Focus COVID-19 et RIC

Cohorte FRENCH RMD

(D’après la communication de C. Richez)

La FRENCH RMD Cohort a permis d’évaluer l’impact de l’infection par Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) chez les patients atteints de rhumatisme inflammatoire chronique (RIC). Cette cohorte a été lancée en mars 2020 en France.

Cette étude observationnelle multicentrique nationale a inclus des patients adultes et des enfants présentant un RIC associé à une infection confirmée de SARS-CoV-2 (par réaction en chaîne par polymérase [PCR], sérologie scannographique ou par clinique fortement évocatrice).

L’analyse réalisée en novembre 2020 montre que, parmi environ 1 000 patients, 30 % sont atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), 24 % de spondylarthrite axiale (SpAx), 10 % de RP et 8 % de lupus.

Les facteurs associés aux formes sévères sont les mêmes que ceux de la population générale : l’âge, le sexe masculin, une obésité et une hypertension artérielle (HTA). Chez les patients ayant un RIC, il existe un risque accru de forme sévère chez les patients ayant une corticothérapie supérieure à 10 mg/j mais pas avec le méthotrexate (MTX), les anti-Tumour Necrosis Factor (anti-TNF) et les anti- interleukine 6 (anti-IL-6). Les données sont difficilement interprétables pour le rituximab et le mycophénolate mofétil (MMF) car il existe des facteurs confondants. Les patients ayant une atteinte pulmonaire spécifique de type pneumopathie interstitielle diffuse (PID) sont plus à risque de développer une forme sévère de Coronavirus Disease (COVID).

La mortalité était comparable à celle de la population générale (8 %) et 23 % des patients ont été hospitalisés.

Ainsi, cette étude met en évidence chez ces patients atteints de RIC un risque accru associé aux comorbidités déjà identifiées dans la population générale, lié à une atteinte pulmonaire préexistante de type PID et lié au traitement au long cours et à des doses élevées de corticothérapie.

Conséquences du premier confinement sur les traitements de fond

(D’après la communication de P. Richette)

Cette étude est dérivée des données IQVIA d’une base de données germaniques de délivrance des traitements. Elle comporte les données d’environ 50 000 patients et a mesuré l’initiation et le renouvellement des traitements durant le premier confinement.

Au pic de l’épidémie, les initiations par aminosalicylés, MTX, biothérapie (sauf tocilizumab) et traitement synthétique ciblé ont fortement diminué sans impact sur les renouvellements de ces traitements. Deux molécules ont été fortement prescrites en initiation, le tocilizumab, ce qui s’explique probablement par le switch vers la voie sous cutanée, et l’hydroxychloroquine dans l’hypothèse d’un effet sur la COVID-19.

Place des immunomodulateurs de l’infection à SARS-CoV-2

(D’après la communication de X. Mariette)

Depuis des années, les rhumatologues évaluent le risque infectieux secondaire aux traitements biologiques dans les RIC, risque qui reste modéré [1]. À l’heure de la COVID-19, le paradigme change, car on étudie désormais l’efficacité de ces traitements biologiques pour limiter la sévérité de la COVID-19. L’évolution est bénigne dans plus de 90 % des cas mais on peut observer, chez certains patients, entre J7 et J10, une aggravation des symptômes liée à un orage cytokinique induit par la protéine « Spike » de SARS-CoV-2 qui stimule la production de cytokines pro-inflammatoires dont IL-6, IL-1, interféron, etc. De plus, il existe un risque thrombotique accru lié aux dégâts directs de SARS-CoV-2 sur l’endothélium vasculaire. L’augmentation du taux d’IL-6 et de TNF sont des facteurs prédictifs de mortalité dans la COVID-19 [2].

Saga de l’hydroxychloroquine

Il n’existe aucune place dans la prise en charge de la COVID-19 par l’hydroxychloroquine quel que soit le type d’atteinte, et l’association à l’azythromycine augmente le taux de mortalité (risque relatif [RR] = 1,27) [3].

Corticoïdes

Dans l’étude RECOVERY, la mortalité est diminuée avec l’utilisation de dexaméthasone 6 mg/j en intraveineuse (IV) (équivalent prednisone à 40 mg/j) (RR = 0,83). L’analyse en sous-groupes révèle que la mortalité diminue de 20 % avec l’utilisation des corticoïdes chez les patients oxygéno-dépendants hospitalisés dans un service classique et de 35 % chez les patients en réanimation [4,5]. À l’inverse, chez les patients non oxygéno-dépendants, les corticoïdes sont délétères ( Figure 1).

Fig. 1.

Efficacité des corticoïdes selon les sous-groupes de sévérité du tableau de COVID-19 (adapté de Del Valle, et al., 2020 [2]).

Anticorps anti-IL-6

La plateforme française CORIMUNO-19 (Cohort mutliple randomized controlled open-label of immuno-modulatory drugs and other treatments in COVID-19 patients) permet de réaliser des essais contrôlés ouverts comparant les soins courants à un traitement actif adjuvant des soins courants dans ce contexte d’urgence sanitaire.

Dans CORIMUNO-TOCI 1, le tocilizumab diminue de 40 % le risque de ventilation non invasive, de ventilation mécanique ou de mort à J14. La survie globale est similaire à J28 et J90, mais on note qu’à partir de J14, les patients ne meurent plus. On observe, comme attendu avec cette classe thérapeutique, une diminution du syndrome inflammatoire. La tolérance est excellente avec moins d’effets indésirables sérieux et moins de surinfections en réanimation.

Il existe actuellement 6 essais du tocilizumab dans cette indication avec 3 essais positifs, 2 négatifs et 1 ininterprétable car incluant des patients non oxygéno-dépendants avec une mortalité faible. Dans tous ces essais, la tolérance est excellente avec moins d’infections dans le bras tocilizumab.

La fenêtre d’opportunité est encore à définir pour cette molécule. Un essai de l’association dexaméthasone vs dexaméthasone associée au tocilizumab est en cours.

Anticorps anti-IL-1

L’essai CORIMUNO-ANA 1 a été réalisé avec de fortes doses d’anakinra 400 mg/j IV sur 3 jours consécutifs avec la possibilité de renouvellement d’injections et de diminution progressive. Les patients étaient similaires à ceux de CORIMUNO-TOCI 1, c’est-à-dire d’environ 65 ans avec une protéine C réactive (CRP) élevée et une oxygéno-dépendance à 5-6 L. L’essai s’est révélé négatif et l’étude de la tolérance indique une augmentation du risque de sepsis. Par analogie, l’essai ANACONDA a été interrompu pour les mêmes raisons par l’Agence nationale de sécurité et du médicament (ANSM).

On en conclut que les immunomodulateurs ne doivent pas être donnés à une phase précoce dans les infections à COVID-19 mais doivent plutôt être réservés aux patients oxygéno-dépendants (≥ 3 L). Le traitement de référence à ce jour est la dexaméthasone à 6-20 mg/j.

Déclaration de liens d’intérêts

Caroline Béal déclare : conférences par invitations en qualité d’auditeur (frais de déplacement et d’hébergement pris en charge par une entreprise) avec Nordic Pharma et Novartis Pharma SAS

Sophie Derolez déclare : essais cliniques en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude avec le PHR SHASAR

Cet article fait partie du numéro supplément Compte-rendu du congrès français de rhumatologie 2020 réalisé avec le soutien institutionnel de Galápagos.