姜黄素治疗口腔黏膜下纤维性变有效性的Meta分析

Abstract

目的

系统性地评价姜黄素治疗口腔黏膜下纤维性变的有效性。

方法

检索Web of Science、PubMed、EBSCO、The Cochrane Library、中国知网、万方和维普7个数据库，检索时限为从建库到2019年6月30日，搜集姜黄素治疗口腔黏膜下纤维性变的随机对照试验，筛选文献，提取数据，用RevMan 5.3软件进行Meta分析。

结果

纳入6个随机对照试验，共350名患者。Meta分析结果显示，姜黄素改善口腔黏膜下纤维性变的最大张口度和烧灼感症状疗效优于安慰剂。改善张口度方面，治疗1个月后，姜黄素疗效不如番茄红素等控制组；但治疗2个月、3个月和6个月后姜黄素组和控制组疗效相似，差异无统计学意义。烧灼感改善方面，治疗3个月后，姜黄素的疗效比控制组更好，且差异有统计学意义；治疗1个月、2个月和6个月后，姜黄素组和控制组的疗效差异无统计学意义。

结论

当前证据显示，姜黄素可以有效地改善口腔黏膜下纤维性变患者的最大张口度和烧灼感等症状。由于纳入研究数量有限和质量不高，上述结论尚需更多高质量研究予以验证。

口腔黏膜下纤维性变（oral submucous fibrosis，OSF）又称口腔黏膜下纤维化，是一种慢性、隐匿性口腔癌前病变的炎性疾病[1]–[2]。OSF的主要症状为有烧灼感，口腔黏膜苍白摁之有条索感，张口和舌伸展受限，从而影响患者的语言表达和饮食，导致其难以保持口腔健康[3]。目前OSF的致病机制不明，可能与咀嚼槟榔、食用辣椒、基因易感性、免疫因素、营养缺乏等有关，大量研究[4]–[5]表明，咀嚼槟榔是OSF的最重要的致病因素。流行病学调查[6]显示，湖南地区的OSF的患病率为1%，唐杰清等[7]报道湖南湘潭地区OSF患病率高达30.33‰；台湾地区从1996年到2013年，OSF的患病率由8.3‰上升为16.2‰[8]；印度从1968—2014年，OSF的患病率由0.03%上升为8.06%[9]–[10]。OSF发病率的上升，是对全球性健康问题的一种挑战。

OSF发病机制复杂且尚未明确，现无特效的治疗方法。目前OSF治疗方法主要有物理治疗、高压氧治疗、药物治疗和手术治疗等，以药物治疗为主[11]–[13]。近年来学者们[14]–[15]研究发现一些天然药物提取物治疗OSF效果较好，天然药物提取物防治OSF的研究越来越受到国内外研究者的重视。近年来多项临床研究[16]–[21]发现，天然药物提取物姜黄素治疗OSF的效果较好。夏丽等[22]对姜黄素治疗OSF的研究进展进行了综述，Al-Maweri[23]对姜黄素治疗OSF进行系统性评价，但目前尚无姜黄素治疗OSF的 Meta分析的研究，故本文拟对姜黄素治疗OSF的有效性进行Meta分析，系统性评价现有的姜黄素治疗OSF的临床研究，总结姜黄素治疗OSF的应用，为OSF的临床治疗提供参考。

1. 材料和方法

1.1. 纳入与排除标准

纳入标准如下：1）研究类型，随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；2）研究对象，根据病理学诊断或临床表现确诊为OSF的患者，年龄18~75岁，不限性别和种族；3）干预措施，试验组口服姜黄素，对照组采用安慰剂或其他治疗OSF的药物（如番茄红素、激素等）；4）结局指标如下，①最大张口度、②烧灼感视觉模拟评分（visual analogue score，VAS）、③脸颊弹性、④舌头伸展性、⑤组织病理学检测纤维层厚度、⑥颊黏膜变白，其中①②为主要结局指标，③④⑤⑥为次要结局指标。

排除标准如下：1）综述、病例报道、动物研究等；2）OSF合并系统性疾病、其他口腔黏膜疾病的研究；3）试验组联合其他药物治疗OSF的研究；4）评价标准不明确的研究；5）无法获得结局指标数据、数据不完整、数据有误的文献；6）不能获取全文或摘要的文献。

1.2. 文献检索策略

检索Web of Science、PubMed、EBSCO、The Cochrane Library、中国知网、万方和维普7个数据库，检索内容为姜黄素治疗OSF的RCT，检索时限是从建库到2019年6月30日，同时追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词包括：姜黄素、姜黄、口腔黏膜下纤维化、口腔黏膜下纤维性变等，英文检索词主要包括：Curcumin、Turmeric、Oral submucous fibrosis、OSF、OSMF等，检索方法以PubMed为例，其具体检索策略见表1。

表 1. PubMed检索策略.

