Schwangerschaftscholestase

Abstract

Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) is the most frequent pregnancy-specific liver disease. It is characterized by pruritus and an accompanying elevation of serum bile acid concentrations and/or alanine aminotransferase (ALT), which are the key parameters in the diagnosis. Despite good maternal prognosis, elevated bile acid concentration in maternal blood is an influencing factor to advers fetal outcome. The ICP is associated with increased rates of preterm birth, neonatal unit admission and stillbirth. This is the result of acute fetal asphyxia as opposed to a chronic uteroplacental insufficiency. Reliable monitoring or predictive tools (e.g. cardiotocography (CTG) or ultrasound) that help to prevent advers events are yet to be explored. Medicinal treatment with ursodeoxycholic acid (UDCA) does not demonstrably reduce adverse perinatal outcomes but does improve pruritus and liver function test results. Bile acid concentrations and gestational age should be used as indications to determine delivery. There is a high risk of recurrence in subsequent pregnancies.

Lernziele

Nach Absolvieren dieser Fortbildungseinheit ...

• kennen Sie Symptome und ICP(intrahepatische Schwangerschaftscholestase)-assoziierten Risiken für Mutter und Fetus.

• stellen Sie die Diagnose einer ICP und können Differenzialdiagnosen sicher abgrenzen.

• legen Sie adäquate perinatologische Überwachungsmodalitäten fest.

• benennen und erkennen Sie typische Komplikationen.

• definieren Sie Ziele und Möglichkeiten der Therapie.

• kennen Sie die Empfehlungsgrundlage für den Entbindungszeitpunkt.

• können Sie zu Nachsorgeempfehlungen und dem Risiko möglicher Folgeerkrankungen der Mutter sowie zum Rezidivgeschehen in Folgeschwangerschaften beraten.

Einleitung

Die intrahepatische Schwangerschaftscholestase („intrahepatic cholestasis of pregnancy“, ICP) ist die häufigste schwangerschaftsspezifische Lebererkrankung und imponiert durch ausgeprägten Juckreiz mit begleitender Konzentrationserhöhung von Gallensäuren (GS) und/oder Alaninaminotransferase (ALT)

Alaninaminotransferase (ALT)

im Serum. Die ICP stellt eine Herausforderung für die Behandlung dar, da sie mit schwerwiegenden perinatalen Komplikationen wie Frühgeburt, mekoniumhaltigem Fruchtwasser, neonataler Anpassungsstörung bis hin zum intrauterinem Fruchttod (IUFT)

Intrauteriner Fruchttod (IUFT)

assoziiert ist. Die ICP-assoziierten laborchemischen Veränderungen sowie der Juckreiz sind dabei typischerweise postpartal selbstlimitierend.

Fallbeispiel

Eine 34-jährige Primigravida stellte sich bei 29 + 3 Schwangerschaftswochen (SSW) mit seit 2 Wochen bestehendem, überwiegend nächtlichem Pruritus an den Handinnenflächen und Unterarmen ohne objektivierbare Hautveränderungen vor. Vorerkrankungen und familiäre Dispositionen für Leber- oder Gallenwegserkrankungen wurden verneint. Die Schwangerschaft war bislang unauffällig verlaufen. Sämtliche Vorsorgeuntersuchungen waren regelhaft erfolgt. Vor 3 Tagen habe ihr Frauenarzt Ursodeoxycholsäure (UDCA) verschrieben. Nach Einnahme des Medikaments sei die Symptomatik schon gebessert, jedoch nachts immer noch durch Juckreiz belastend. Der heute mitgeteilte Wert der vor Therapiebeginn abgenommenen Gesamt-GS von 47 µmol/l war Anlass, die Patientin zur Mitbetreuung in der geplanten Entbindungsklinik vorzustellen. Die Patientin möchte wissen, ob es noch weitere Therapiemöglichkeiten gibt, ob und welches Risiko für ihr Kind besteht und wann das Kind zur Welt kommen soll.

Epidemiologie

Die Inzidenz der ICP variiert weltweit sehr stark von weniger als 1 % bis zu 27,6 % [1, 2]. Als Ursache für diese immensen geographischen Unterschiede werden ethnische Gruppenzugehörigkeit

Ethnische Gruppenzugehörigkeit

und Umweltfaktoren

Umweltfaktoren

diskutiert [3, 4]. In den USA schwankt die Inzidenz zwischen 0,32 % und 5,6 %, liegt in China und Südamerika jedoch höher [3, 5]. In Skandinavien liegt die Inzidenz bei weniger als 1 % – aufgrund von 2,3 %, die in der Schweiz monozentrisch beobachtet wurden, ist für den deutschsprachigen Raum von einer Inzidenz bis zu dieser Höhe auszugehen [4, 6].

Ätiologie

Die Ätiologie der ICP ist multifaktoriell und nicht vollständig geklärt. Eine Kombination aus genetischer Disposition, hormonellen Faktoren und Umweltfaktoren scheint das Auftreten zu begünstigen [7, 8, 9, 10]. Durch hepatobiliäre Vor- bzw. Begleiterkrankungen wird die Erkrankungswahrscheinlichkeit erhöht (siehe Tab. 1).

Risikofaktoren der ICP
Genetische Prädisposition	ABCB4, ABCB11, ATP8B1, ABCC2, NR1H4, TJP2 [11, 12]
Lebererkrankungen	– Virushepatitis C [13] – Virushepatitis B [14] – Cholelithiasis [15]
Erhöhte Östrogen‑/Progesteronspiegel	– Mehrlingsschwangerschaften [16] – Stimulationsbehandlung bei assistierter Reproduktion (ART) [17, 18, 19]
Ernährungsdefizite	– Vitamin D [20] – Selen [21]
Umwelteinflüsse	Vermehrt in Wintermonaten [22]
Anamnese – ICP in vorangegangener Schwangerschaft	Wiederholungsrisiko 45–70 % [23]

Gallensäuren

Die primären GS (Cholsäure und Chenodesoxycholsäure) werden in der Leber aus Cholesterin gebildet. Nach Konjugation mit Glycin oder Taurin werden sie durch kanalikuläre Transporter („bile salt export pump“, BSEP

BSEP („bile salt export pump“)

; kodiert durch ABCB11-Gen) in das Duodenum sezerniert. Im Darm dekonjugieren oder hydroxylieren bakterielle Enzyme die primären zu sekundären bzw. tertiären GS. Im enterohepatischen Kreislauf werden die GS dann im terminalen Ileum nahezu vollständig rückresorbiert und in der Leber neu verestert. Die im Blut vorhandenen GS entstammen beim Gesunden der intestinalen Reabsorption. Bei der ICP sind von den primären glycin-/taurinkonjugierten GS vermehrt die toxischen Taurokonjugate

Taurokonjugate

im Blut nachweisbar, während in unauffälligen Schwangerschaften die Glycinkonjugate

Glycinkonjugate

überwiegen [24]. Im In-vitro-Tiermodell haben Taurokonjugate einen irreversiblen negativen Effekt auf Rhythmus und Kontraktionsamplitude neonataler Kardiomyozyten [25].

Genetische Prädisposition

Der genetische Hintergrund der ICP ist komplex. Hinweise für eine genetische Prädisposition geben familiäre Clusterbildungen, ein erhöhtes Risiko in einigen ethnischen Gruppen und die hohe Wiederholungsrate von bis zu 70 % [26].

Varianten im ABCB4(„adenosine triphosphate binding cassette subfamily B, member 4“)-Gen, das für die hepatobiliäre Phosphatidylcholinfloppase

Hepatobiliäre Phosphatidylcholinfloppase

MDR3 („multidrug resistance 3“) kodiert, sind mit einem breitem Spektrum cholestatischer Lebererkrankungen assoziiert [26, 27]. Heterozygote Mutationen im ABCB4-Gen wurden bei Müttern mit ICP in einer konsanguinen Familie mit mehreren betroffenen Mitgliedern gefunden [28, 29]. Mutationen im ABCB4-Gen wurden in der Folge auch bei Patientinnen mit ICP berichtet [30, 31, 32, 33, 34], die Prävalenz solcher ABCB4-Genmutationen bei Patientinnen mit ICP beträgt in Europa bis zu 16 % [35]. Weitere Gene, die für andere kanalikuläre Transporter oder deren Regulatoren kodieren, sind ebenfalls an der ICP-Pathogenese beteiligt (z. B. ABCB11, ATP8B1, ABCC2, NR1H4; [7, 11, 36, 37]).

