of immediate symptoms, probably IgE-mediated, expert evaluation by means of diagnostic tests (skin tests and, if possible, challenge test) is recommended.⁽²⁾

Another important issue is to verify if symptoms are compatible with a severe non-IgE-mediated mechanism. If the patient has been diagnosed with reactions, such as SJS, TEN, AGEP, DRESS, serum sickness-like disease, immune cytopenia, hepatitis and/or interstitial nephritis, BL exclusion is necessary. Challenge test and/or desensitization are formally contraindicated in these patients.⁽²⁾

If the history of the reaction is vague or incompatible with an allergic reaction, e.g., gastrointestinal intolerance or headache, the skin test is not necessary, and the patient can receive treatment with BL again.⁽²⁾ On the other hand, if the patient does not know details about the previous reaction, or if was using more than one medication during the episode, a full investigation by means of skin tests and challenge test is recommended.⁽²⁾

Skin tests

Allergy to BL should ideally be evaluated when the patient is in good clinical conditions. After taking the history, diagnostic tests can be ordered. In the immediate reactions, the investigation is based on in vivo tests (immediate reading skin tests and challenge test) and/or in vitro tests (tryptase, specific IgE levels, basophil activation test). In non-immediate reactions, in vivo tests include late reading skin tests and challenge test, and the in vitro tests comprise lymphocyte transformation test and enzyme-linked immunosorbent spot (ELISPOT). Figure 3 shows the algorithm for evaluation of suspected BL hypersensitivity.

Due to the deleterious consequences of the false penicillin allergy label, all patients with a history compatible with an IgE-mediated reaction should be candidates for skin tests.⁽²⁾In the absence of a clinical history, skin tests should not be used as a screening method.⁽²⁾Patients with a family history of BL allergy, with no past history of reaction, do not need to be evaluated and can be given BL safely.⁽²⁾

Immediate reading skin tests (prick, and intradermal) are good methods to evaluate IgE-mediated mechanism in reactions to BL.^(1,32,33,37) The prick testing consists of percutaneously crossing the skin with a needle or a puncture device through a solution of the drug. The intradermal test is performed by intracutaneous injection of the drug solution at the concentrations recommended for the test. Both are performed on the volar surface of the forearm. The intradermal test is more sensitive than the prick test, but has greater risk. Thus, the prick test should always precede the intradermal test. They are fast, easy to perform, low cost, and safe. In any case, it is essential that these tests be performed by trained personnel and in a place with adequate support for reversing any anaphylactic reaction. The incidence of adverse systemic reaction during penicillin tests is less than 1%. These tests have no value and should not be performed on patients with a history of severe non IgE-mediated reaction to BL, such as hepatitis, nephritis, SJS, TEN, and severe exfoliative dermatitis.⁽³⁸⁾Table 1 shows the concentrations recommended for the cutaneous tests (prick and intradermal) with BL.

Table 1. Maximum nonirritating concentrations for cutaneous tests (prick and intradermal) with betalactams.

Hapten	Prick and intradermal
Benzylpenicillin	10,000IU/mL
Amoxicillin	20mg/mL
Ampicillin	20mg/mL
Cefepime	2mg/mL
Other cephalosporins	20mg/mL
Imipenem	0.5mg/mL
Meropenem	1mg/mL
Aztreonam	2mg/mL

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Late reading skin tests include intradermal and patch skin tests. The intradermal test can be performed with readings of 6 to 8 hours for serum sickness-like disease, or within 48 to 72 hours for type IV reactions.^(39,40) The patch test is only useful in type IV reactions. The patch test is considered safer and the main line of investigation of severe reactions (AGEP, SJS, TEN, among others).^(39,40) It is performed by means of adhesive strips with small plates containing the suspect drug diluted in petrolatum. Usually, the strips are placed on the patient’s back for 48 hours in the absence of active lesions. In the case of fixed drug eruption, the patch test must be performed on the site where the lesion appeared previously, but not during the acute phase.^(39,40)

In vitro tests

In vitro tests for immediate reactions include tryptase dosing, specific IgE, and basophil activation testing (BAT). Tryptase is dosed in the acute phase of the reaction to determine if there has been mast cell degranulation. Specific IgE measurement and BAT are performed after the acute phase, to identify the drug responsible for the reaction.

Elevated tryptase indicates an anaphylactic type reaction, but does not identify the underlying mechanism.⁽⁴¹⁾ If there is an elevation of tryptase in the acute phase of the reaction, the baseline tryptase must be dosed. An elevation of the baseline tryptase (>11.4μg/L) suggests mastocytosis or a non-clonal mast cell disorder.⁽⁴¹⁾

Specific IgE measurement is commercially available for BL (penicillin G and V, amoxicillin, ampicillin, and some cephalosporins), but has low sensitivity.⁽⁴¹⁾ It is indicated for high-risk patients with immediate hypersensitivity (anaphylaxis, e.g.,), before skin tests and challenge test. Basophil activation testing (based on flow cytometry quantification of drug-induced expression of CD63 or CD203c) is available only in specialized centers.⁽⁴¹⁾ It would also play a role in patients with immediate hypersensitivity and high risk, prior to challenge test.

Tests for late (not immediate) reactions include the lymphocytic transformation test, which measures the proliferation of the patient’s T cells over a period of 5 to 7 days, and the ELISPOT, which detects antigen-specific cytokine producing cells after incubation with polymorphonuclear cells for 24 hours.⁽⁴²⁾ Both tests are performed in the presence of the suspect drugs and only in research centers.

Finally, genetic tests for the evaluation of HLA alleles have been used as screening methods for the prevention of some severe drug reactions. One of the most studied cases is the association between the abacavir-associated hypersensitivity syndrome and the HLA-B*57:01 allele.⁽³²⁾ However, there are no significant genetic associations for immediate allergic reactions to penicillins.⁽¹⁴⁾ Some studies have demonstrated associations between the liver diseases caused by amoxicillin-clavulanate and certain alleles, such as HLA-DRB1*15:01 and HLA-A*02:01, in northern European populations.⁽³¹⁾ Nevertheless, due to the low positive predictive value of these alleles for hepatopathies (<1%), these tests have not been used in clinical practice for BL allergy.

Challenge test/provocation test

Challenge test is defined as the controlled administration of a medication to diagnose reactions to that drug, whether of an immune nature or not. The last American consensus recommends performing the challenge test when there is low probability of hypersensitivity, having as main objective the confirmation of tolerance.⁽⁵⁾ The most recent European consensuses consider it the gold standard method in diagnosis of immediate and non-immediate BL hypersensitivity.^(1,33,34)

Before carrying out the challenge test, it is important to perform risk stratification. Through it, it is possible to define if the patient has high or low risk to react. Table 2 shows the main factors considered in this stratification.⁽¹⁾In any case, some precautions should always be taken: performance in an appropriate place and with a trained team to treat any possible adverse reaction; observation for 1 to 2 hours after the end of the procedure; discontinuation of antihistamines, systemic corticosteroids, or any medication that may interfere with the symptoms during the challenge test (e.g., beta-blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors), and an Informed Consent Form signed by the patient.⁽⁴³⁾

Table 2. Risk stratification in betalactam hypersensitivity.

Level of risk	Clinical classification of reaction	Clinical picture of reaction
High	Immediate	Anaphylaxis
		Hypotension
		Laryngeal edema
		Bronchospasm
		Urticaria and/or angioedema
		Generalized erythema
	Non-immediate	SJS
		TEN
		DRESS
		AGEP
		Fixed drug eruption, generalized, bullous
		IgA bullous dermatosis
		Severe maculopapular exanthema (confluent rash and progression to erythroderma; duration >1 week; fever, eosinophilia)
		Serum sickness-like disease
		Organ-specific manifestations (cytopenia, nephritis, hepatitis, and pneumonitis)
		Drug-induced autoimmune diseases (lupus, pemphigus vulgaris, and bullous pemphigoid)
Low	Immediate	Isolated generalized pruritus
		Isolated gastrointestinal symptoms (nausea, vomiting, diarrhea)
		Localized urticaria
	Non-immediate	Contact dermatitis
		Local reaction to IM administration
		Palmar exfoliative dermatitis
		Fixed drug eruption
		Late onset urticaria
		Mild to moderate maculopapular exanthema (especially in children)
		SDRIFE

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Source: translated and adapted from Romano A, Atanaskovic-Markovic M, Barbaud A, Bircher AJ, Brockow K, Caubet JC, et al. Towards a more precise diagnosis of hypersensitivity to beta-lactams – an EAACI position paper. Allergy. 2020;75(6):1300-15.⁽¹⁾ SJS: Stevens Johnson syndrome; TEN: toxic epidermal necrolysis; DRESS: drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms; AGEP: acute generalized exanthematous pustulosis; IM: intramuscular; SDRIFE: symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema.

Among the relative contraindications for the test are poorly-controlled asthma and active urticaria, whereas the absolute contraindications comprise severe drug reactions and life-threatening anaphylaxis.⁽¹⁾

There are different protocols for the challenge test, but it is often done in two or three steps (placebo, 10% of dose, followed by 90% of dose, after 30 to 60 minutes).⁽⁴⁴⁾Amoxicillin is the preferred BL for the test, due to the presence of the BL ring and the R1 lateral chain.⁽²⁾ In case of suspected amoxicillin-clavulanate allergy, use this medication in the challenge test.⁽²⁾

Another approach that has been recently evaluated is challenge test with BL, without prior skin tests. Some studies demonstrated the safety of this approach in children with a history of maculopapular exanthema to amoxicillin,⁽⁴⁵⁾ and others were performed in adults.⁽⁴⁶⁾ However, one of the exclusion criteria used in these studies was history of severe reaction (e.g., anaphylaxis), which contraindicates a direct challenge.