Tab 1 The search strategy of PubMed

步骤	检索策略
1	“Oral submucous fibrosis”[MeSH] OR “OSF” [MeSH] OR “OSMF” [MeSH]
2	“Atrophia idiopathica mucosae oris” [Title/Abstract] OR “Diffuse oral submucous fibrosis” [Title/Abstract] OR “Submucous fibrosis of the palate and pillars” OR “Idiopathic scleroderma of the mouth” [Title/Abstract] OR “Asian side-ropenic dysphagia” [Title/Abstract] OR “Sclerosing stomatitis” [Title/Abstract] OR “Idiopathic palatal fibrosis” [Title/Abstract] OR “Juxta-epithelial fibrosis” [Title/Abstract]
3	1 OR 2
4	“Curcumin” [Title/Abstract] OR “Turmeric” [Title/Abstract]
5	3 AND 4

1.3. 文献筛选和资料提取

由2位评审员郭锦材和吴昊独立进行文献筛选，提取数据，然后相互进行检查核对。如果遇到有不同意见，由第三位评审员谢辉协助进行判断，并讨论做出决定。如果数据不全，联系作者补全数据。筛选文献时，首先看题目和摘要，排除明显不符合要求的文献。然后阅读全文，通过纳入和排除标准决定文献是否纳入。并提取纳入研究的第一作者、发表年份、样本量、年龄和性别、药品名称、剂量、用药频次、疗程、随访时间、偏倚风险因素、结局指标等资料。

1.4. 偏倚风险评价

由郭锦材和吴昊独立评价纳入研究的偏倚风险，并相互核对结果。偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具。用Stata 12.0软件的Egger's检验和 Begg's检验对发表偏倚进行定量评估。

1.5. 数据分析

用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行数据分析。连续性变量采用均数差（mean difference，MD）和95%置信区间（confidence interval，CI）为效应分析统计量。纳入研究结果间的异质性采用χ²检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I²定量判断异质性大小。若研究结果间异质性小或无异质性时（P>0.1，I²≤50%），采用固定效应模型进行分析；若各研究结果间异质性大（P≤0.1，I²>50%），则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析，Meta分析的检验水准设为α=0.05，明显的临床异质性采用亚组分析、敏感性分析或描述性分析处理。

2. 结果

2.1. 文献检索结果

计算机数据库检索和其他途径共得到文献61篇，去重后，阅读题目和摘要后，排除综述、述评、非临床研究及明显不相关等的文献，共收集口服姜黄素治疗OSF的临床研究14篇，进一步阅读全文，排除不符合纳入标准的文献。最终，共纳入RCT研究6篇，均为2014—2019年间已发表的英文文献，筛选文献的流程及结果见图1。

图 1. 文献筛选流程及结果.

Fig 1 PRISMA flow chart: selection of studies for Meta-analysis

2.2. 纳入研究基本特征

纳入研究的6个RCT[16]–[21]共有研究对象350 例，其中观察组160 例，控制组110 例，安慰剂组80例。纳入研究的OSF患者根据临床表现和组织病理学检查确诊的有3个研究[16],[18],[21]，根据临床表现和超声检查确诊的有1个研究[19]，根据临床表现诊断的有2个研究[17],[20]，纳入研究的基本特征见表2。

表 2. 纳入研究基本特征.