Östrogene und Progesteron

Erhöhte Östrogenspiegel begünstigen die Entstehung einer ICP [38]. Die Östrogenkonzentration im Serum steigt im Verlauf der Schwangerschaft an und erreicht besonders bei Zwillingsschwangerschaften [39], aber auch in der Frühschwangerschaft nach ovarieller Überstimulation hohe Werte [40, 41]. Die ICP verschwindet nach Geburt der Plazenta, die den Hauptanteil der Östrogenproduktion im 2. und 3. Trimester übernimmt.

Ebenso scheinen Veränderungen im Progesteronmetabolismus eine Rolle bei der Pathogenese der ICP zu spielen. Große Mengen sulfatierter Progesteronmetabolite

Sulfatierte Progesteronmetabolite

können zu einer Sättigung hepatozytärer Transportsysteme und cholestaseinduzierender Reduktion der Gallesekretion führen [42]. Vaginale und orale Progesteronsubstitution erhöhen das Risiko für eine ICP signifikant (vaginal: 4,6 % vs. 1,1 %, Odds Ratio [OR]: 4, 95 %-Konfidenzintervall [KI]: 1,4–11,7, p = 0,03; oral: 64 % vs. 34 %, OR: 3,16, 95 %-KI: 1,29–7,80, p = 0,01; [43, 44]).

Umweltfaktoren

Die saisonal wintermonatsbetonte und geographische Variabilität der ICP legt nahe, dass Umweltfaktoren die Ausprägung der Krankheit modulieren könnten [2, 5]. Spezifische kausale Faktoren in der Umwelt wurden nicht identifiziert. Niedrige ernährungsbedingte Selen- und Vitamin-D-Spiegel (verminderte Sonnenlichtexposition

Sonnenlichtexposition

) werden diskutiert [45, 46].

Diagnose

Die Diagnose der ICP wird primär anhand des klinischen Bildes gestellt, basierend auf dem typischen Juckreiz in Verbindung mit erhöhten Serum-GS-Werten und/oder erhöhten ALT-Aktivitäten sowie dem Fehlen von Erkrankungen, die ähnliche Laborbefunde und Symptome hervorrufen können. Die ICP ist dementsprechend eine Ausschlussdiagnose (Tab. 2).

Positivkriterien	Negativkriterien
Beginn des Pruritus in der Schwangerschaft	Keine Zeichen einer Hautkrankheit bei der körperlichen Untersuchung
Pruritus bis zur Entbindung	Kein rezidivierender Pruritus außerhalb der Schwangerschaft
Rückbildung des Pruritus post partum	Ausschluss anderer Leberkrankheiten
Anamnestisch Pruritus in vorausgegangenen Schwangerschaften oder durch Kontrazeptiva – bei der Patientin oder weiblichen Verwandten	Ausschluss einer medikamentös induzierten Cholestase

Klinische Befunde

Juckreiz

Juckreiz

ist das klinische Leitsymptom der ICP. Initial sind typischerweise v. a. Hand- und Fußinnenflächen betroffen. Teilweise kommt es sekundär zu einer Generalisierung der Symptomatik. Das subjektive Intensitätsspektrum wird von „mild“ bis „unerträglich“ beschrieben, mit deutlicher Verstärkung in der Nacht [48]. Begleitsymptome können Schmerzen im Oberbauch, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Schlafentzug oder Steatorrhoe sein.

Der Manifestationszeitpunkt von Pruritus und anderen Symptomen liegt gewöhnlich im späten 2. und beginnenden 3. Trimenon. Vorübergehende Symptome im 1. Trimenon werden in Zusammenhang mit einem ovariellen Überstimulationssyndrom

Ovarielles Überstimulationssyndrom

im Rahmen der assistierten Reproduktion gesehen [40], während eine anhaltende und sich verschlechternde Symptomatik charakteristisch für natürlich konzipierte Schwangerschaften ist [49].

Hauteffloreszenzen, die pathognomonisch für eine ICP wären, existieren nicht. Oft imponieren sekundär oberflächliche Kratzspuren und Exkoriationen. Das Auftreten eines Ikterus

Ikterus

als Begleitsymptom etwa 1 bis 4 Wochen nach initialem Pruritus ist ein seltenes Ereignis [50, 51, 52]. Hier ist eine weitergehende Abklärung insbesondere anderer Lebererkrankungen sowie einer Choledocholithiasis

Choledocholithiasis

zwingend indiziert.

Labor

Die diagnosebildenden Laborkriterien variieren zwischen den einzelnen Empfehlungen. Wie in Tab. 3 dargestellt, werden GS, ALT/Aspartataminotransferase (AST) und γ‑Glutamyltransferase (GGT) bestimmt [53]. Laborauffälligkeiten treten mitunter erst bis zu 4 Wochen verzögert nach initialem Juckreiz auf. Der Anstieg der Gesamt-GS-Konzentration im Serum tritt in mehr als 90 % der Fälle auf und ist daher wegweisend.

Parameter	RCOG	SAMNCP	GWADOH	ACG	EASL	SMFM
Juckreiz	Erforderlich	Erforderlich	Erforderlich	Erforderlich	Erforderlich	Erforderlich
GGT	Diagnostisch wenn↑	Nicht diagnostisch	Diagnostisch wenn↑	–	Nicht diagnostisch	–
Gallensäuren	Diagnostisch wenn↑, nicht notwendig	Erforderlich zur Diagnosestellung: > 10 µmol/l Verdacht auf > 15 µmol/l diagnostisch > 40 µmol/l schwer	Diagnostisch wenn↑, nicht notwendig	> 10 µmol/l diagnostisch
Transaminasen	Diagnostisch wenn↑	↑ möglich	Diagnostisch wenn↑	↑ möglich	↑ möglich	↑ möglich
Resolution nach Entbindung	Leberwerte: regredient nach 10 Tagen normalisiert nach 6 Wochen	Pruritus: 1–2 Tage Ikterus: 1 Woche Gallensäuren: 1 Woche Leberwerte: 6 Wochen	Pruritus: 1–2 Tage Leberwerte: 4 Wochen	Ja	–	Pruritus: Tage

ACG American College of Gastroenterologists, EASL European Association for the Study of the Liver, GWADOH Government of Western Australia Department of Health, RCOG Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, SAMNCP South Australia Maternal and Neonatal Community of Practice, SMFM The Society for Maternal-Fetal Medicine, GGT γ‑Glutamyltransferase

Zur GS-Bestimmung werden verschiedene Testverfahren eingesetzt. Gesamt-GS und fraktionierte GS (Chol‑, Chenodeoxychol- und Desoxycholsäure) werden mit Massenspektrometrie und Flüssigchromatographie bestimmt, typischerweise durchgeführt in Speziallaboren. Gesamt-GS-Konzentrationen können auch durch einen enzymatischen Assay gemessen werden. Dieses Verfahren wird auch in einigen Krankenhauslaboren durchgeführt. Im enzymatischen Assay werden fraktionierte GS nicht einzeln nachgewiesen. Die Einnahme von UDCA

Ursodeoxycholsäure (UDCA)

kann dementsprechend medikamentös bedingt zu falsch-hohen Werten führen. Aufgrund der unterschiedlichen Testverfahren kann die Einnahme von UDCA (als tertiäre GS) die Gesamt-GS-Werte erhöhen. Dieser Umstand sollte durch Kenntnis des jeweiligen Testverfahrens und ggf. durch ein Intervall zwischen Einnahme und Probengewinnung gewürdigt werden.