Our group recently published two documents describing the indications, contraindications, and recommended techniques for performing skin tests and drug challenge.^(43,47) More information about these tests can be found in the documents. Table 3 summarizes the main in vivo and in vitro tests for investigation of hypersensitivity to BL.

Table 3. In vivo and in vitro tests for investigation of hypersensitivity to betalactams.

Clinical classification of reaction	In vivo tests	In vitro tests
Immediate reactions	Prick test (immediate reading)	Tryptase
	Intradermal skin test (immediate reading)	Specific IgE
	Challenge test	Basophil activation test
Non-immediate reactions	Patch test	Lymphocyte transformation test
	Intradermal test (late reading)	ELISPOT
	Challenge test

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ELISPOT: enzyme-linked immunosorbent spot.

TREATMENT

When a reaction to BL is suspected, the first management is to interrupt exposure to the drug.⁽³⁾ Therapy must be performed according to the clinical syndrome presented by the patient. The only specific treatment for BL hypersensitivity is desensitization, which has very precise indications.

In case of acute urticaria and/or angioedema, antihistamines H1 is the drug of choice, because histamine is the main mediator involved.⁽⁴⁸⁾ Preference should be given to second generation antihistamines H1, considering their better safety profile.

In anaphylaxis (severe immediate systemic hypersensitivity reaction that can lead to death), early recognition and rapid treatment are fundamental. Epinephrine is considered the first-line drug for treatment of anaphylaxis, and its early prescription is essential to revert the picture.^(49,50)

In cases of anaphylaxis, the management is^(49,50) to interrupt exposure to the drug; to assess the patient (airways, breathing, circulation, and mental state); to position the patient in supine position, and if possible, to elevate the lower limbs; to call for help of an emergency team; to administer epinephrine 1:1000 (1mg/mL) in doses of 0.01mg/kg (maximum dose of 0.3mg in children and 0.5mg in adults) by intramuscular route, preferably in the vastus lateralis muscle; keep the airway patent, administer supplementary oxygen with a face mask (flow 6 to 8L/minute), and inhaled beta-agonists, if there is bronchospasm; replace intravenous fluids (saline solution 0.9%) and administer second-line drugs, such as antihistamines and corticosteroids.

Desensitization

When a patient who is allergic to a certain medication needs that same drug for future use and there is no cost-effective substitute, an alternative is desensitization. This is a procedure that allows patients to temporarily tolerate the medication that triggered the original reaction, with administration of the complete dose for treatment.^(5,51,52)

Desensitization is a precious tool in the management of DHR, especially in the immediate cases, including anaphylaxis, but also in some not severe non-immediate reactions. It can be used in the treatment of any immediate hypersensitivity reaction, allergic or non-allergic. In immediate DHR, rapid drug desensitization (RDD) is used.^(51,53)

In a short period of time, RDD induces the lack of temporary response to a particular drug that had previously induced a hypersensitivity reaction, allowing the patient to be safely exposed to the culprit drug. This lack of temporary response may be obtained by the gradual reintroduction of small doses of the drug involved up to the total target dose, notably reducing the risk of severe and potentially lethal DHR.⁽⁵¹⁾ Evidence suggests that anaphylaxis effector cells, mast cells, and basophils become transiently hyporresponsive.⁽⁵⁴⁾ Clinical tolerance has been described as occurring within a few hours in patients undergoing RDD - a time that does not allow the induction of tolerance at the level of T cells. It has not been established whether repeated RDD in drug-allergic patients could induce regulatory T-cells after multiple desensitizations. The mechanisms that explain the efficacy of desensitization in late reactions are not known. In general, RDD consists of the consecutive administration of small doses of the culprit drug until the total therapeutic dose is reached.

The indications of desensitization to drugs include⁽⁵³⁾ when there is no alternative drug; the drug involved is more efficient (better quality of life and/or life expectancy) and/or is associated with fewer side effects than alternative drugs, and the culprit drug has a unique mechanism of action, such as acetylsalicylic acid in aspirin-exacerbated respiratory disease.

The procedure is indicated with caution in high-risk patients, and absolutely contraindicated in severe late reactions that are life threatening, such as exfoliative dermatitis, SJS, TEN, DRESS, fixed drug eruption, erythema multiforme, bullous dermatitis, AGEP, severe immunocytotoxic reactions, and vasculitis. This means that after confirming the diagnosis of DHR, the allergist should evaluate the patient’s risk and the risk-benefit ratio of desensitization. When desensitization is indicated, an informed consent should be obtained.⁽⁵⁴⁾

The efficacy of desensitization in late reactions is not as well documented as in immediate reactions, and protocols are quite varied, from slow to fast. The first RDD was described with penicillin, during World War II.⁽⁵⁵⁾ Since then, the procedure has been used for several classes of drugs, both oral and injectable administration. Among the BL, penicillin is the main example of an antibiotic that can have a precise indication and no clinically effective substitute, such as in the case of syphilis, especially when it affects a pregnant woman.⁽⁵³⁾ Patients presenting IgE-mediated penicillin allergy, including anaphylaxis, who need penicillin as first-line therapy are candidates for RDD.⁽¹⁴⁾

Oral and parenteral administration routes can be used for RDD, and show similar efficacy, with a success rate of approximately 100%.⁽¹⁴⁾ Some studies suggest that the oral route for patients with penicillin allergy may be safer, easier, and less expensive, although not always the most appropriate. There are protocols combining oral and intravenous RDD for betalactams,⁽⁵⁶⁾ and the 12-step intravenous protocol divided into three bags (1:100 dilution, followed by 1:10, and finally the standard dilution) was described as safe and effective, even in patients with severe lung diseases, with forced expiratory volume in 1 second of less than 1L.⁽⁵⁷⁾

It is crucial to know that desensitization has a temporary effect that lasts at least two half-lives of the drug, after which the desensitization must be repeated. Long-acting benzathine penicillin is associated with acceptable adverse events one to three weeks after desensitization to penicillin.⁽⁵⁶⁾ However, when desensitization is empirical, in the absence of positive skin tests, it does not define whether a patient is truly allergic to the drug. Therefore, it is recommended to perform a formal penicillin allergy test after completing penicillin treatment.⁽¹⁴⁾

THE IMPORTANCE OF DE-LABELING PENICILLIN ALLERGY

The wrong diagnosis of penicillin allergy can affect the health system in two ways: with the false allergy label, with unreal increase in incidence, and impact on treatment options, and the false non-allergic label, which can have important consequences for the wrong prescription of medications, especially severe reactions.⁽⁵⁸⁾

The patient labeled as “penicillin allergy” is more likely to receive broad spectrum antibiotics, such as fluoroquinolones, vancomycin, and clindamycin,^(9,59,60) and is at an increased risk for Clostridium difficile, methicillin-resistant Staphylococcus aureus, and vancomycin-resistant Enterococcus infections.^(9,59,60) In addition to antimicrobial resistance, studies have shown that patients “allergic to penicillin” have a higher risk of postoperative complications, longer hospital stay, higher cost of treatment, and higher rate of therapeutic failure.^(7,61,62)Table 4 gathers the main health implications for the individual´s health and public health of the label “BL allergy”.

Table 4. Implications for individual´s health and public health of “betalactam allergy” label.

Implication for the individual’s health	Implications for the public health system
Fewer options of effective antibiotics	Antimicrobial resistance
More toxic effects associated with the use of alternative antibiotics	High rates of Clostridium difficile infection
Use of broad spectrum antibiotics	Use of more expensive antibiotics
More postoperative infections	Increased length of hospital stay

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Source: translated and adapted from Castells M, Khan DA, Phillips EJ. Penicillin Allergy. N Engl J Med. 2019;381(24):2338-51. Review.⁽¹⁴⁾

The exaggerated diagnosis of BL allergy stems from overestimated reports, both by physicians and/or other health professionals, and by patients or their guardians. Some symptoms (e.g., gastrointestinal intolerance and headache) are falsely considered allergic.⁽²⁾Additionally, a skin reaction (e.g., maculopapular or urticarial exanthema) may be due to the interaction between BL and virus, or even be caused by viral infection.⁽²⁾ Other considerations that may influence the diagnosis are the “low/suboptimal” sensitivity of skin tests, and the natural history of penicillin allergy.⁽²⁾ There is a natural decrease of IgE antibodies against penicillin over time.⁽²⁾

Precise investigation, through appropriate and accurate tests, are essential for the proper management of hypersensitivity reactions to BL.⁽⁵⁷⁾ Traditionally, it involves both skin tests and challenge tests. However, direct challenge test without prior skin tests has been increasingly used in low risk patients (mild skin symptoms), aiming to simplify and reduce the cost of diagnostic procedures.^(45,63) An American study estimated the cost of investigation through skin tests and challenge tests with penicillin at US$ 220.00. In contrast, direct challenge test would have a cost of US$ 84.00.⁽⁶³⁾