Tab 2 Characteristics of included studies

纳入研究	例数(T/C)	年龄/岁		性别（男/女）		干预措施		疗程/月	随访时间/月	结局指标
						T	C
Piyush等[16]	30/30	17~60（32）		53/7		姜黄素300 mg, po,bid	番茄红素8 mg,po, bid	6	3	①②③④
Saran等[17]	30/30	T:27.9±8.66	C:26.00±6.43	T:21/9	C:19/11	姜黄素300 mg, po,tid	番茄红素4 mg,po, bid	3	1	①②
Ara等[18]	50/50	T:25.42±7.38	C:25.44±5.43	T:45/5	C:48/2	姜黄素500 mg, po,bid	安慰剂500 mg,po, bid	6	0	①②③④
Kopuri等[19]	15/15	不详		不详		姜黄素400 mg, po,bid	番茄红素4mg,po, bid	3	0	①②⑤⑥
Hazarey等[20]	15/15	18~50		不详		姜黄素400 mg, po,tid	局部涂氯倍他索乳膏, tid	3	6	①②
Yadav等[21]	20/20	T:37.9±10.5	C:37.9±10.5	T:15/5	C:16/4	姜黄素300 mg, po,qd	地塞米松4 mg+透明质酸酶1 500 IU局部注射, 1周1次	3	3	①④

注：1）文献[16]还有安慰剂组，例数为30人，干预措施为安慰剂300 mg,po,Bid，其他基本特征同试验组；2）文献[18]中C对应的50例患者为安慰剂组，而非对照组；3）结局指标：①最大张口度，②烧灼感VAS评分，③脸颊弹性，④舌头伸展性，⑤组织病理学检测纤维层厚度，⑥颊黏膜变白；T为姜黄素组，C为对照组。

2.3. 纳入研究的偏倚风险评估和质量评价

纳入研究的6个RCT均描述了随机分组，4个研究[16]–[18],[21]描述了产生随机序列的方法；只有1个研究[16]描述了分配隐藏方法；3个研究[16]–[18]描述了盲法。纳入研究偏倚风险评价详见表3。根据改良Jadad量表（1~3分视为低质量，4~7分视为高质量）对纳入的6个研究进行评估，都为高质量研究。

表 3. 纳入研究的偏倚风险评估.

Tab 3 Quality assessment of included studies

纳入研究	随机方法	分配隐藏	盲法		结果数据完整性	选择性报告研究结果	其他偏倚
			研究和受试者	结果评价者
Piyush等[16]	计算机随机	不透明信封	双盲	盲法	完整	低风险	不清楚
Saran等[17]	鱼缸法	不清楚	双盲	盲法	完整	低风险	不清楚
Ara等[18]	随机数字表法	不清楚	单盲	盲法	完整	低风险	不清楚
Kopuri等[19]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	低风险	不清楚
Hazarey等[20]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	低风险	不清楚
Yadav等[21]	随机数字表法	不清楚	不清楚	不清楚	完整	低风险	不清楚

2.4. Meta分析结果

2.4.1. 张口度

5项研究[16]–[17],[19]–[21]报道了张口度的改善数据，共纳入220名患者。随机效应模型分析显示：口服姜黄素1个月后，OSF的最大张口度改善的疗效不如番茄红素等控制组[MD=−0.69，95%CI：（−0.9~−0.48），P<0.000 1]，两组差异有统计学意义；治疗2个月后，两组张口度的改善疗效差异无统计学意义[MD=−0.61，95%CI：（−3.29~2.07），P=0.66]；治疗3个月后，两组张口度的改善疗效差异无统计学意义[MD=0.09，95%CI：（−2.40~2.57），P=0.94]；治疗6个月后，两组张口度的改善疗效差异无统计学意义[MD=1.78，95%CI：（−2.15~5.70），P=0.38]；森林图见图2。

图 2. 姜黄素组和控制组张口度改善对比的森林图.

Fig 2 Forest plot of maximal mouth opening between curcumin group and control group

2项研究[16],[18]报道了用安慰剂做对照，姜黄素改善OSF患者张口度的疗效，共纳入160名患者。森林图（图3）显示，相比服用安慰剂，口服姜黄素，治疗6个月后，OSF患者的张口度的改善效果更好[MD=6.88，95%CI：（0.44~13.31），P=0.04]，两组差异有统计学意义。

图 3. 姜黄素组和安慰剂组张口度改善对比的森林图.

Fig 3 Forest plot of maximal mouth opening between curcumin group and placebo group

2.4.2. 烧灼感VAS评分

4项研究[16]–[17],[20]–[21]报道了烧灼感VAS评分改善数据，共纳入190名患者。随机效应模型分析显示：口服姜黄素治疗OSF，相比番茄红素等治疗方法，治疗1个月后烧灼感差异无统计学意义[MD=−1.98，95%CI：（−6.16~2.19），P=0.35]；治疗2个月后两组烧灼感改善差异无统计学意义[MD=−2.71，95%CI：（−8.98~3.55），P=0.40]；姜黄素治疗3个月后，烧灼感改善疗效比控制组更好，且两组差异有统计学意义[MD=−2.40，95%CI：（−4.70~−0.10），P=0.04]；治疗6个月后，两组烧灼感改善差异无统计学意义[MD=−1.59，95%CI：（−5.02~1.84），P=0.36]；森林图见图4。

图 4. 姜黄素组和控制组烧灼感VAS评分改善对比的森林图.