Es gibt Labore, die nüchtern gewonnene Proben erwarten. Eine Vielzahl an Untersuchungen belegt jedoch, dass die postprandiale Erhöhung der GS-Konzentration nur gering ausfällt [54, 55]. In den meisten Studien wurden keine Nüchternblutwerte bestimmt. Werden in therapienaiven Einzelfällen postprandiale Werte von mehr als 100 µmol/l erreicht, kann in einer Verlaufskontrolle der Nüchternwert auch aus differenzialdiagnostischer Sicht bestimmt werden. Werte von mehr als 10–14 µmol/l postprandial und nüchtern von mehr als 6–10 µmol/l gelten als erhöht [56].

Eine Erhöhung der ALT

ALT

tritt in mehr als 60 % der ICP-Fälle auf [52, 57, 58]. Die ALT-Aktivität ist schwangerschaftsunabhängig und kann in Abwesenheit einer GS-Erhöhung bei entsprechender Klinik zur Diagnosesicherung beitragen. Die Serumaktivität der GGT

γ‑Glutamyltransferase (GGT)

ist normal oder nur mäßig erhöht, was differenzialdiagnostisch hilfreich sein kann.

Unspezifisch für eine Cholestase während der Schwangerschaft, da physiologisch aufgrund einer plazentaren Isoenzymexpression erhöht, ist die alkalische Phosphatase

Alkalische Phosphatase

(vgl. Tab. 4). Eine Erhöhung der Gesamt- und der direkten Bilirubinkonzentration wurde in bis zu 25 % der Fälle beobachtet. Selten übersteigt der Gesamtbilirubinspiegel 6 mg/dl [23, 51, 52, 59].

Laborwerte	Nicht schwanger	Schwanger	1. Trimenon	2. Trimenon	3. Trimenon
ALT (U/l)	0–40	–	6–32	6–32	6–32
AST (U/l)	7–40	–	10–28	11–29	11–30
GGT (U/l)	11–50	–	5–37	5–43	3–41
Bilirubin (µmol/l)	0–17	–	4–16	3–13	3–14
Alkalische Phosphatase (U/l)	30–130	–	32–100	43–135	133–418
Albumin (g/l)	35–46	28–37	–	–	–
Gallensäuren (µmol/l)	0–14	0–14	–	–	–

ALT Alaninaminotransferase, AST Aspartataminotransferase, GGT γ‑Glutamyltransferase

Die Prothrombinzeit

Prothrombinzeit

(PT) ist in der Regel unverändert und somit nicht hilfreich zur Diagnosesicherung. Differenzialdiagnostisch kann die Bestimmung bei der Abgrenzung zur akuten Schwangerschaftsfettleber (PT und aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT

Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)

] verlängert; [60]) und zum HELLP(„haemolysis, elevated liver enzyme levels, low platelet count“)-Syndrom

HELLP-Syndrom

hilfreich sein [61]. Eine verlängerte PT kann jedoch sekundär durch eine ICP-induzierte Steatorrhoe, besonders unter Einsatz von GS-Komplexbildner (z. B. Colestyramin; [62]) mit konsekutivem Vitamin-K-Mangel entstehen und so das Blutungsrisiko peripartal erhöhen. In einer Zürcher ICP-Kohorte, die ausschließlich UDCA erhielt, unterschied sich der postpartale Blutverlust gegenüber dem Normalkollektiv nicht [6].

Im Rahmen von Studien [63] wurden Autotaxin

Autotaxin

und sein Produkt Lysophosphatidsäure

Lysophosphatidsäure

als sensitiver, prädiktiver Marker für ICP-assoziierten Pruritus evaluiert, da sie als Mediatoren der Pruritusentstehung identifiziert wurden [64]. Zudem ist die Wertebestimmung unabhängig vom Zeitpunkt der Nahrungsaufnahme [65]. Eine alltagsrelevante Anwendbarkeit besteht zum jetzigen Zeitpunkt nicht.

Abdomensonographie

Die Abdomensonographie dient im Rahmen der ICP-Diagnostik dem Ausschluss von Differenzialdiagnosen. ICP-typische, sonomorphologische Veränderungen existieren nicht [66]. Nach Meinung der Autoren soll in der differenzialdiagnostischen Abklärung, insbesondere zum Ausschluss einer möglichen obstruktiven Cholestase, die Indikation zu einer Abdomensonographie gestellt werden.

Differenzialdiagnostische Abgrenzung

Um die Ausschlussdiagnose einer ICP zu stellen, gilt es, das Leitsymptom Pruritus, das etwa bei jeder vierten Schwangerschaft auftritt [67], von anderen Ursachen abzugrenzen (siehe Tab. 5). Das Fehlen primärer Hautläsionen ist für die Unterscheidung von schwangerschaftsspezifischen und nicht schwangerschaftsbedingten prurigenen Dermatosen von zentraler Bedeutung. Der Juckreiz selbst wiederum ist das zentrale Unterscheidungsmerkmal in Abgrenzung zu Erkrankungen mit spezifischen hepatogenen Laborveränderungen. Diese können sowohl schwangerschaftsinduziert (HELLP, Präeklampsie, akute Schwangerschaftsfettleber) sein oder auch andere Ursachen (Virushepatitiden, Zirrhose, primär biliäre Cholangitis u. a.) haben. Aufgrund der lebensbedrohlichen Prognose sollte der Ausschluss der akuten Schwangerschaftsfettleber und des HELLP-Syndroms durch Anamnese und Labor mit Blutzuckerbestimmung vorrangig erfolgen.

Differentialdiagnosen	Klinisches Bild, Charakterisierung, Unterscheidungsmerkmale zur ICP
Schwangerschaftsassoziierter Pruritus
Pruritus gravidarum	– Pruritus (generalisiert) – meist 3. Trimenon – ohne Laborveränderung (ALT/AST, GS)
Atopische Schwangerschaftsdermatose („atopic eruption of pregnancy“, AEP)	– Pruritus – flächig-ekzematöse Papeln beugeseitenbetont (70 %) oder disseminierte Papeln und Prurigoläsionen streckseitig (30 %) – häufig vor 3. Trimenon, keine Laborveränderung
Pemphigoid gestationis (syn.: Pemphigus gravidarum, Herpes gestationis)	– Pruritus Tage bis Wochen vor blasigem Exanthem – periumbilikal pralle Blasen auf juckenden urtikariellen Erythemen – Beginn im 3. Trimenon oder postpartal – typische Hauteffloreszenzen – komplementfixierende Autoantikörper binden auch an Basalmembran des Chorion- und Amnionepithels (→ SGA, IUGR), Immunfluoreszenz zur Diagnosesicherung – Labor: Eosinophilie, keine Erhöhung von ALT/AST, GS
Polymorphe Schwangerschaftsdermatose (PEP, früher: PUPP)	– Pruritus: häufig Beginn in Striae cutis distensae – Exanthem (Knötchen, Plaques) am Abdomen (periumbilikale Aussparung), Oberschenkel, Gesäß, Arme und seitliche Rumpfpartien – Ende der Schwangerschaft oder direkt postpartal
Vorbestehende Ursachen für Pruritus
Atopische Dermatitis	Pruritus in gesamter Schwangerschaft vorkommend
Allergische Hautreaktionen	Pruritus in gesamter Schwangerschaft vorkommend
Schwangerschaftsspezifische Krankheitsbilder mit Leberfunktionsstörung
HELLP-Syndrom	– Oberbauchschmerzen, Hypertonus, Hämolyse, Kopfschmerzen, neurologische Ausfälle – 2. + 3. Trimenon und postpartal – Labor: Haptoglobin ↓, ALT/AST ↑, Thrombozytopenie, Proteinurie
Akute Schwangerschaftsfettleber	– allgemeines Krankheitsgefühl, Polydipsie, Polyurie, Ikterus, Übelkeit, Erbrechen im 2. + 3. Trimenon und postpartal – Labor: Hypoglykämie, Leukozytose, Hyperbilirubinämie, Antithrombin ↓, Prothrombinzeit ↑, (Kreatinin ↑)
Hyperemesis gravidarum	– Übelkeit, Erbrechen – hauptsächlich 1. Trimenon – Labor: Ketonurie/-ämie; ALT/AST selten ↑
Sonstige Leberfunktionsstörungen
Virushepatitiden (A, B, C, D, E)	– Ikterus, Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen – Labor: Antikörpernachweis im Blut
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC), primär biliäre Zirrhose (PBC)	– Pruritus, Ikterus, Übelkeit, Lethargie, Fatigue, Leistungsknick – Leberultraschall, MRCP – Antikörper (PSC: pANCA; PBC: AMA)
Autoimmunhepatitiden	– Ikterus, Müdigkeit, Übelkeit, Appetitverlust – AK-Konstellation: ANA, SMA, SLA
Obstruktion der Gallengänge (z. B. Cholelithiasis)	– abdominale Schmerzsymptomatik – Diagnosestellung: Leberultraschall, MRT
Medikamente, Drogen	– Juckreiz, Ikterus – Diagnosestellung: Anamnese, zeitlicher Zusammenhang von Applikation/Abusus und Symptomatik