Some strategies known as “pathways” have been implemented at hospitals around the world to assist in the prescription of antibiotics to patients labeled “BL allergy”.^(1,64) These pathways are standardized approaches involving a multidisciplinary team (managers, allergists, infectious disease specialists and general practitioners, nurses, and pharmacists) and aim at rational use of antibiotics.^(1,64) Results found generally include lower use of non-BL antibiotics, with lower prevalence of infection by resistant germs; reduction of hospital length of stay; lower mortality rates, and significant reduction of hospital costs.^(1,64)

Other fundamental aspects are orientation and proper identification of the patient undergoing the full investigation. Many times, even after a negative challenge test, the patient keeps the “allergy” label in the medical records.⁽⁶⁵⁾ On some occasions, physicians do not use the medication again, because they do not consider the drug “safe”.⁽⁶⁵⁾ Thus, the education of patients and their caregivers, besides non-specialized physicians, is one of the pillars of the “de-labeling” of penicillin allergy.⁽⁶⁶⁾

PARTICULARITIES OF BETALACTAM ALLERGY IN CHILDREN

The study of DHR in children shows large gaps related to epidemiology, clinical aspects, and diagnostic methods. Most children with suspected DHR are not truly allergic to drugs. There are five guidelines for DHR in adults and only one for the pediatric range, and experiences in adults are often extrapolated to children.^(45,67)

The most common cause of DHR in the pediatric age range is antibiotics, especially BL. In this age group, there are periods in which infections are more frequent (mainly viral infections) and can therefore mimic drug allergies.⁽⁴⁵⁾

Accurate assessment of DHR to antibiotics is an essential part of the antibiotic administration program efforts, since removing labels from a patient with a suspected drug allergy can reduce unnecessary exclusions. There are several recent publications with challenge tests using BL without skin tests to guide the decision for re-exposure in individuals, especially children, with mild maculopapular erythema or late onset urticaria.^(68,69)Finally, in a recent article, the pediatric task force of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI), together with the British Society for Allergy & Clinical Immunology (BSACI), endorsed the performance of challenge tests in the manifestations mentioned above.⁽¹⁾

In challenge tests, one tenth of the total concentration of BL should be administered initially and, if tolerated, a full dose should be administered for 1 to 7 days later, depending on the time interval of the index reaction (time between the administration of BL and the beginning of the referred reaction). In a challenge test, a non-immediate reaction can be excluded if, after the therapeutic dose has been given, the same time interval as the index reaction has elapsed without the appearance of symptoms. Patients are also advised to return and report if any reaction occurrs in this time interval and preferably show photographs.⁽¹⁾

The penicillin skin test is safe and effective in evaluating children with a history of penicillin allergy. When the diagnosis is of children with a history of benign skin eruptions, but with no report of anaphylaxis, the studies carried out so far examining the direct challenge test to penicillin have been performed by specialists, in emergency departments. The safety of such challenge tests is unknown when performed in non-specialized clinics and adult populations.⁽¹⁴⁾

CONCLUSION

Betalactams are the most frequent cause of drug hypersensitivity mediated by an immunological mechanism. The label “betalactam allergy” is a major public health problem, because it leads to the use of alternative antibiotics, which are less effective, more toxic, more expensive, and can contribute to increased bacterial resistance. Thus, new strategies have been developed to improve the investigation of hypersensitivity reactions to betalactams. The use of the direct challenge test in low-risk patients tends to increase in the coming years, but it should always be supervised by trained allergists. In addition, the development of educational programs, both for the lay public and for non-specialist healthcare professionals, with the aim to improve recognition, diagnosis, and treatment of hypersensitivity reactions to betalactams is of paramount importance.

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Alergia a penicilina e antibióticos beta-lactâmicos

RESUMO

Os beta-lactâmicos constituem a causa mais frequente de reações de hipersensibilidade a fármacos mediadas por mecanismo imunológico específico. As reações imediatas ocorrem em 1 até 6 horas após a administração do beta-lactâmico, sendo geralmente IgE-mediadas. Elas se traduzem clinicamente por urticária, angioedema e anafilaxia. As reações não imediatas ou tardias ocorrem após 1 hora da administração. São as reações mais comuns, sendo geralmente mediadas por células T. O tipo mais frequente é o exantema maculopapular ou morbiliforme. A maioria dos indivíduos que refere alergia aos beta-lactâmicos pode tolerar esse grupo de antibióticos. No diagnóstico, uma história clínica detalhada é fundamental para verificar se a reação foi do tipo imediato ou não imediato. A partir daí, podem ser realizados testes in vivo e/ou in vitro para investigação. O teste de provocação é considerado o método padrão-ouro no diagnóstico de hipersensibilidade aos beta-lactâmicos. A primeira conduta diante da suspeita de uma reação ao beta-lactâmico é suspender a exposição ao medicamento, e o único tratamento específico é a dessensibilização, que possui indicações bem precisas. O diagnóstico equivocado de alergia à penicilina afeta o sistema de saúde, pois o rótulo de “alergia à penicilina” está associado a aumento da resistência bacteriana, maior índice de falha terapêutica, hospitalizações prolongadas, readmissões e aumento dos custos. Assim, torna-se fundamental elaborar estratégias com o objetivo de auxiliar na prescrição de antibióticos em pacientes com rótulo de “alergia aos beta-lactâmicos” nos hospitais e melhorar a educação dos pacientes e seus responsáveis, além de médicos não especialistas.

Keywords: Beta-lactamas/efeitos adversos, Penicilinas/efeitos adversos, Antibacterianos/efeitos adversos, Hipersensibilidade a drogas/diagnóstico

INTRODUÇÃO

Os antibióticos beta-lactâmicos (BL) são a primeira escolha para tratamento de diversas infecções.⁽¹⁾ Eles incluem as penicilinas, as cefalosporinas, os carbapenêmicos e os monobactâmicos.⁽²⁾ Entre suas indicações, destaca-se o papel da penicilina na prevenção da febre reumática e no tratamento da sífilis, doenças ainda bastante prevalentes em nosso meio. A penicilina é a droga de escolha na prevenção da febre reumática, devido à sua eficácia na erradicação do estreptococo da orofaringe, ao baixo custo e ao espectro de ação estreito. Na sífilis, a penicilina é a droga de escolha para todas as formas, especialmente a neurossífilis e a sífilis na gestação, casos em que não existem estudos controlados mostrando eficácia de outros fármacos.

A suspeita de alergia aos BL leva ao uso de antibióticos alternativos, muitas vezes menos eficazes, mais tóxicos, mais caros e que podem contribuir para o aumento da resistência bacteriana.⁽¹⁾ Assim, o diagnóstico de alergia ao BL constitui grande problema de saúde pública.

A Organização Mundial da Saúde (OMS) define uma reação adversa a medicamento (RAM) como “qualquer efeito não terapêutico decorrente do uso de um fármaco nas doses habitualmente empregadas para prevenção, diagnóstico ou tratamento de doenças”.⁽³⁾ As RAM são classificadas como: previsíveis (Tipo A), aquelas relacionadas aos efeitos diretos do fármaco, e imprevisíveis (Tipo B), que são dependentes da suscetibilidade individual e não relacionadas diretamente aos efeitos do fármaco.^(4,5)

As reações de hipersensibilidade a medicamentos (RHM) são definidas como reações semelhantes clinicamente às reações alérgicas, sendo iniciadas por um estímulo definido e que podem ser reproduzidas.⁽³⁾ Elas são subdivididas em alérgicas (mediadas por um mecanismo imunológico) e não alérgicas (desencadeadas por mecanismos não imunológicos).⁽³⁾

As reações aos BL constituem a causa mais frequente de reações a fármacos mediadas por mecanismo imunológico específico.⁽²⁾ Podem ser classificadas em imediatas (ocorrem em 1 até 6 horas após a administração do medicamento) e não imediatas (acontecem após 1 hora).⁽³⁾

Nos Estados Unidos, cerca de 10% da população refere alergia à penicilina.^(6,7) Entretanto, após investigação completa, 90% ou mais desses pacientes toleram a penicilina.^(6,7) O rótulo de “alergia à penicilina” está associado a hospitalizações prolongadas, readmissões e aumento dos custos.^(8,9) Assim, todos os pacientes com suspeita de hipersensibilidade a BL devem ser avaliados, buscando-se o diagnóstico correto.^(1,2) Por outro lado, os algoritmos diagnósticos sofreram mudanças nos últimos anos.⁽¹⁾ Dessa forma, o objetivo deste artigo foi fornecer uma revisão atualizada sobre a hipersensibilidade aos BL. Foi realizada busca ativa nas bases de dados MEDLINE^® e Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), utilizando-se os termos “drug hypersensitivity”, “penicillins”, “beta-lactams” e “diagnosis” entre os anos 2000 e 2020. Foram selecionados artigos originais, revisões e consensos sobre o tema, com enfoque no impacto negativo do falso rótulo de “alergia a BL” e no uso seguro desse grupo de antibióticos de elevada eficácia e baixo custo.