Fig 4 Forest plot of VAS between curcumin group and control group

2项研究[16],[18]报道了用安慰剂做对照，姜黄素改善OSF患者烧灼感VAS评分的疗效，共纳入160名患者。森林图（图5）显示，相比服用安慰剂，口服姜黄素，治疗6个月后改善烧灼感的疗效更好[MD=−6.52，95%CI：（−7.32~−5.72），P<0.000 1]，两组差异有统计学意义。

图 5. 姜黄素组和安慰剂组烧灼感VAS评分对比的森林图.

Fig 5 Forest plot of VAS between curcumin group and placebo group

2.5. 发表偏倚检测

本文对最大张口度和烧灼感改善情况，按治疗后的月份进行了亚组分析，但每个亚组都少于5个研究，不宜用漏斗图进行发表偏倚分析。本文对超过3项研究的亚组的发表偏倚进行Egger's检验和Begg's检验，相比番茄红素等治疗方法，口服姜黄素2个月治疗OSF后张口度改善效果的Egger's检验和Begg's检验结果为z=0，P=1；t=0.60，P=0.655；治疗3个月后张口度改善效果的Egger's检验和Begg's检验结果为z=1.02，P=0.308；t=−2.77，P=0.109；治疗3个月后的烧灼感改善的VAS评分Egger's检验和Begg's检验结果为z=1.04，P=0.296；t=−4.45，P=0.141；以上结果显示，都不存在发表偏倚。

2.6. 证据质量评价

利用网页版的GRADEpro，综合对研究设计、偏倚风险、不一致性、间接性、精确度、重要性等进行证据质量评价，得出姜黄素和对照组最大张口度和烧灼感改善对比的分析结果为低质量证据；姜黄素和安慰剂组最大张口度和烧灼感改善对比的分析结果为中等质量证据。

3. 讨论

东方的传统医学很早就将姜黄用来治病，且应用比较广泛。在古印度医学中，姜黄用于治疗呼吸道疾病、风湿病、糖尿病等。在中国传统中医理论中，姜黄能行气破瘀，通经止痛，主治胸腹胀痛、肩臂痹痛、心痛难忍、产后血痛、疮癣初发、月经不调、闭经、跌打损伤等疾病。姜黄素是姜科植物姜黄根茎、郁金块根等提取出来的多酚类化合物，现代医学研究发现，姜黄素有抗炎、抗感染、抗病毒、抗肿瘤、降脂、抗凝、抗纤维化、抗动脉粥样硬化等广泛的药理活性，且毒性低、不良反应小[24]。研究[25]发现，姜黄素有治疗OSF、口腔扁平苔藓、口腔白斑、口腔肿瘤等口腔疾病的作用。