ALT Alaninaminotransferase, AST Aspartataminotransferase, GS Gallensäuren, SGA „small for gestational age“, IUGR „intrauterine growth retardation“, PEP „polymorphic eruption of pregnancy“, PUPP „pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy“, HELLP „haemolysis, elevated liver enzyme levels, low platelet count“, MRCP Magnetresonanzcholangiopankreatographie, SMA „smooth muscle antibody“, SLA „soluble liver antigen“, LKM „liver kidney microsome“, pANCA „perinuclear staining pattern of anti-neutrophil cytoplasmatic antibodies“, AMA „anti-mitochondrial antibody“, ANA „anti-nuclear antibody“, MRT Magnetresonanztomographie

Pathophysiologie und Komplikationen

Der eher günstigen peripartalen Prognose der Mutter stehen die möglichen fetalen Komplikationen, allen voran der IUFT, gegenüber. Die vielgestaltige Pathophysiologie der diaplazentar zirkulierenden mütterlichen Serum-GS auf den Organismus des Fetus ist nicht vollständig verstanden. Ein konzentrationsabhängiger Effekt der Taurinkonjugate auf fetale Kardiomyozyten könnte eine zentrale Rolle zu spielen.

Maternale Aspekte

Die größte Beeinträchtigung ist der überwiegend nächtlich auftretende Pruritus. Die resultierende psychische Belastung kann durch Schlaflosigkeit und Müdigkeit verstärkt werden. Die Stärke des Pruritus korreliert jedoch nicht mit der GS-Konzentration im mütterlichen Serum [65, 70].

Ein arrhythmogener Einfluss von GS auf adulte Kardiomyozyten ist beschrieben worden [71, 72, 73, 74]. Der kardiogene Effekt von Taurinkonjugaten bei Erwachsenen ist dabei unklar [73, 75]. Empfehlungen für kardiologisches Monitoring, etwa bei Risikoschwangeren, gibt es nicht.

Koinzidenzen bestehen zwischen der ICP und der Entwicklung eines Gestationsdiabetes

Gestationsdiabetes

(13,6 % vs. 8,5 %; OR: 1,68; 95 %-KI: 1,04–2,72; p < 0,03) sowie einer Präeklampsie

Präeklampsie

(7,78 % vs. 2,41 %; OR: 3,74; 95 %-KI: 12,0–7,02; p < 0,0001; [76, 77, 78]). Je früher eine ICP auftritt, desto höher ist dabei die Wahrscheinlichkeit für eine Präeklampsie. Die zeitliche Latenz liegt etwa bei 2 bis 4 Wochen, wobei meist eine Proteinurie der Hypertonie vorausgeht [79]. Unklar ist, ob die Inzidenz der Präeklampsie abhängig von der GS-Serumkonzentration ist. Das koinzidente Auftreten einer akuten Schwangerschaftsfettleber ist beschrieben, jedoch ohne evidente Kausalität. [80].

Langfristig weisen Patientinnen nach durchgemachter ICP ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung verschiedener Leber‑, Gallenwegs‑, Pankreas‑, Stoffwechsel- und immunvermittelter Krankheiten auf [9, 15, 81, 82].

Das erhöhte Risiko für die Entwicklung einer Leberfibrose, -zirrhose oder eines Malignoms (hepatozelluläres Karzinom, Cholangiokarzinom) bei ICP-Patientinnen lässt sich einerseits auf die hohe Rate koinzidenter chronischer Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektionen

HCV-Infektionen

und andererseits auf das Vorliegen von heterozygoten, seltenen, krankheitsassoziierten ABCB4-Varianten zurückführen [15, 82, 83].

Fetale Aspekte

GS passieren die Plazenta und reichern sich gradientenfolgend im Fetus und im Fruchtwasser an [43, 84]. Sie können damit direkt schädigende Einwirkungen auf das Ungeborene haben.

Intrauteriner Fruchttod/Totgeburt

Die gefürchtetste Komplikation der ICP ist der IUFT. Er tritt mit einer Prävalenz von 0,83 % bei Einlingsschwangerschaften gegenüber 0,32–0,44 % bei gesunden Schwangeren auf [85, 86].

Es besteht eine Assoziation zwischen der Höhe der GS-Konzentration im Blut sowie dem Gestationsalter und dem Auftreten des IUFT.

Der bislang umfangreichste Review umfasst die Daten von 5269 Schwangeren mit ICP [86]. Als Grundlage wurden Spitzenwerte der GS gewertet, unabhängig vom Zeitpunkt in der Schwangerschaft, des Nüchternstatus oder der UDCA-Therapie. Ab einem Wert von mehr als 100 µmol/l steigt die IUFT-Rate ab der 34. SSW signifikant auf eine Prävalenz von 3,44 % an, was ein über 30-fach erhöhtes Risiko darstellt im Vergleich zur Gruppe mit Werten unter 40 µmol/l (Hazard Ratio [HR]: 30,5; 95 %-KI: 8,83–105,3). Dagegen unterscheidet sich das Risiko für einen IUFT bei GS-Werten zwischen 40–99 μmol/l und weniger als 40 µmol/l nicht signifikant von demjenigen gesunder Schwangerer und liegt bei einer Prävalenz von 0,28 % bzw. 0,13 % (siehe Abb. 1 und 2).

Die Ätiologie des IUFT ist wenig verstanden. Erhöhte GS, insbesondere toxische Taurinkonjugate, stehen im Verdacht, Dysrhythmien in fetalen Kardiomyozyten zu induzieren [25, 87, 88] sowie eine Vasokonstriktion der Chorionvenen [89] zu bewirken. Diskutiert wird, ob die fetale GS-Spitzenkonzentration entscheidend für ein negatives Outcome ist. Den Kortisolmetabolismus

Kortisolmetabolismus

betreffende immunologische und inflammatorische Effekte durch eine Verminderung der plazentaren Metalloprotease ADAMTS12

ADAMTS12

(„a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1, motif 12“) oder eine verringerte Expression von 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2 (11βHSD2

11βHSD2

) werden diskutiert [90, 91]. Auch wenn die Plazentamorphologie verändert ist [92, 93], ist das intrauterine Versterben ein akutes asphyktisches Ereignis ohne chronische Insuffizienzzeichen und ohne in der Routinediagnostik detektierbare Prodromi. Die fetale Echokardiographie mit Bestimmung des linksventrikulären myokardialen Performance-Index (MPI)

Myokardialer Performance-Index (MPI)

bietet vielversprechende prädiktive Ansätze [94, 95, 96], hat in der Regelversorgung aber bisher keinen Stellenwert.

CTG-Auffälligkeiten

Auffälligkeiten in der Kardiotokographie (CTG

Kardiotokographie (CTG)

; Brady- und Tachykardien, Dezelerationen, Oszillationsverlust) können in Verbindung mit der ICP stehen. Sie korrelieren jedoch nicht mit der mütterlichen GS-Konzentration. ICP-spezifische CTG-Veränderungen für die Vorhersage eines negativen Geburts-Outcome sind nicht bekannt [97].