EPIDEMIOLOGIA

Estudos epidemiológicos demonstraram que a história prévia de alergia a penicilinas foi reportada por cerca de 10% da população que frequentou serviços de saúde, e aproximadamente 1,3% referiu história de alergia a cefalosporinas, sendo estas as duas classes de BL mais utilizadas.^(10,11) A penicilina foi a medicação mais citada pelos pacientes como causadora de reações alérgicas, sendo relatada por aproximadamente 12,8% dos pacientes hospitalizados.⁽¹²⁾

Entretanto, quando avaliados corretamente, apenas 10% daqueles que relataram alergia à penicilina tiveram testes cutâneos positivos para os medicamentos envolvidos, e menos de 5% foram verdadeiramente alérgicos.^(13,14) Ainda assim, essas reações possuem grande importância, tendo em vista que as reações de hipersensibilidade aos BL resultam em aumento no tempo de hospitalização e risco de mortalidade.⁽¹⁵⁾

A incidência de reações mediadas ou não por IgE não aumentou em todo o mundo nos últimos 50 anos, e um rótulo de alergia à penicilina tem consequências significativas para a saúde individual e pública.⁽¹⁴⁾ Estudos longitudinais de um centro americano mostraram que a taxa de testes cutâneos positivos de penicilina diminuiu de 15%, em 1995, para 3%, em 2007, e para 0,8%, em 2013.^(16,17)

Um estudo da Inglaterra relatou apenas um caso de anafilaxia fatal por amoxicilina oral em 35 anos e 100 milhões de cursos de tratamento.⁽¹⁸⁾ Outro estudo inglês demonstrou prevalência de anafilaxia induzida por drogas relatada para penicilina de 45,9/10 mil.⁽¹⁹⁾

As manifestações cutâneas benignas, como urticária e exantema maculopapular tardio, são as reações mais comuns, mas os BL podem causar qualquer tipo de reação. A causa mais comum da pustulose exantematosa generalizada aguda (PEGA) são as aminopenicilinas.⁽²⁰⁾ Além disso, os BL podem provocar reações cutâneas graves, como reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS - drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET).⁽²¹⁾

Na América Latina, um levantamento multinacional mostrou que os BL são a segunda classe de medicamentos mais associada a reações de hipersensibilidade, perdendo apenas para os anti-inflamatórios não esteroidais (AINE).⁽²²⁾ Da mesma forma, quando se investigou apenas anafilaxia induzida por drogas na América Latina, os BL ocuparam a segunda posição, também atrás dos AINE.⁽²³⁾

DETERMINANTES ANTIGÊNICOS E REATIVIDADE CRUZADA

A estrutura química básica dos BL consiste na presença dos seguintes componentes: anel BL, anel adjacente e cadeias laterais. As penicilinas contêm um anel BL e um anel adicional (tiazolidina) associado a uma cadeia lateral R1. As cefalosporinas apresentam um anel BL e um anel adicional (dihidrotiazina), associado a duas cadeias laterais R1 e R2. Os carbapenens possuem um anel BL, um anel adicional (dihidropirrole) e duas cadeias laterais R1 e R2. Já os monobactans apresentam apenas um anel BL associado à uma cadeia lateral R1 (Figura 1).⁽²⁴⁾

Figura 1 — Fonte: adaptado de Castells M, Khan DA, Phillips EJ. Penicillin allergy. N Engl J Med. 2019;381(24):2338-51. Review.⁽¹⁴⁾

O anel BL, os anéis adicionais e as cadeias laterais são descritos como potenciais sítios alergênicos.⁽⁶⁾ Sob condições fisiológicas, o anel BL é instável e, no caso das penicilinas, resulta na geração de determinantes principais e secundários, que se ligam covalentemente a proteínas do hospedeiro (complexo hapteno-carreador). Esses determinantes são usados como estratégias de teste na prática clínica.⁽¹⁴⁾ O anel BL se liga aos resíduos de lisina em proteínas séricas e, quando se liga a uma matriz de polilisina, cria o determinante antigênico principal, a peniciloil polilisina, que corresponde a 95% dos metabólitos da penicilina. Quando ocorre a ligação covalente aos grupos carboxil e tiol, gera vários determinantes secundários (5% dos metabólitos), sendo a benzilpenicilina, (penicilina G), o benzilpeniciloato e o benzilpeniloato (Figura 2) os mais importantes.⁽²⁵⁾ Ao contrário das penicilinas, nas quais os determinantes são estáveis e identificáveis, os determinantes alergênicos das cefalosporinas não estão bem definidos.⁽²⁶⁾

Figura 2 — Fonte: adaptado de Castells M, Khan DA, Phillips EJ. Penicillin allergy. N Engl J Med. 2019;381(24):2338-51. Review.⁽¹⁴⁾

A reatividade cruzada entre os diferentes BL tem sido relatada em estudos, e sua abordagem precisa ser feita no contexto do conhecimento dos mecanismos imunológicos envolvidos. Anticorpos da classe IgE e linfócitos T reconhecem a estrutura química básica associada a proteínas carreadoras. Essa reatividade entre os BL depende da estabilidade dos produtos intermediários (determinantes antigênicos) da degradação dos anéis BL e anéis adicionais.⁽¹⁴⁾ Outro fator importante na reatividade cruzada é a semelhança estrutural das cadeias laterais entre as classes dos BL (R1 e R2).⁽¹⁴⁾

As cadeias laterais das penicilinas e cefalosporinas de primeira geração são menos complexas do que as cadeias laterais das cefalosporinas de última geração e, embora estudos iniciais indicassem mais de 5% de reatividade cruzada entre penicilinas e cefalosporinas, havia suspeita de contaminação das preparações de cefalosporinas com penicilinas.⁽²⁶⁾

A reatividade cruzada entre penicilinas e cefalosporinas pode, em parte, ser prevista com a presença de cadeia lateral R1 e, em menor grau, das cadeias laterais R2. A reatividade cruzada entre as penicilinas e as cefalosporinas parece estar principalmente relacionada à cadeia lateral semelhante ou idêntica.⁽²⁷⁾ Atualmente, não mais de 2% dos pacientes com teste positivo para as penicilinas apresentam reação às cefalosporinas.⁽²⁸⁾

Em relação a outros BL, a reatividade entre penicilinas e carbapenens é menor que 1% e parece não haver reatividade cruzada imunológica ou clínica entre penicilinas e monobactam (aztreonam).^(27,29) No entanto, em pacientes alérgicos à ceftazidima, houve relatos de reações ao aztreonam, devido à cadeia lateral R1 ser idêntica. Dessa forma, o teste cutâneo é recomendado nesse caso.^(27,29) Da mesma forma, a cefazolina, cefalosporina de primeira geração, muito utilizada em profilaxia de infecção de sítio cirúrgico, parece não estar associada à reatividade cruzada com nenhum outro BL. Em sua fórmula química, as cadeias laterais R1 e R2 não são compartilhadas com nenhum BL. Isso sugere que a antigenicidade do antibiótico é definida principalmente pelas cadeias laterais, e não pelo anel BL ou anel adjacente.⁽³⁰⁾

MECANISMOS IMUNOLÓGICOS DAS REAÇÕES AOS BETA-LACTÂMICOS

Os BL podem causar os quatro tipos de reação de hipersensibilidade de Gell e Coombs (I, II, III e IV).⁽¹⁴⁾

Na reação do tipo I (mediada por IgE), as células dendríticas se ligam e internalizam as proteínas ligadas à penicilina para apresentação das células T CD4 + naive. Essas células se diferenciarão em células T tipo 2, com liberação de interleucina 4 e interleucina 13, induzindo à diferenciação de células B e à produção de anticorpo IgE específico para penicilina, que se liga a receptores na superfície dos basófilos e mastócitos. Na reexposição à penicilina, a ativação dessas células previamente sensibilizadas induz à desgranulação de mastócitos e à liberação de mediadores inflamatórios solúveis, como triptase, histamina, prostaglandinas e leucotrienos, levando a manifestações clínicas imediatas e podendo configurar até anafilaxia.⁽¹⁴⁾

Nas reações do tipo II, o anticorpo (IgM ou IgG) ou o complexo imunológico se direciona contra as estruturas da membrana celular de eritrócitos, leucócitos ou plaquetas, levando à destruição ou ao sequestro celular, incluindo anemia hemolítica e trombocitopenia.

Nas reações do tipo III, os anticorpos (formados dentro de 4 a 10 dias) reagem com as proteínas transportadoras da penicilina, gerando complexos imunes solúveis. A partir daí, há ativação e deposição de complemento em pequenos vasos, que levam ao recrutamento de neutrófilos, com liberação de enzimas proteolíticas, gerando dano tecidual e inflamação vascular local, como vasculite em pequenos vasos (hipersensibilidade) e doença do soro-símile.⁽¹⁴⁾

As reações tardias ou mediadas por células T (tipo IV) ocorrem mais de 6 horas após a administração de penicilina ou durante o curso de tratamento após múltiplas exposições. Uma célula apresentadora de antígeno processa peptídeos modificados por drogas e os apresenta no sítio de ligação ao antígeno do HLA para reconhecimento pelo receptor de células T (TCR) nas células T CD4+ ou CD8+, levando à ativação de células T e à liberação de citocinas e quimiocinas.⁽³¹⁾

As reações tardias também podem estar relacionadas com modelos que envolvem ligação não covalente, como o modelo de interação farmacológica ou alteração da especificidade do peptídeo ligado aos antígenos leucocitários humanos (HLA).⁽³²⁾ Esses novos modelos frequentemente associam-se a reações cutâneas graves com envolvimento sistêmico, incluindo SSJ, NET, DRESS e PEGA.⁽¹⁴⁾ A DRESS está associada à infiltração da pele e órgãos internos por células TCD4+, CD8+ e eosinófilos. A SSJ e a NET são dependentes de células T CD8+ e restritas a HLA classe I.⁽³¹⁾ Na PEGA, ocorre infiltração cutânea de neutrófilos, células T CD4+, T CD8+ e eosinófilos.⁽¹⁴⁾