OSF的病因可能与咀嚼槟榔、基因易感性、免疫因素、营养缺乏、食用辣椒等有关，咀嚼槟榔是OSF的最重要的致病因素[4]。OSF的发病机制涉及多种分子途径和细胞因子，其发生与胶原代谢失衡、上皮-间质转化、肌成纤维细胞分化、缺氧等多种生物学过程有关。OSF与其他纤维化疾病类似，胶原合成增加、降解减少，导致胶原过度沉积，胶原代谢不平衡是导致OSF的主要机制。槟榔碱可以上调胶原基因（COL1A1、COL13A1、COL16A1和COL17A1）的表达，增加环氧合酶-2的活性，促进细胞因子（转化生长因子-β、结缔组织生长因子、白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-8、血小板衍生生长因子、肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ、p53肿瘤抑制蛋白、核转录因子-κB和诱导型一氧化氮合酶）的形成，从而促进胶原合成，此外槟榔碱还会上调半胱氨酸蛋白酶抑制剂的表达，抑制胶原吞噬[5],[26]–[27]。Zhang等[28]的研究发现，姜黄素可降低Ⅰ型和Ⅲ型胶原的表达水平，抑制成纤维细胞增殖，诱导细胞凋亡。Deng等[29]研究发现，姜黄素可明显降低与OSF的发生和进展相关的结缔组织生长因子水平，从而起到治疗OSF 的作用。姜黄素还可以通过增加维生素C和维生素E的水平，防止过氧化和DNA损伤，起到治疗OSF的作用[30]，以上可能是姜黄素可以改善OSF患者最大张口度的机制之一。多项研究[31]–[33]发现，OSF患者服用姜黄素后烧灼感症状改善效果好，且白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ、p53肿瘤抑制蛋白、环氧合酶-2、核转录因子-κB和诱导型一氧化氮合酶等炎症因子的表达明显下降，抑制这些炎症因子表达，可能是姜黄素缓解OSF烧灼感有效的机制之一。经本研究团队循证医学评价证实，姜黄素和番茄红素[34]比丹参或透明质酸酶联合激素局部注射治疗OSF的治疗方法[35]–[36]有一定的优势。因为丹参或透明质酸酶联合激素局部注射OSF，患者一般需连续几个月，每周去医院接受注射治疗，有些患者注射部位还有并发症的发生；而接受姜黄素治疗的患者只需将药带回家按医嘱自行服用，一般一天口服2次即可，相对方便，还可以减少因前往医院治疗对患者正常工作的影响，不容易中断治疗。此外有注射恐惧症的患者更易接受这种口服治疗方法。

本分析结果显示，与安慰剂组相比，口服姜黄素可以较好地改善OSF患者的最大张口度和烧灼感的症状。姜黄素治疗OSF与番茄红素等药物相比，本文根据治疗时间进行了亚组分析。分析结果发现，在改善张口度方面，治疗1个月后，姜黄素的疗效不如番茄红素等控制组，但治疗2个月、3个月、6个月后姜黄素可达到番茄红素等控制组改善OSF最大张口度相似的疗效，且差异无统计学意义。在烧灼感改善方面，姜黄素治疗3个月后烧灼感改善效果比控制组更好，两组差异有统计学意义；但治疗1个月、2个月和6个月后姜黄素和番茄红素等控制组改善OSF烧灼感的疗效相似，且两组差异无统计学意义。在姜黄素治疗OSF的安全性方面，纳入研究中有3个研究报道未发生不良反应，另外3个研究未提及不良反应。目前尚无姜黄素治疗OSF的不良反应报道，但姜黄素治疗其他疾病如骨关节病，会产生消化不良、腹痛腹胀、恶心呕吐、腹泻、头晕等不严重的不良反应。临床上用姜黄素治疗OSF时，需多关注其不良反应，以确保姜黄素治疗OSF是有效且安全的。

本Meta研究还存在一定的局限性：1）部分研究未具体描述随机、分配隐藏及盲法，可能存在实施偏倚和测量偏倚；2）不同研究的治疗方法、治疗时间、给药剂量等的不同产生的异质性会对研究结果产生影响；3）部分研究数据不足，可能会导致检验效能不足；4）所有纳入研究均为已发表文献，未能纳入灰色文献，可能存在发表偏倚。

综上所述，基于当前的研究结果表明，姜黄素可以有效地改善OSF患者的最大张口度和烧灼感，但现有的研究数量少，样本量少，并还存在一定的局限性，未来的研究需采用正确的随机方法、实施分配隐藏，并运用盲法，以提高研究方法学质量，减小研究结论偏倚风险。未来需要更多高质量的大样本多中心RCT研究对本研究结论进一步进行验证。

Funding Statement

[基金项目] 湖南省保健专项资金科研课题（B2020-07）；湖南省医学会医学科研基金临床药学项目（HMA202001012）；湖南省临床医疗技术创新引导项目（2020SK53206）；长沙市自然科学基金项目（kq2014019）；长沙市卫生计生委科研计划课题项目（201809）;湖南省重点研发计划项目（2020SK2137）

Supported by: Health Care Special Fund Research Project of Hunan Province (B2020-07); Clinical Pharmacy Project of Medical Research Fund of Hunan Medical Association (HMA202001012); Clinical Medical Technology Innovation Guiding Project of Hunan Province (2020SK53206); Natural Science Foundation of Changsha (kq2014019); Research Project Funding of Changsha Municipal Health and Family Planning Commission (201809); Key R & D Project of Hunan Province (2020SK2137).