Frühgeburt

Es besteht ein erhöhtes Risiko für spontane Frühgeburten (OR: 3,47; 95 %-KI: 3,06–3,95) und iatrogene Frühgeburten (OR: 3,65; 95 %-KI: 1,94–6,85; [86, 98]). Es besteht eine in vivo gemessene erhöhte Sensitivität der Oxytocinrezeptoren

Oxytocinrezeptoren

durch die GS [99], zudem ist die Kontraktilität des Myometriums in vitro konzentrationsabhängig gesteigert [100].

Mekoniumhaltiges Fruchtwasser

In linearer Abhängigkeit zur GS-Konzentration steigt die Rate an mekoniumhaltigem Fruchtwasser und beträgt bei GS-Werten von mehr als 40 µmol/l bereits 44 % [50], sodass Kinder ICP-erkrankter Mütter häufiger mekoniumhaltiges Fruchtwasser aufweisen (OR: 2,60; 95 %-KI: 1,62–4,16; [86]). In Tiermodellen wurde eine GS-Konzentrations-abhängige Steigerung der Darmmotilität mit Mekoniumabgang bei ICP nachgewiesen [101, 102]. Ein Zusammengang mit fetaler Hypoxämie gilt als unwahrscheinlich [5].

Anpassungsstörung/RDS („respiratory distress syndrome“)

Die Wahrscheinlichkeit intensivmedizinischer Betreuung eines Neugeborenen ICP-erkrankter Mütter ist erhöht (OR: 2,12; 95 %-KI: 1,48–3,03; [86]). Neben der durch Frühgeburt bedingten Unreife stellt das Atemnotsyndrom, auch nach Adjustierung für die Schwangerschaftsdauer, ein hohes Risiko dar (OR: 2,56; 95 %-KI: 1,26–5,18; [103]). Es gibt Hinweise aus verschiedenen Tiermodellen [104, 105], dass erhöhte GS-Spiegel die alveoläre Enzymfunktion beeinflussen, was eine Surfactant

Surfactant

-Inaktivierung sowie eine pulmonale Entzündungsreaktion mit resultierendem RDS bedingt [106].

Therapie

In der Betreuung der ICP werden 2 Therapieziele verfolgt:

• Behandlung mütterlicher Symptome, insbesondere des Juckreizes;

• Senkung der perinatalen Morbidität und Mortalität.

Medikamentöse Therapieansätze

Ursodeoxycholsäure

UDCA ist zur Therapie der ICP Mittel der Wahl. UDCA ist eine natürlich vorkommende tertiäre GS, die beim Menschen in geringen Mengen vorhanden ist. Sie hat mehrere cholestasevermeidende Wirkungen:

• durch Hochregulation der Expression hepatischer Stoffwechselenzyme und GS-Transporter vermehrte Ausscheidung von GS,

• Stimulation der hepatozellulären Sekretion durch posttranskriptionelle Mechanismen,

• Schutz der Cholangiozyten des Gallenepithels vor der Zytotoxizität der GS,

• Schutz der Hepatozyten vor GS-induzierter Apoptose.

Derzeit existierende Leitlinien und Empfehlungen von Fachgesellschaften (Aktualität: 2009, 2011, 2014, 2016, 2019, 2020) empfehlen UDCA als Erstlinienbehandlung der ICP [107, 108, 109, 110, 111, 112]. Die bis 2019 publizierten Metaanalysen untermauerten die Wirksamkeit von UDCA hinsichtlich der Reduktion sowohl der mütterlichen Symptome als auch des negativen perinatalen Outcome [113, 114, 115]. Allerdings sind Aussagekraft und Anwendbarkeit aufgrund limitierter Patientenzahlen, heterogener Patientenpopulationen, niedriger Inzidenz negativer Verläufe und abweichender Interventionen stark begrenzt. Die 2019 veröffentlichte PITCHES-Studie

PITCHES-Studie

[116] vergleicht prospektiv randomisiert und doppelblind bei 605 Schwangeren mit ICP die Therapie mit UDCA (initial 2‑mal 500 mg tgl.) vs. Placebo: In der UDCA-Gruppe konnte eine signifikante Verminderung des Juckreizes und von ALT bei unveränderter GS-Konzentration gezeigt werden. In dieser Studie, in die auch Patientinnen mit milder ICP eingeschlossen wurden, wurde das kombinierte perinatale Outcome (neonatale Mortalität, Frühgeburt, Aufnahme NICU [„neonatal intensive care unit“]) durch die UDCA-Behandlung im Vergleich zu Placebo jedoch nicht verbessert: 23 vs. 27 % (Risk Ratio [RR]: 0,85; 95 %-KI: 0,62–1,15). In sekundärer Analyse konnte keine Subgruppe identifiziert werden, in der UDCA die GS-Konzentration oder den Juckreiz signifikant reduziert [117]. In der Studie wurde nicht berücksichtigt, wie viel UDCA über welchen Zeitraum eingenommen wurde, was die die Aussagekraft senkt [118].

Über den Effekt von UDCA auf die die Anzahl an Totgeburten lässt sich in der britischen PITCHES-Studie aufgrund der niedrigen Zahl von Ereignissen keine belastbare Aussage treffen. Gemäß den nationalen Empfehlungen wurde bereits ab SSW 37 + 0 die Geburt eingeleitet [107], sodass aufgrund früher Entbindungszeitpunkte kein kritisches Schwangerschaftsalter erreicht wurde. Die im Juli 2020 veröffentlichte Cochrane-Analyse bestätigt eine signifikante Reduktion des Juckreizes unter UDCA-Therapie gegenüber Placebo. In einigen Studien wurde die Reduktion von den Probandinnen als nicht lohnenswert bewertet [119].

Folgende Trends leiten sich aus der Cochrane-Analyse zur UDCA-Therapie ab:

• IUFT/Totgeburten (1 in der UDCA-Gruppe vs. 6 in der Placebogruppe; RR: 0,33; 95 %-KI: 0,08–1,37; 6 Studien, n = 955, Low-quality-Evidenz),

• Neugeborenenintensivstation (RR: 0,77; 95 %-KI: 0,55–1,08; 2 Studien, n = 764, High-quality-Evidenz),

• Frühgeburtenrate (spontan, nicht iatrogen; RR: 0,78; 95 %-KI: 0,49–1,23; 3 Studien, n = 749, High-quality-Evidenz),

• Frühgeburtenrate gesamt (spontan u. iatrogen; RR: 0,60; 95 %-KI: 0,37–0,97; 3 Studien, n = 819, Low-quality-Evidenz).

Die Therapie mit UDCA ist sicher und nebenwirkungsarm [116]. Der Einsatz ist ein „off-label use“, die Nebenwirkungen beschränken sich auf gastrointestinale Symptome wie breiförmige Stühle bzw. Durchfall [120]. Dosierungsempfehlungen variieren und liegen bei 10–15 mg/kg Körpergewicht [53]. Die gängige Startdosis beträgt 3‑mal 250 mg bzw. 2‑mal 500 mg peroral. Eine Dosisanpassung erfolgt anhand der maternalen Symptomatik. Die in Studien oft verwandte Maximaldosis liegt bei 2000 mg.

Merke

Eine Therapie mit UDCA sollte bereits bei klinischem Verdacht auf eine ICP begonnen werden mit dem Ziel, die mütterliche Symptomatik zu lindern.

Rifampicin

Rifampicin ist ein Breitspektrumantibiotikum und wird in der Schwangerschaft in der Erstlinientherapie der Tuberkulose angewandt [121]. Die Substanz senkt in der Behandlung der Cholestase außerhalb der Schwangerschaft die Serum-GS [122]. Erfahrungen zur Therapie der ICP gibt es derzeit nur in der kombinierten Anwendung mit UDCA nach frustraner Monotherapie und beschränken sich auf weniger als 30 Schwangere [123, 124]. Die tägliche Gesamtdosis von Rifampicin lag hierbei zwischen 300 und 1200 mg. Der Juckreiz verbesserte sich bei 11 von 16 Schwangeren (69 %), bei 14 von 27 (54 %) kam es zu einer Verringerung der Serum-GS-Werte. Alle Kinder wurden mit unauffälligem Outcome zwischen der 32. und der 37. SSW geboren. Eine Therapie sollte nur mit Anbindung an ein Perinatalzentrum erfolgen – idealerweise unter Studienbedingungen. Derzeit liegen keine Daten zum Vergleich von Rifampicin mit UDCA vor. Diese Fragestellung adressiert die rekrutierende australische TURRIFIC-Studie

TURRIFIC-Studie

bei Schwangeren mit GS von mehr als 40 µmol/l in der 14. bis 34 SSW [125].