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Reações imediatas

As reações de hipersensibilidade aos BL podem ser classificadas de acordo com o tempo em que ocorrem após a administração da droga.^(32,33) As reações imediatas ocorrem em até 1 a 6 horas após a administração do BL, sendo geralmente IgE-mediadas.^(33,34) Elas se traduzem clinicamente por urticária, com ou sem angioedema, e anafilaxia. A urticária caracteriza-se por urticas (pápulas eritematosas pruriginosas, transitórias, disseminadas pelo corpo).^(33-35) O angioedema é o edema da derme profunda, que atinge principalmente face (pálpebras, lábios, orelhas) e genitália, sendo acompanhado de dor e calor.⁽³⁵⁾ A anafilaxia é definida como uma reação alérgica grave, de início rápido e que pode levar ao óbito. O paciente pode apresentar sintomas como prurido nas palmas e plantas que se torna generalizado, eritema, urticária, dispneia, hipotensão, taquicardia e perda da consciência.^(33,34)

Reações não imediatas

As reações não imediatas ou tardias ocorrem após uma hora da administração da droga e envolvem um amplo espectro de doenças. São as reações mais comuns, sendo geralmente mediadas por células T.⁽³⁾ O tipo mais frequente é a erupção maculopapular ou morbiliforme, caracterizada por máculas e pápulas eritematosas, afetando principalmente tronco e extremidades proximais. É observada em cerca de 2% dos pacientes hospitalizados, geralmente aparece após 2 a 9 dias da introdução da droga e tem curso benigno.^(3,36)

A PEGA é uma farmacodermia que ocorre mais comumente dentro de 24 a 72 horas após a exposição a aminopenicilinas. O paciente apresenta febre, leucocitose neutrofílica e exantema generalizado associado a pústulas estéreis, não foliculares.^(14,35,36) Há envolvimento principalmente do tronco e áreas intertriginosas. A taxa de letalidade está em torno de 4%.⁽³⁶⁾

A SSJ e a NET são erupções bolhosas graves e dolorosas que ocorrem 4 a 28 dias após a administração do medicamento.⁽¹⁴⁾ São caracterizadas por exantema macular eritematoso ou purpúrico e lesões em alvo atípicas, que evoluem para formação de bolhas.^(35,36) As mucosas, mais comumente labial, genital e na conjuntiva ocular, estão envolvidas. O paciente apresenta febre e encontra-se gravemente doente. A extensão da pele afetada é <10% na SSJ e >30% na NET, com uma sobreposição SSJ e a NET quando o destacamento cutâneo está entre 10% e 30%.^(35,36) A taxa de letalidade é cerca de 10% na SSJ e maior que 30% na NET.⁽³⁶⁾

A DRESS geralmente ocorre de 2 a 8 semanas após o início da administração do medicamento e está associada a febre, exantema macular, edema centrofacial, linfadenopatia, eosinofilia, linfocitose atípica e acometimento de órgãos internos (por exemplo, fígado, rins, pulmões e coração).^(14,35,36) A taxa de letalidade é de aproximadamente 10%. É interessante notar que a DRESS geralmente é causada por um número limitado de drogas, como os anticonvulsivantes, alopurinol e sulfonamidas.⁽³⁷⁾ Os BL não são comumente referidos como causa dessa reação, porém já existem relatos de casos após o uso desse grupo de antibióticos, principalmente as cefalosporinas.⁽³⁷⁾ Há estudos que apontam para o papel de infecções virais atuando como cofatores nessa reação. Em especial, pode haver replicação dos vírus do grupo herpes (herpes vírus 6 e 7, citomegalovírus e vírus Epstein-Barr), que têm sido relacionados ao curso prolongado e a reativações da doença, mesmo após a suspensão do fármaco.⁽³⁵⁾

Outras reações de hipersensibilidade de aparecimento tardio são a nefrite intersticial, a lesão hepática induzida por drogas, as citopenias e a doença do soro-símile. A doença do soro apresenta manifestações como febre, artralgias, exantema macular e urticariforme e linfadenopatia.⁽³⁵⁾ Anteriormente, com o uso de soro heterólogo, era comum seu aparecimento 1 a 3 semanas após a administração desse composto imunobiológico. Atualmente, as penicilinas e as cefalosporinas (em especial, o cefaclor) são as causas mais comuns de doença do soro-símile, com período de latência de 6 a 8 horas.⁽³⁵⁾ Essa apresentação clínica geralmente é autolimitada, com duração média de 1 a 2 semanas.⁽³⁶⁾

DIAGNÓSTICO

Manejo clínico

A maioria dos indivíduos que refere alergia aos BL pode tolerar esse grupo de antibióticos. De toda forma, uma história clínica detalhada é fundamental para a avaliação e o manejo desses pacientes.

O primeiro passo é tentar identificar se os sintomas são compatíveis com um possível mecanismo IgE-mediado (por exemplo: prurido, urticária, angioedema, broncoespasmo, edema laríngeo, náuseas, vômitos e hipotensão). Além disso, deve-se perguntar se os sintomas ocorreram rapidamente após a administração do BL (minutos a poucas horas após a dose). No caso de sintomas imediatos, provavelmente IgE-mediados, recomenda-se avaliação por especialista por meio de testes diagnósticos (testes cutâneos e, se possível, teste de provocação – TP).⁽²⁾

Outra questão importante é verificar se os sintomas são compatíveis com um mecanismo não IgE-mediado grave. Caso o paciente tenha tido o diagnóstico de reações como SSJ, NET, PEGA, DRESS, doença do soro-símile, citopenias imunes, hepatite e/ou nefrite intersticial, a exclusão do BL é necessária. A provocação e/ou dessensibilização estão formalmente contraindicadas nesses pacientes.⁽²⁾

Caso a história da reação seja vaga ou incompatível com uma reação alérgica, por exemplo, intolerância gastrintestinal ou cefaleia, o teste cutâneo não é necessário, e o paciente pode receber tratamento com BL novamente.⁽²⁾ Por outro lado, se o paciente não souber detalhes sobre sua reação prévia ou se estava usando mais de uma medicação durante o episódio, é mais indicada uma investigação completa por meio de testes cutâneos e TP.⁽²⁾

Testes cutâneos

A alergia aos BL deve ser idealmente avaliada quando o paciente estiver em boas condições clínicas. Após a anamnese, podem ser realizados testes diagnósticos. Nas reações imediatas, a investigação baseia-se em testes in vivo (testes cutâneos de leitura imediata e TP) e/ou in vitro (triptase, dosagem de IgE específica, teste de ativação basofílica). Nas reações não imediatas, os testes in vivo incluem os testes cutâneos de leitura tardia e TP, e os testes in vitro incluem o teste de transformação linfocítica e o ELISPOT (enzyme-linked immunosorbent spot). A figura 3 mostra o algoritmo para avaliação de suspeita de hipersensibilidade ao BL.

Figura 3 — * Nas reações imediatas graves (anafilaxia), fazer dosagem sérica de IgE específica antes do teste cutâneo; ^‡ os testes cutâneos são geralmente realizados por especialistas em alergia/imunologia, treinados, em ambiente adequado; ^† a avaliação de especialista em alergia pode ser realizada em qualquer momento para correto diagnóstico, mas é mandatória nos casos de alergia já confirmada, em particular para investigação de reatividade cruzada entre diferentes beta-lactâmicos e liberação de opção da classe em segurança; ^# as reações não imediatas graves incluem pustulose exantemática generalizada aguda, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos, Síndrome de Stevens Johnson, necrólise epidérmica tóxica e as órgão-específicas (hepatite, nefrite, hematológicas etc).

BL: beta-lactâmicos; TP: teste de provocação.

Devido às consequências deletérias do falso rótulo de alergia à penicilina, todos os pacientes com história compatível com uma reação IgE-mediada devem ser candidatos aos testes cutâneos.⁽²⁾ Na ausência de história clínica, o teste cutâneo não deve ser usado como método de triagem.⁽²⁾ Os pacientes que possuem história familiar de alergia aos BL, sem história pessoal de reação prévia, não precisam ser avaliados e podem receber BL de forma segura.⁽²⁾

Os testes cutâneos de leitura imediata (puntura e intradérmico) são bons métodos para avaliação de mecanismo IgE-mediado nas reações aos BL.^(1,32,33,37) O teste de puntura consiste em atravessar a pele percutaneamente com uma agulha ou um puntor através de uma solução do medicamento. O teste intradérmico é realizado por meio da injeção intradérmica da solução do medicamento nas concentrações recomendadas para o teste. Ambos são realizados na superfície volar do antebraço. O teste intradérmico é mais sensível que o de puntura, porém tem maior risco, assim a puntura sempre deve preceder o teste intradérmico. São rápidos, de fácil execução, baixo custo e seguros. De qualquer modo, é essencial que esses testes sejam realizados por pessoal treinado e em ambiente com suporte adequado para reversão de eventual reação anafilática. A incidência de reação sistêmica adversa durante testes com penicilina é menor que 1%. Esses testes não têm valor e não devem ser realizados em pacientes com história de reação não IgE-mediada grave aos BL, como, por exemplo, hepatite, nefrite, SSJ, NET e dermatite esfoliativa grave.⁽³⁸⁾ A tabela 1 mostra as concentrações recomendadas para realização dos testes cutâneos (puntura e intradérmico) com BL.