Merke

Bei persistierendem Juckreiz unter UDCA-Therapie kann die zusätzliche Gabe von Rifampicin im Einzelfall erwogen werden.

Colestyramin

Colestyramin ist ein Anionenaustauscherharz, das seine gebundenen Chloridionen gegen Gallensalze austauscht. Das resultierende Makromolekül kann nicht enteral rückresorbiert werden und wird ausgeschieden. Eine simultane Therapie mit UDCA wäre daher pharmakokinetisch kontraproduktiv [126]. Folge der malabsorptiven Therapie ist eine Steatorrhoe

Steatorrhoe

mit Ausscheidung fettlöslicher Vitamine. Erniedrigte Vitamin-K-Spiegel können zu relevanten peripartalen Blutungskomplikationen bei der Mutter und dem Neugeborenen führen [127]. In der bisher einzigen Studie mit 84 Schwangeren, welche UDCA mit Colestyramin verglichen hat, war der Anionentauscher in sämtlichen Outcome-Parametern unterlegen (Reduktion von Pruritus, GS und ALT/AST) und zudem schlechter verträglich (29 % Übelkeit/Erbrechen/Diarrhö vs. 0 % Nebenwirkungen in der UDCA-Gruppe; [128]).

Merke

Colestyramin wird in der Behandlung der ICP nicht empfohlen.

S-Adenosyl-L-Methionin

S‑Adenosyl-L-Methionin (SAMe) wird u. a. in der Leber metabolisiert und dient als Methylgruppendonor bei der Biosynthese von Phospholipiden zur Ausscheidung von Östrogenmetaboliten [129, 130]. Im Tiermodell konnte durch SAMe eine Cholestase reduziert werden; der genaue Wirkmechanismus dabei ist unklar [131]. In bisherigen Untersuchungen zeigte sich mit SAMe als Monotherapeutikum oder als Additivum zu UDCA zur Behandlung der ICP kein Nutzen [132, 133, 134, 135].

Merke

SAMe kann zur Behandlung der ICP nicht empfohlen werden.

Dexamethason

Dexamethason ist gegenüber UDCA hinsichtlich der Linderung des Juckreizes sowie der Verringerung von GS, ALT und Bilirubin unterlegen [136].

Merke

Eine systemische Anwendung von Dexamethason zur Behandlung der ICP soll nicht erfolgen.

Antihistaminika

Die Anwendung von Antihistaminika bei ICP wurde nicht in klinischen Studien getestet, scheint aber eine symptomatische Linderung des Juckreizes bewirken zu können – inwiefern diesbezüglich ein sedativer Nebeneffekt Einfluss hat, ist ungewiss [119].

Bei langfristiger Anwendung einiger H1-Rezeptor-Antagonisten der 1. Generation (Chlorpheniramin, Diphenhydramin, Hydroxyzin) wurden Zittrigkeit und Diarrhö bei den Neugeborenen beobachtet. Bei den in Deutschland üblicheren Substanzen Clemastin

Clemastin

(1. Generation) oder Ceterizin

Ceterizin

(2. Generation) wurden diese Nebenwirkungen bisher nicht beschrieben [137].

Merke

Zur Linderung der Pruritussymptomatik kann der systemische Einsatz von Antihistaminika erwogen werden.

Topische Maßnahmen

Verschiedene Cremes und Salben kommen zur Linderung des Pruritus zum Einsatz, wie z. B. 2 %ige Mentholcreme oder Dimetindenmaleat

Dimetindenmaleat

-Gel (H1-Antihistaminikum). Ein nachweisbarer Effekt auf laborchemische Veränderungen oder ein Einfluss auf das perinatologische Outcome ist nicht zu erwarten [119].

Merke

Topische Anwendungen gehören zur Basistherapie und sollen angeboten werden.

Sonstige diskutierbare Therapieansätze

Bei starkem, therapierefraktärem Pruritus kann die endoskopische Anlage einer nasobiliären Sonde

Nasobiliäre Sonde

, eine „Leberdialyse“ oder eine Plasmapherese

Plasmapherese

kurzfristig Linderung des Juckreizes verschaffen [138].

Zu anderen Behandlungsmethoden wie Ultraviolett(UV)-Licht, pflanzliche Heilmittel und Phenobarbital können aufgrund geringer Fallzahlen keine Wirksamkeitsnachweise gegeben werden, und sie sollten mit Vorsicht angewendet werden.

Geburtshilfliches Management

Überwachung des Schwangerschaftsverlaufs

Es existieren keine einheitlichen internationalen Empfehlungen zur Überwachung von Schwangeren mit ICP. Eine nationale Leitlinie gibt es nicht. In Abhängigkeit von der Symptomschwere, der GS-Konzentration und der Belastungssituation der Schwangeren ist das gemeinsame Therapieziel respektive der Entbindungszeitraum zu definieren. Dies muss im Verlauf reevaluiert und ggf. angepasst werden. Wie und in welcher Frequenz eine Überwachung sinnvoll ist, ist unklar und Gegenstand aktueller Diskussion.

Laborkontrollen (GS, ALT, AST, GGT, Bilirubin) werden von Fachgesellschaften empfohlen [53]. Eine evidenzbasierte Festlegung der Kontrollintervalle gibt es nicht. Da Laborveränderungen mitunter verzögert auftreten, kann eine Verlaufskontrolle in bestimmten, z. B. therapierefraktären Fällen sinnvoll sein.

Obwohl CTG-Veränderungen bei einer ICP beschrieben sind, waren diese nicht mit dem Auftreten eines IUFT assoziiert [2]. CTG und Dopplersonographie sind nicht in der Lage, bei der ICP den Zeitpunkt einer möglichen Komplikation vorherzusagen [139]. Evidenzbasierte Kontrollintervalle gibt es daher nicht. Das pränatale Monitoring sollte sich nach den maternalen Komorbiditäten und der GS-Konzentration (z. B. häufiger bei GS > 100 µmol/l) richten. Diese Vorgehensweise steht im Einklang mit den aktuellen Empfehlungen der Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) von 2020 [140]).

Entbindungszeitpunkt und -modus

Im Dialog mit der Schwangeren sollen die heterogene und teils unzureichende Datenlage sowie das seltene Ereignis eines IUFT angemessen adressiert werden [141]. In Abhängigkeit von der GS-Konzentration werden das Morbiditäts- und das Mortalitätsrisiko der Frühgeburt [142] gegenüber dem IUFT-Risiko abgewogen, und es wird ein Konsens hinsichtlich des Entbindungszeitraums erzielt.

Als Orientierung für eine individuelle Entscheidungsfindung kann die in Tab. 6 zusammengefasste Empfehlung der aktuellen S2k-Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) zur Geburtseinleitung dienen [143]. Diese Empfehlung basiert auf Expertenkonsens.

> 100 µmol/l	Zwischen SSW 34 + 0 und SSW 36 + 6 kann eine Geburtseinleitung empfohlen werden
< 100 µmol/l	Ab SSW 37 + 0 sollte eine Geburtseinleitung empfohlen werden
	Ab SSW 38 + 0 soll eine Geburtseinleitung empfohlen werden

Eine Geburtseinleitung zwischen SSW 37 + 0 und 39 + 6 bei ICP erhöht die Rate von Kaiserschnitten oder vaginal operativen Entbindungen nicht [144, 145, 146]. Die Wahl des Entbindungsmodus soll nach geburtshilflichen Kriterien erfolgen.