Tabela 1. Concentrações máximas não irritativas para testes cutâneos (puntura e intradérmico) com beta-lactâmicos.

Hapteno	Puntura e intradérmico
Benzilpenicilina	10.000UI/mL
Amoxicilina	20mg/mL
Ampicilina	20mg/mL
Cefepime	2mg/mL
Outras cefalosporinas	20mg/mL
Imipenem	0,5mg/mL
Meropenem	1mg/mL
Aztreonam	2mg/mL

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Fonte: traduzido e adaptado Romano A, Atanaskovic-Markovic M, Barbaud A, Bircher AJ, Brockow K, Caubet JC, et al. Towards a more precise diagnosis of hypersensitivity to beta-lactams – an EAACI position paper. Allergy. 2020;75(6):1300-15.⁽¹⁾

Os testes cutâneos de leitura tardia incluem o intradérmico e o de contato. O intradérmico pode ser realizado com leituras de 6 a 8 horas, para doença do soro-símile, ou em 48 a 72 horas, para reações do tipo IV.^(39,40) Já o teste de contato só é útil nas reações do tipo IV. O teste de contato é considerado mais seguro e constitui a principal linha de investigação das reações graves (PEGA, SSJ, NET, entre outras).^(39,40) É realizado por meio de tiras adesivas com pequenas placas contendo o medicamento suspeito diluído em vaselina. Geralmente, é colocado no dorso do paciente por 48 horas na ausência de lesões ativas. No caso de erupção fixa a fármacos, o teste de contato deve ser realizado sobre o local onde a lesão surgiu anteriormente, mas não na fase aguda.^(39,40)

Testes in vitro

Os testes in vitro para reações imediatas incluem a dosagem de triptase, o IgE específica e o teste de ativação de basófilos (TAB). A triptase é dosada na fase aguda da reação para determinar se houve desgranulação mastocitária. A dosagem de IgE específica e o TAB são realizados após a fase aguda, para identificar o fármaco responsável pela reação.

A triptase elevada indica que houve reação do tipo anafilática, porém não identifica o mecanismo subjacente.⁽⁴¹⁾ Caso haja elevação da triptase na fase aguda da reação, deve-se dosar a triptase basal. Uma elevação da triptase basal (>11,4μg/L) sugere mastocitose ou uma desordem não clonal de mastócitos.⁽⁴¹⁾

A dosagem de IgE específica está disponível comercialmente para BL (penicilina G e V, amoxicilina, ampicilina e algumas cefalosporinas), mas possui baixa sensibilidade.⁽⁴¹⁾ É indicada para pacientes de alto risco com hipersensibilidade imediata (anafilaxia, por exemplo), antes dos testes cutâneos e do TP. O TAB (baseado na quantificação por citometria de fluxo da expressão de CD63 ou CD203c induzida por drogas) está disponível apenas em centros especializados.⁽⁴¹⁾ Também teria papel em pacientes com hipersensibilidade imediata e de alto risco, antes do TP.

Os testes para reações tardias (não imediatas) incluem o teste de transformação linfocítica, que mede a proliferação das células T do paciente em um período de 5 a 7 dias, e o ELISPOT, que detecta as células produtoras de citocinas, antígeno-específicas, após a incubação com células polimorfonucleares por 24 horas.⁽⁴²⁾ Ambos os testes são realizados na presença dos fármacos suspeitos e somente em centros de pesquisa.

Por último, os testes genéticos para avaliação de alelos HLA têm sido utilizados como métodos de triagem para prevenção de certas farmacodermias graves. Um dos casos mais estudados é a associação entre a síndrome de hipersensibilidade pelo antirretroviral abacavir e o alelo HLA-B*57:01.⁽³²⁾ Entretanto, não existem associações genéticas significativas para as reações alérgicas imediatas às penicilinas.⁽¹⁴⁾ Alguns estudos demonstraram associações entre hepatopatias causadas pela amoxicilina-clavulanato e certos alelos, como o HLA-DRB1*15:01 e o HLA-A*02:01 em populações do norte da Europa.⁽³¹⁾ Porém, devido ao baixo valor preditivo positivo desses alelos para hepatopatias (<1%), esses testes não têm sido utilizados na prática clínica para alergia aos BL.

Teste de provocação

O TP é definido como a administração controlada de uma medicação para diagnosticar reações àquela medicação, seja de natureza imunológica ou não. O último consenso americano recomenda a realização do TP quando existe baixa probabilidade de hipersensibilidade, tendo como objetivo principal a confirmação da tolerância.⁽⁵⁾ Já os consensos europeus mais recentes consideram-no como o método padrão-ouro no diagnóstico de hipersensibilidade imediata e não imediata aos BL.^(1,33,34)

Antes da realização do TP, é importante fazer uma estratificação do risco. Por meio dela, é possível definir se o paciente possui alto ou baixo risco para reagir. Na tabela 2, estão os principais fatores considerados nessa estratificação.⁽¹⁾ De todo modo, alguns cuidados devem ser sempre tomados: realização em local apropriado e com equipe treinada para tratamento de eventual reação adversa; observação por 1 a 2 horas após o término do procedimento; suspensão de anti-histamínicos, corticosteroides sistêmicos ou qualquer medicação que possa interferir nos sintomas durante o TP (por exemplo: betabloqueadores e inibidores da enzima conversora da angiotensina) e assinatura de um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido pelo paciente.⁽⁴³⁾

Tabela 2. Estratificação de risco na hipersensibilidade aos beta-lactâmicos.

Nível de risco	Classificação clínica da reação	Quadro clínico da reação
Alto	Imediatas	Anafilaxia
		Hipotensão
		Edema laríngeo
		Broncoespsamo
		Urticária e/ou angioedema
		Eritema generalizado
	Não imediatas	SSJ
		NET
		DRESS
		PEGA
		Erupção fixa por droga generalizada bolhosa
		Dermatose bolhosa por IgA
		Exantema maculopapular grave (rash confluente e evolução para eritrodermia; duração >1 semana; febre, eosinofilia)
		Doença do soro-símile
		Manifestações órgão-específicas (citopenias, nefrite, hepatite e pneumonite)
		Doenças autoimunes induzidas por droga (lúpus, pênfigo vulgar e penfigoide bolhoso)
Baixo	Imediatas	Prurido generalizado isolado
		Sintomas gastrintestinais isolados (náuseas, vômitos, diarreia)
		Urticária localizada
	Não imediatas	Dermatite de contato
		Reação local à administração IM
		Exantema esfoliativo palmar
		Erupção fixa por droga
		Urticária de aparecimento tardio
		Exantema maculopapular leve a moderado (especialmente em crianças)
		SDRIFE

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Fonte: traduzido e adaptado: Romano A, Atanaskovic-Markovic M, Barbaud A, Bircher AJ, Brockow K, Caubet JC, et al. Towards a more precise diagnosis of hypersensitivity to beta-lactams – an EAACI position paper. Allergy. 2020;75(6):1300-15.⁽¹⁾ SSJ: síndrome de Stevens Johnson; NET: necrólise epidérmica tóxica; DRESS: reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos; PEGA: pustulose exantemática generalizada aguda; IM: intramuscular; SDRIFE: symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema.

Entre as contraindicações relativas para o teste, estão asma mal controlada e urticária ativa, e, dentre as absolutas, farmacodermias graves e anafilaxia quase fatal.⁽¹⁾

Existem diferentes protocolos para a realização do TP, mas, frequentemente, é feito em duas ou três etapas (placebo, 10% da dose, seguida por 90% da dose após 30 a 60 minutos).⁽⁴⁴⁾ A amoxicilina é o BL preferido para o teste, devido à presença do anel BL e da cadeia lateral R1.⁽²⁾ Na suspeita de alergia à amoxicilina-clavulanato, utilizar essa medicação no TP.⁽²⁾

Outra abordagem que tem sido avaliada recentemente é a realização do TP com BL, sem testes cutâneos prévios. Alguns estudos demonstraram a segurança dessa abordagem em crianças com história de exantema maculopapular à amoxicilina,⁽⁴⁵⁾ e outros foram realizados também em adultos.⁽⁴⁶⁾ Entretanto, um dos critérios de exclusão utilizados nesses trabalhos foi história de reação grave (por exemplo: anafilaxia), que contraindica a provocação direta.

Recentemente, nosso grupo publicou dois documentos descrevendo as indicações, as contraindicações e as técnicas recomendadas para a realização dos testes cutâneos e provocação com fármacos.^(43,47) Neles, podem ser encontradas mais informações a respeito desses testes. A tabela 3 resume os principais testes in vivo e in vitro para investigação de hipersensibilidade a BL.

Tabela 3. Testes in vivo e in vitro para investigação da hipersensibilidade a beta-lactâmicos.

Classificação clínica da reação	Testes in vivo	Testes in vitro
Reações imediatas	Teste cutâneo de puntura (leitura imediata)	Triptase
	Teste cutâneo intradérmico (leitura imediata)	IgE específica
	Teste de provocação	Teste de ativação basofílica
Reações não imediatas	Teste de contato	Teste de transformação linfocítica
	Teste intradérmico (leitura tardia)	ELISPOT
	Teste de provocação

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ELISPOT: enzyme-linked immunosorbent spot.