Nachsorge und Beratung

Postpartal normalisieren sich die laborchemischen und klinischen Veränderungen vollständig. Bei Persistenz über einen Zeitraum von 4 bis 8 Wochen hinaus ist eine differenzialdiagnostische hepatologische Abklärung zwingend erforderlich. Es besteht eine hohe Wiederholungsrate von bis zu 70 %. Ein erhöhtes Risiko für hepatobiliäre Erkrankungen, wie für eine chronische Hepatitis (HR: 5,96; 95 %-KI: 3,43–10,33), eine Leberfibrose/Zirrhose (HR: 5,11; 95 %-KI: 3,29–10,33), eine Hepatitis C (HR: 4,16; 95 %-KI: 3,14–5,51) und eine Cholangitis (HR: 4,22; 95 %-KI: 3,13–5,69) besteht auch außerhalb von Schwangerschaften. Auch für die Entwicklung eines Malignoms (hepatozelluläres Karzinom, Cholangiokarzinom) ist das Risiko erhöht.

Wurden in genetischer Testung krankheitsassoziierte ABCB4-Varianten nachgewiesen, sollten eine lebenslange UDCA-Gabe sowie regelmäßige Nachsorgeuntersuchungen erwogen werden. Die Autoren empfehlen in Abhängigkeit von der nachgewiesenen Variante 1‑mal jährliche Ultraschalluntersuchungen der Leber (ggf. mit Elastographie

Elastographie

) und Laborwertkontrollen.

Hinsichtlich der postpartalen Kontrazeptionsberatung ist zu berücksichtigen, dass eine perorale Östrogensubstitution ICP-ähnliche Symptome hervorrufen kann. Bei reinen Gestagenpräparaten (systemisch oder IUD [„intrauterine device“]

IUD („intrauterine device“)

) ist das Risiko gering, sodass deren Anwendung bevorzugt empfohlen werden sollte [147]. Ebenso kann es unter reproduktionsmedizinischer Stimulationsbehandlung zu transienter Rezidivsymptomatik kommen. Eine Behandlung kann dann im natürlichen oder modifiziert natürlichen Zyklus stattfinden. Die Lebenserwartung ist nicht beeinträchtigt [148]. Alle ICP-Patientinnen sollen über das erhöhte Risiko für das Auftreten von Folgeerkrankungen aufgeklärt werden.

Fazit für die Praxis

• Die ICP („intrahepatic cholestasis of pregnancy“) tritt im 2. und 3. Trimenon auf und ist durch Pruritus und erhöhte Gallensäurenspiegel und/oder Alaninaminotransferase charakterisiert.

• Differenzialdiagnostisch sollen vorrangig ein HELLP(„haemolysis, elevated liver enzyme levels, low platelet count“)-Syndrom und die akute Schwangerschaftsfettleber sowie weitere Lebererkrankungen ausgeschlossen werden.

• Die IUFT(intrauteriner Fruchttod)-Rate steigt mit den maternalen Gallensäurenwerten > 100 µmol/l ab der 35. Schwangerschaftswoche (34+0 SSW) rasant an.

• Kardiotokographie(CTG)-Untersuchungen und Dopplersonographie können ICP-spezifische Komplikationen nicht vorhersagen. Evidenzbasierte Kontrollintervalle der fetalen Überwachung gibt es nicht.

• Laborkontrollen der Schwangeren sollten zur Beurteilung der Wertedynamik durchgeführt werden. Die Frequenz ergibt sich aus der individuellen Symptomatik.

• Eine Therapie mit Ursodeoxycholsäure (UDCA) bessert Juckreiz, Gallensäurenkonzentrationen und Leberfunktion.

• Ein signifikanter Einfluss von UDCA auf das fetale Outcome konnte in einer randomisierten Studie (wenige Hochrisikopatientinnen) nicht nachgewiesen werden. Eine Entscheidungsgrundlage zur Bestimmung des Entbindungszeitraums stellt die maternale Serumgallensäurenkonzentration dar, diese muss jedoch individuell adjustiert werden.

• Postpartal normalisiert sich die Symptomatik rasch – bei Beschwerdepersistenz muss weitere Diagnostik erfolgen.

• Über ein erhöhtes Risiko für hepatobiliäre Folgeerkrankungen sowie das Rezidivrisiko in Folgeschwangerschaften soll aufgeklärt werden. Regelmäßige Kontrollintervalle werden dabei individuell festgelegt.

CME-Fragebogen

In Ihrer Praxis stellt sich eine 25-jährige Erstgebärende bei 29 + 3 Schwangerschaftswochen (SSW) vor und berichtet über zunehmenden Juckreiz an den Handinnenflächen. Der Schwangerschaftsverlauf war bislang unauffällig. Welche diagnostische(n) Maßnahme(n) ergreifen Sie, um die Diagnose einer Schwangerschaftscholestase („intrahepatic cholestasis of pregnancy“, ICP) nach Abschluss der Anamneseerhebung zu stellen?

Inspektion der Haut und Blutentnahme

Fetale Biometrie und Dopplersonographie

Kardiotokographie (CTG)

Blutdruck und EKG

Urinuntersuchung

Sie entscheiden sich bei einer Schwangeren mit Verdachtsdiagnose einer Schwangerschaftscholestase („intrahepatic cholestasis of pregnancy“, ICP) für eine medikamentöse Therapie zur Linderung des neu aufgetretenen Pruritus. Der Einsatz welcher Substanz ist in dieser Situation indiziert?

Colestyramin

Rifampicin

Ursodeoxycholsäure

Dexamethason

S‑Adenosyl-L-Methionin

Welche der folgenden Aussagen trifft für die Schwangerschaftscholestase („intrahepatic cholestasis of pregnancy“, ICP) nicht zu?

Die ICP ist eine Ausschlussdiagnose.

Das Leitsymptom ist ein Ikterus.

Eine Progesteronsubstitution kann die Erkrankung begünstigen.

Die ICP ist die häufigste schwangerschaftsspezifische Lebererkrankung.

Es existieren genetische Prädispositionen und familiäre Häufungen für das Auftreten einer ICP.

Welche Aussage zur Diagnostik der Schwangerschaftscholestase („intrahepatic cholestasis of pregnancy“, ICP) trifft zu?

Charakteristische Hauteffloreszenzen sind flächig-ekzematöse Papeln an den Beugeseiten.

Erhöhte Transaminasewerte schließen eine ICP aus.

Die Diagnosesicherung erfolgt über Antikörpernachweis („perinuclear staining pattern of anti-neutrophil cytoplasmatic antibodies“, pANCA).

Eine Begleitsymptomatik, wie Schlaflosigkeit, Erschöpfung und Oberbauchschmerzen, fehlt.

Die klinische Symptomatik beginnt typischerweise im 2. und 3. Trimenon.

Was ist für den Pruritus bei einer Schwangerschaftscholestase („intrahepatic cholestasis of pregnancy“, ICP) untypisch?

Beginn in der Schwangerschaft

Meist schubförmiger Verlauf am Tag

Rückbildung post partum

Anamnestisch auch in Vorschwangerschaften oder im Rahmen von Kontrazeptivaeinnahme berichtet

Beginn oft an Handflächen und Fußsohlen

Welche schwere Komplikation ist mit einer Schwangerschaftscholestase („intrahepatic cholestasis of pregnancy“, ICP) assoziiert?

Intrauteriner Fruchttod (IUFT)

Vorzeitige Plazentalösung

Uterusruptur

Periventrikuläre Verkalkung

Interventrikuläre Hämorrhagie

Die Änderung welches Laborparameters ist für die Schwangerschaftscholestase („intrahepatic cholestasis of pregnancy“, ICP) charakteristisch?

Direktes Bilirubin

Thrombozyten

Alkalische Phosphatase

Prothrombinzeit

Gallensäuren

Welche der folgenden Aussagen zur Ätiologie der Schwangerschaftscholestase („intrahepatic cholestasis of pregnancy“, ICP) trifft zu?

Eine genetische Ursache konnte bisher nicht gefunden werden.

Stimulationsbehandlungen im Rahmen assistierter Reproduktion wirken sich günstig auf den Verlauf einer ICP aus.

Mehrlingsschwangerschaften weisen eine erniedrigte Inzidenz auf.