TRATAMENTO

A primeira conduta diante da suspeita de uma reação ao BL é suspender a exposição ao medicamento.⁽³⁾ A terapêutica deve ser realizada de acordo com a síndrome clínica apresentada pelo paciente. O único tratamento específico para hipersensibilidade a BL é a dessensibilização, que possui indicações bem precisas.

Em caso de urticária e/ou angioedema agudos, o anti-histamínico H1 é a medicação de primeira escolha, pois a histamina é o principal mediador envolvido.⁽⁴⁸⁾ Deve-se dar preferência para os anti-H1 de segunda geração, considerando seu melhor perfil de segurança.

Na anafilaxia (reação de hipersensibilidade sistêmica imediata grave que pode levar à morte), o reconhecimento precoce e o tratamento rápido são fundamentais. A epinefrina é considerada a droga de primeira linha para o tratamento da anafilaxia, e sua prescrição precoce é essencial para reversão do quadro.^(49,50)

A conduta diante de um quadro de anafilaxia é:^(49,50) suspender a exposição ao medicamento; avaliar o paciente (vias aéreas, respiração, circulação e estado mental); posicionar o paciente em decúbito dorsal e, se possível, elevar os membros inferiores; chamar ajuda de uma equipe de emergência; administrar epinefrina 1:1000 (1mg/mL) em doses de 0,01mg/kg (dose máxima de 0,3mg em crianças e 0,5mg em adultos) via intramuscular, preferencialmente no músculo vasto lateral da coxa; manter a via aérea pérvia, administrar oxigênio suplementar com máscara facial (fluxo 6 a 8L/minuto) e beta-agonistas inalatórios, se houver broncoespasmo; repor fluidos intravenosos (soro fisiológico 0,9%) e administrar drogas de segunda linha, como anti-histamínicos e corticosteroides.

Dessensibilização

Quando um paciente alérgico a determinada medicação necessita dessa mesma droga para uso futuro e não há substituto custo-eficaz, uma alternativa é a dessensibilização. Trata-se de um procedimento que permite aos pacientes tolerar transitoriamente a medicação que desencadeou a reação original, com administração da dose completa para tratamento.^(5,51,52)

A dessensibilização é uma ferramenta preciosa na gestão das RHM, notadamente as imediatas, incluindo anafilaxia, mas também em algumas não imediatas não graves. Pode ser utilizada no tratamento de qualquer reação de hipersensibilidade imediata, alérgica ou não alérgica. Nas RHM imediatas, é utilizada, em geral, a dessensibilização rápida à droga (DRD).^(51,53)

A DRD induz, num curto período de tempo, à falta de resposta temporária a um fármaco particular que anteriormente tinha induzido a uma reação de hipersensibilidade, permitindo que o paciente seja exposto de forma segura ao fármaco culpado. Essa falta de resposta temporária pode ser obtida pela reintrodução gradual de pequenas doses do fármaco envolvido até a dose-alvo total, reduzindo notavelmente o risco de RHM graves e potencialmente letais.⁽⁵¹⁾ As evidências sugerem que as células efetoras de anafilaxia, mastócitos e basófilos tornam-se transitoriamente hiporresponsivas.⁽⁵⁴⁾ A tolerância clínica foi descrita como ocorrendo dentro de algumas horas em pacientes submetidos à DRD – um tempo que não permite a indução de tolerância ao nível das células T. Ainda não está estabelecido se a DRD repetida em pacientes alérgicos a fármacos poderia induzir células T reguladoras após múltiplas dessensibilizações. Já os mecanismos que explicam a eficácia da dessensibilização nas reações tardias não são conhecidos. De maneira geral, a DRD consiste na administração consecutiva de pequenas doses do fármaco culpado até que a dose terapêutica total seja atingida.

As indicações de dessensibilização a drogas são:⁽⁵³⁾ não há nenhuma droga alternativa; a droga envolvida é mais eficaz (maior qualidade de vida e/ou expectativa de vida) e/ou está associada a menos efeitos colaterais do que drogas alternativas e a droga culpada tem um mecanismo único de ação, como o ácido acetilsalicílico na doença respiratória exacerbada por essa substância.

O procedimento é indicado com precaução em pacientes de alto risco, e absolutamente contraindicado em reações tardias graves, com risco de vida, como síndromes de dermatite esfoliativa, SSJ, NET, DRESS, erupção fixa a droga, eritema multiforme, dermatite bolhosa, PEGA, reações imunocitotóxicas graves e vasculite. Isso significa que, depois de confirmar o diagnóstico de RHM, o alergista deve avaliar o risco do doente e a relação risco-benefício de uma dessensibilização. Quando a dessensibilização é indicada, deve-se obter um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.⁽⁵⁴⁾

A eficácia da dessensibilização nas reações tardias não está tão bem documentada como nas reações imediatas, e os protocolos também são bastante variados, desde lentos até rápidos. A primeira DRD foi descrita com penicilina, durante a Segunda Guerra Mundial.⁽⁵⁵⁾ Desde então, o procedimento foi utilizado para várias classes de drogas, tanto por via oral como injetável. Dentre os BL, a própria penicilina é o principal exemplo de antibiótico que pode ter uma indicação precisa e sem substituto clinicamente eficaz, como no caso da sífilis, em especial quando acomete uma gestante.⁽⁵³⁾ Pacientes com alergia à penicilina IgE-mediada, incluindo anafilaxia, que necessitam de penicilina como terapia de primeira linha são candidatos à DRD.⁽¹⁴⁾

As vias de administração oral e parenteral podem ser utilizadas para DRD, apresentando eficácia semelhante, com taxa de sucesso em torno de 100%.⁽¹⁴⁾ Alguns estudos sugerem que a via oral para os pacientes com alergia à penicilina pode ser mais segura, fácil e menos dispendiosa, embora nem sempre seja a mais apropriada. Existem protocolos que combinam DRD oral e intravenosa para beta-lactâmicos,⁽⁵⁶⁾ e o protocolo por via intravenosa em 12 etapas divididas em três bolsas (diluição 1:100, seguida de 1:10 e, finalmente, na diluição padrão) também já foi descrito como seguro e eficaz, mesmo em pacientes pneumopatas graves com volume expiratório forçado em 1 segundo com menos de 1L.⁽⁵⁷⁾

É crucial saber que a dessensibilização tem efeito temporário que dura pelo menos duas meias-vidas do medicamento, após a qual a dessensibilização precisa ser repetida. A penicilina benzatina de ação prolongada está associada a eventos adversos aceitáveis, uma a três semanas após a dessensibilização à penicilina.⁽⁵⁶⁾ Porém, quando a dessensibilização é empírica, na ausência de testes cutâneos positivos, não define se um paciente é verdadeiramente alérgico à droga. Assim, recomenda-se o acompanhamento de um teste formal de alergia à penicilina após a conclusão do tratamento com penicilina.⁽¹⁴⁾

A IMPORTÂNCIA DA “DESROTULAGEM” DA ALERGIA À PENICILINA

O diagnóstico equivocado de alergia à penicilina pode afetar o sistema de saúde de duas formas: com o falso rótulo de alergia, com aumento irreal da incidência e impacto nas opções de tratamento, e o falso rótulo de não alérgico, que pode ter importantes consequências na prescrição errônea de medicações, especialmente nas reações graves.⁽⁵⁸⁾

O paciente com rótulo de “alergia à penicilina” é mais propenso a receber antibióticos de amplo espectro, como fluoroquinolonas, vancomicina e clindamicina,^(9,59,60) e apresenta maior risco de infecções por Clostridium difficile, Staphylococcus aureus resistente à meticilina e Enterococcus resistente à vancomicina.^(9,59,60) Além da resistência antimicrobiana, estudos demonstraram que pacientes “alérgicos à penicilina” possuem maior risco de complicações pós-operatórias, tempo mais longo de internação hospitalar, custo mais elevado de tratamento e maior índice de falha terapêutica.^(7,61,62) A tabela 4 reúne as principais implicações para a saúde do indivíduo e a saúde pública do rótulo de “alergia a BL”.

Tabela 4. Implicações para a saúde pessoal e pública do rótulo de “alergia a beta-lactâmicos”.