Vitamin-D-Mangel hat einen protektiven Effekt.

Eine Virushepatitis C erhöht die Erkrankungswahrscheinlichkeit.

Welche Aussage zur medikamentösen Therapie der Schwangerschaftscholestase („intrahepatic cholestasis of pregnancy“, ICP) trifft zu?

Vor Beginn einer medikamentösen Therapie sollten Laborbestimmungen abgewartet werden.

Ziel der Therapie ist neben der Linderung maternaler Symptomatik die Senkung der perinatalen Mortalität.

Antihistaminika und topische Applikationen stellen die Basistherapie dar.

Colestyramin ist das Mittel der ersten Wahl zur Senkung der Gallensäurenspiegel.

Die medikamentöse Therapie mit Ursodeoxycholsäure kann die intrauterine Sterblichkeit signifikant vermindern.

Eine Patientin stellt sich 10 Monate nach der Geburt ihres Sohnes bei Ihnen vor. Während der Schwangerschaft wurde eine Schwangerschaftscholestase („intrahepatic cholestasis of pregnancy“, ICP) diagnostiziert. Die Patientin plant in 1 Jahr eine weitere Schwangerschaft und wird sich dann wie bei der ersten Schwangerschaft auch im Kinderwunschzentrum vorstellen. Worüber informieren Sie die Patientin?

Ein Fortbestehen des Pruritus bis zu 1 Jahr post partum ist nach ICP normal.

Für eine Kontrazeption sollten nach ICP vorzugsweise östrogenhaltige Präparate verwendet werden.

Es besteht kein erhöhtes Cholestaserisiko außerhalb von Schwangerschaften.

Eine prophylaktische Therapie mit Ursodeoxycholsäure mit Beginn vor der Schwangerschaft senkt das Risiko für eine ICP.

Bei einer Folgeschwangerschaft muss mit der Wiederholung einer ICP gerechnet werden.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autoren und Wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.

Autoren

C. Hagenbeck: A. Finanzielle Interessen: Referentenhonorar oder Kostenerstattung als passiver Teilnehmer: Springer Verlag (CME-Beitrag als Webinar: COVID-19: Bedeutung für Schwangerschaft, Geburt und Wochenbett), INTAMT (Weltbankprojekt „Development of tools on implementing Clinical Guidelines on healthcare delivery to pregnant women, women in labor, new mothers and newborns into practical healthcare of the Republic of Kazakhstan“: Webinar „Geburt und Anästhesie bei Frauen mit bestätigter COVID-19-Erkrankung“). – B. Nichtfinanzielle Interessen: Oberarzt, Koordinator Perinatalzentrum, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Düsseldorf | Mitgliedschaften: DGGG, AGG, DEGUM, DGPM, DGPGM, BVF. U. Pecks: A. Finanzielle Interessen: Forschungsförderung zur persönlichen Verfügung: Krumme-Stiftung, nicht im Zusammenhang mit dem hier behandelten Thema. – Referentenhonorar oder Kostenerstattung als passiver Teilnehmer: z. B. Roche, Serag-Wiessner, nicht im Zusammenhang mit dem hier behandelten Thema. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Oberärztlicher Leiter der Geburtshilfe, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel. | Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft für Perinatale Medizin (Vorstand), Arbeitsgemeinschaft Geburtshilfe (Vorstand) in der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, DEGUM, DGPGM. F. Lammert: A. Finanzielle Interessen: F. Lammert gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Direktor, Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum des Saarlandes, Universität des Saarlandes, Homburg. M. C. Hütten: A. Finanzielle Interessen: M. C. Hütten gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellter Kinderarzt, Neonatologe, Neonatologie, Kinderheilkunde Universitätsklinikum Maastricht (MUMC), Niederlande | Mitgliedschaften: Nederlandse Vereniging Kindergeneeskunde (NVK), Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ), Deutsche Gesellschaft für Neonatologie und Pädiatrische Intensivmedizin (GNPI). F. Borgmeier: A. Finanzielle Interessen: F. Borgmeier gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Gynäkologe mit Fokus auf Geburtshilfe und Pränatalmedizin, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universität Düsseldorf. T. Fehm: A. Finanzielle Interessen: Referentenhonorar oder Kostenerstattung als passiver Teilnehmer: Roche, Pfizer, AstraZeneca, TEVA, Daiichi Sankyo, MSD. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Klinikdirektorin, Uniklinikum Düsseldorf | Mitgliedschaften: AGO, DGGG, BLVG, ASCO, ESMO, ESGO. E. Schleußner: A. Finanzielle Interessen: Forschungsförderung zur persönlichen Verfügung: DFG: Pentaeritrithyltetranitrat (PETN) zur Sekundärprophylaxe der intrauterinen Wachstumsretardierung, EudraCT-Nummer 2016-004396-51; GlaxoSmithKline: Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Retosiban und Atosiban bei der Behandlung von Frauen bei spontaner vorzeitiger Wehentätigkeit – eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie (ZINN-Studie), EudraCT-Nummer: 2014-001826-13; Humana: Auswirkung einer zusätzlichen Einnahme von Piulatte Plus durch die Mutter im Vergleich zu Placebo auf die Entwicklung neugeborener Kinder nach Kaiserschnittentbindung, Protokollnummer: HUM-PIU-001. – Wissenschaftlicher Leiter, Referent Fortbildungskongress: Bayer Jenapharm, Vortragshonorar: Kade Besins. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Klinikdirektor, Department für Frauenheilkunde und Geburtsmedizin, Universitätsklinikum Jena | Mitgliedschaften und Funktionen: DGGG, DEGUM, BVF, Vizepräsident der Deutschen Gesellschaft für Perinatale Medizin, Past-Präsident der Mitteldeutschen Gesellschaft für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, wissenschaftlicher Beirat der Deutschen Gesellschaft für Pränatal- und Geburtsmedizin und der Deutschen Gesellschaft für Psychosomatische Frauenheilkunde und Geburtshilfe. H. Maul: A. Finanzielle Interessen: Als Honorar des Veranstalters. Keine Pharmahonorare. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Chefarzt, Asklepios Kliniken Hamburg | Mitgliedschaften: DGGG, AGG, VLK, DGPM, DGPGM. S. Kehl: A. Finanzielle Interessen: Honorar, Reisekosten: COOK Medical, Linde, Nestlé, Qiagen. – Advisory Board: Azanta. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Akademischer Direktor, Oberarzt, Frauenklinik, Universitätsklinikum Erlangen | Mitgliedschaften: AGCPC, AGE, AGG, ARGUS, BGGF, DEGUM, DGGG, DGPGM, DGPM. A. S. Hamza: A. Finanzielle Interessen: Eingeladener Referent: DGGG 2016, 2018, 2020 (Kongressgebühren, Hotel), eingeladener Referent und AGG-Kassenprüferfunktion: DGPM 2019 (Kongressgebühren, Hotel), gesponserte Fortbildung: Masterclass Vacca Method Amsterdam 2016 (Fortbildungsgebühren, Hotel). – Advisory Board: Clinical Innovations. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Leitender Arzt, Departement für Geburtshilfe und Pränatalmedizin, Kantonspital Baden, Aargau, Schweiz | Mitgliedschaften: DGGG, DGPM, DGPGM, AGG (Kassenprüfer), ISUOG, DEGUM, AGE, SGGG, SGUM. V. Keitel: A. Finanzielle Interessen: Referent, Honorar für Vortrag und Vorbereitung: Abbvie, Falk Foundation, Albireo. – Patente, Geschäftsanteile, Aktien o. Ä. an einer im Medizinbereich aktiven Firma: Madrigal (Ehemann). – B. Nichtfinanzielle Interessen: Leitende Oberärztin, Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Universität Düsseldorf.

Wissenschaftliche Leitung

Die vollständige Erklärung zum Interessenkonflikt der Wissenschaftlichen Leitung finden Sie am Kurs der zertifizierten Fortbildung auf www.springermedizin.de/cme.

Der Verlag

erklärt, dass für die Publikation dieser CME-Fortbildung keine Sponsorengelder an den Verlag fließen.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.