Implicações para a saúde do indivíduo	Implicações para o sistema de saúde pública
Menos opções de antibióticos eficazes	Resistência antimicrobiana
Mais efeitos tóxicos associados com o uso de antibióticos alternativos	Altas taxas de infecção por Clostridium difficile
Uso de antibióticos de amplo espectro	Uso de antibióticos mais caros
Mais infecções pós-cirúrgicas	Aumento do tempo de internação hospitalar

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Fonte: traduzido e adaptado: Castells M, Khan DA, Phillips EJ. Penicillin Allergy. N Engl J Med. 2019;381(24):2338-51. Review.⁽¹⁴⁾

O diagnóstico exagerado de alergia a BL decorre de relatos superestimados, tanto por parte de médicos e/ou outros profissionais de saúde, quanto de pacientes ou seus responsáveis. Alguns sintomas (por exemplo: intolerância gastrintestinal e cefaleia) são falsamente considerados alérgicos.⁽²⁾ Além disso, uma reação cutânea (por exemplo: exantema maculopapular ou urticariforme) pode ser devida à interação entre o BL e o vírus, ou mesmo ter sido causada pela infecção viral.⁽²⁾ Outras considerações que podem influenciar no diagnóstico são a sensibilidade “baixa/subótima” dos testes cutâneos, e a história natural da alergia à penicilina.⁽²⁾ Ocorre um decréscimo natural dos anticorpos IgE contra a penicilina com o decorrer do tempo.⁽²⁾

A investigação precisa, por meio de testes adequados e acurados, é primordial para o manejo apropriado das reações de hipersensibilidade aos BL.⁽⁵⁷⁾ Tradicionalmente, envolve tanto testes cutâneos quanto TP. Entretanto, o TP direto sem testes cutâneos prévios tem sido cada vez mais utilizado, em pacientes de baixo risco (sintomas cutâneos leves), objetivando simplificar e diminuir o custo dos procedimentos diagnósticos.^(45,63) Um estudo americano estimou o custo da investigação por meio de testes cutâneos e TP com penicilina em 220 dólares americanos. Em contrapartida, o TP direto teria um custo de 84 dólares americanos.⁽⁶³⁾

Algumas estratégias conhecidas como “pathways” têm sido implantadas em hospitais ao redor do mundo para auxiliar na prescrição de antibióticos em pacientes com rótulo de “alergia aos BL”.^(1,64) Esses pathways são abordagens padronizadas que envolvem uma equipe multidisciplinar (gestores, médicos alergistas, infectologistas e clínicos gerais, enfermeiros e farmacêuticos) e buscam o uso racional de antibióticos.^(1,64) Os resultados obtidos geralmente incluem menor utilização de antibióticos não BL, com menor prevalência de infecção por germes resistentes; redução do tempo de internação hospitalar; menores taxas de mortalidade e redução significativa dos custos hospitalares.^(1,64)

Outros aspectos fundamentais são a orientação e a identificação adequada do paciente submetido à investigação completa. Muitas vezes, mesmo após um TP negativo, o paciente mantém o rótulo de alérgico nos prontuários médicos.⁽⁶⁵⁾ Em certas ocasiões, médicos não utilizam a medicação novamente, pois não consideram o fármaco “seguro”.⁽⁶⁵⁾ Assim, a educação dos pacientes e seus responsáveis, além de médicos não especialistas, constitui um dos pilares da “desrotulagem” da alergia à penicilina.⁽⁶⁶⁾

PARTICULARES DA ALERGIA A BETA-LACTÂMICOS EM CRIANÇAS

O estudo das RHM em crianças apresenta grandes lacunas relacionadas à epidemiologia, aos aspectos clínicos e aos métodos diagnósticos. A maior parte das crianças com suspeita de RHM não é verdadeiramente alérgica a fármacos. Existem cinco diretrizes para RHM em adultos e apenas uma para a faixa pediátrica, e experiências em adultos são frequentemente extrapoladas para crianças.^(45,67)

A causa mais comum de RHM na idade pediátrica são os antibióticos, principalmente os BL. Nessa faixa etária existem períodos em que infecções são mais frequentes (principalmente as infecções virais) e, dessa forma, podem mimetizar alergias a drogas.⁽⁴⁵⁾

A avaliação precisa de RHM a antibióticos é parte essencial dos esforços do programa de administração de antibióticos, uma vez que a eliminação de rótulos de um paciente com suspeita de alergia a medicamento pode reduzir as exclusões desnecessárias. Existem inúmeras publicações recentes com realização de TP, utilizando BL sem realização de testes cutâneos em indivíduos, especialmente crianças, com eritema maculopapular leve ou urticária de aparecimento tardio, para orientar a decisão de reexposição.^(68,69) Finalmente, em artigo recente, a força-tarefa pediátrica da European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI), juntamente da British Society for Allergy & Clinical Immunology (BSACI), endossou a realização do TP nas manifestações citadas.⁽¹⁾

No TP, um décimo da concentração total do BL deve ser administrado inicialmente e, se tolerado, uma dose completa deverá ser administrada por 1 a 7 dias após, dependendo do intervalo de tempo da reação índice (tempo entre a administração do BL e o início da reação referida). Num TP, uma reação não imediata pode ser excluída se, após a realização da dose terapêutica, tiver decorrido intervalo de tempo igual ao da reação de índice sem o aparecimento de sintomas. Os pacientes também são aconselhados a voltar, relatar se ocorreu alguma reação nesse intervalo de tempo e, de preferência, mostrar fotografias.⁽¹⁾

O teste cutâneo de penicilina é seguro e eficaz na avaliação de crianças com histórico de alergia à penicilina. Quando o diagnóstico é de crianças com histórico de erupção cutânea benigna, mas sem relato de anafilaxia, os estudos realizados até o momento que examinaram as provocações diretas à penicilina foram realizados por especialistas ou em unidades de atendimento de urgência, e é desconhecida a segurança de tais provocações quando realizadas em clínicas não especializadas e em populações adultas.⁽¹⁴⁾

CONCLUSÃO

Os beta-lactâmicos são a causa mais frequente de hipersensibilidade a fármacos mediada por mecanismo imunológico. O rótulo de “alergia a beta-lactâmico” constitui grande problema de saúde pública, pois leva ao uso de antibióticos alternativos, menos eficazes, mais tóxicos, mais caros e que podem contribuir para o aumento da resistência bacteriana. Desse modo, novas estratégias têm sido elaboradas, com o objetivo de aprimorar a investigação das reações de hipersensibilidade a beta-lactâmico. O uso do teste de provocação direto em pacientes de baixo risco tende a aumentar nos próximos anos, mas deve ser sempre supervisionado por alergistas treinados. Além disso, o desenvolvimento de programas educacionais, tanto para o público leigo quanto para profissionais de saúde não especialistas, com o objetivo de melhorar o reconhecimento, o diagnóstico e o tratamento de reações de hipersensibilidade a beta-lactâmico, é de suma importância.

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PERMALINK

Allergy to penicillin and betalactam antibiotics

Mara Morelo Rocha Felix

Marcelo Vivolo Aun

Ullissis Pádua de Menezes

Gladys Reis e Silva de Queiroz

Adriana Teixeira Rodrigues

Ana Carolina D’Onofrio-Silva

Maria Inês Perelló

Inês Cristina Camelo-Nunes

Maria Fernanda Malaman

ABSTRACT

INTRODUCTION

EPIDEMIOLOGY

ANTIGENIC DETERMINANTS AND CROSS-REACTIVITY

Figure 2. Antigenic determinants of penicillins. Major antigenic determinants (A) Penicilloyl and minor, (B) Penicillin, (C) Penicillinoate and (D) Penilloate.

IMMUNOLOGICAL MECHANISMS OF REACTIONS TO BETALACTAMS

CLINICAL MANIFESTATIONS

Immediate reactions

Non-immediate reactions

DIAGNOSIS

Clinical management

Skin tests

Figure 3. Suggested algorithm for investigation of reactions to betalactams.

Table 1. Maximum nonirritating concentrations for cutaneous tests (prick and intradermal) with betalactams.

In vitro tests

Challenge test/provocation test

Table 2. Risk stratification in betalactam hypersensitivity.

Table 3. In vivo and in vitro tests for investigation of hypersensitivity to betalactams.

TREATMENT

Desensitization

THE IMPORTANCE OF DE-LABELING PENICILLIN ALLERGY

Table 4. Implications for individual´s health and public health of “betalactam allergy” label.

PARTICULARITIES OF BETALACTAM ALLERGY IN CHILDREN

CONCLUSION

REFERENCES

Alergia a penicilina e antibióticos beta-lactâmicos

Mara Morelo Rocha Felix

Marcelo Vivolo Aun

Ullissis Pádua de Menezes

Gladys Reis e Silva de Queiroz

Adriana Teixeira Rodrigues

Ana Carolina D’Onofrio-Silva

Maria Inês Perelló

Inês Cristina Camelo-Nunes

Maria Fernanda Malaman

RESUMO

INTRODUÇÃO

EPIDEMIOLOGIA

DETERMINANTES ANTIGÊNICOS E REATIVIDADE CRUZADA

Figura 2. Determinantes antigênicos das penicilinas. Determinantes antigênicos principal (A) Peniciloil e secundários, (B) Penicilina, (C) Peniciolato e (D) Peniloato.

MECANISMOS IMUNOLÓGICOS DAS REAÇÕES AOS BETA-LACTÂMICOS

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Reações imediatas

Reações não imediatas

DIAGNÓSTICO

Manejo clínico

Testes cutâneos

Figura 3. Algoritmo sugerido para investigação de reações aos beta-lactâmicos.

Tabela 1. Concentrações máximas não irritativas para testes cutâneos (puntura e intradérmico) com beta-lactâmicos.

Testes in vitro

Teste de provocação

Tabela 2. Estratificação de risco na hipersensibilidade aos beta-lactâmicos.

Tabela 3. Testes in vivo e in vitro para investigação da hipersensibilidade a beta-lactâmicos.

TRATAMENTO

Dessensibilização

A IMPORTÂNCIA DA “DESROTULAGEM” DA ALERGIA À PENICILINA

Tabela 4. Implicações para a saúde pessoal e pública do rótulo de “alergia a beta-lactâmicos”.

PARTICULARES DA ALERGIA A BETA-LACTÂMICOS EM CRIANÇAS

CONCLUSÃO

ACTIONS

PERMALINK

RESOURCES

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