关于原发性干燥综合征(primary Sjögren’s syndrome，pSS)继发间质性肺炎的治疗，目前尚无统一共识，治疗常以激素和免疫抑制剂为主，其中环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)应用最为广泛。但因CTX具有骨髓抑制、肝功能损伤、潜在致肿瘤风险、生殖毒性、出血性膀胱炎等副作用限制了其在部分患者中的应用。近年来已有多项研究发现，沙利度胺具有调节免疫、抗炎和抑制血管增生的作用，可以改善间质性肺炎患者的临床症状和肺功能[1-2]。本研究通过临床对照实验，观察沙利度胺治疗pSS继发轻中度非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)的疗效。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象及分组
选取2016年5月至2017年12月在北京市海淀医院风湿免疫科住院的pSS继发NSIP患者，入组患者均符合2002年欧美专家共识组(American-European Consensus Group，AECG)分类标准。纳入标准：(1)有咳嗽、胸闷、气短等呼吸道症状1个月以上；(2)肺功能检查提示限制性通气障碍、弥散功能减低；(3)根据肺部高分辨率CT影像特征诊断为NSIP；(4)肺部高分辨率CT的Warrick评分 < 15分的轻中度肺间质病变(interstitial lung disease, ILD)。排除标准：(1)怀孕或有生育要求的适龄女性；(2)近2周有呼吸道感染，或合并慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、支气管炎扩张、结核、哮喘、肿瘤等其他肺部疾病；(3)服用血管紧张素转化酶抑制剂类药物导致咳嗽；(4)对沙利度胺过敏或不耐受；(5)严重肝、肾功能障碍；(6)周围神经病变；(7)合并除pSS以外的其他自身免疫性疾病; (8)肺部高分辨率CT的Warrick评分≥15分的ILD；(9)未应用过糖皮质激素，近2年来未使用来氟米特治疗。符合入组条件的患者共49例，本研究通过北京市海淀医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。
采用前瞻性开放标签的研究方法，应用数字随机表法将49例患者分为观察组和对照组，其中观察组26例，包括女性23例、男性3例，平均年龄(53.8±21.3)岁，平均病程(58.8±25.8)个月；对照组23例，包括女性20例、男性3例，平均年龄(51.2±22.3)岁，平均病程(56.3±29.7)个月。两组患者一般资料差异无统计学意义(P＞0.05)。随访期间除2例患者(观察组和对照组各1例)因治疗方案发生改变而退出，观察组中1例患者因出现末梢神经感觉异常而退出外，最终共有46例完成随访。
1.2. 治疗方法
入组患者给药前未使用或已停用改善病情的抗风湿药及其他影响效果判断的药物4周以上，对照组每日给予羟氯喹0.4 g及泼尼松0.5 mg/kg，4周后逐渐减量，12周后减至每日10 mg维持。观察组在对照组基础上每日加用沙利度胺50 mg。
1.3. 疗效观察
1.3.1. 主要研究终点
主要研究终点为连续治疗24周后的肺功能指标及肺部高分辨率CT评分变化。(1)肺功能指标：用力肺活量(forced vital capacity，FVC)实测值占预计值百分比(FVC%)，一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)实测值占预计值百分比(FEV1%)和一氧化碳弥散量(carbon monoxide diffusing capacity，DLco)实测值占预计值百分比(DLco%)。(2)肺部高分辨率CT的Warrick评分：患者取仰卧位, 自肺尖向肺底进行CT扫描，层厚1 mm，层间隔10 mm；由CT室专业医生根据肺部病变表现(磨玻璃样变为1分，胸膜边缘不规则为2分，肺间隔和胸膜下条索片状影为3分，蜂窝状样变为4分，胸膜下囊泡为5分)对疾病的严重程度进行赋值，同时根据支气管段(1~18)受累的数量得出疾病受累范围得分(1~3段为1分，4~9段为2分，>9段为3分)，两部分评分相加总分为0~30分[3]。对Warrick评分进行半定量化分级，0分为正常， < 8分为轻度，8~15分为中度，>15分为重度[4]。
1.3.2. 次要研究终点
次要研究终点为连续治疗24周后的莱塞斯特咳嗽生命质量问卷(Leicester cough quality of life questionnaire，LCQ)评分。LCQ有19个项目，包括3个领域(咳嗽对生理、心理、社会的影响)，每项按7级评分，分数越高代表生活质量越高。
1.4. 统计学方法
采用SPSS 17.0统计软件。计量资料以均数±标准差表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 两组患者治疗前后肺功能各项指标比较
两组患者治疗前肺功能各项指标(FVC%、FEV1%、DLco%)差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后FVC%、FEV1%、DLco%均有显著改善(P < 0.05)，且观察组肺功能改善效果明显优于对照组(P < 0.05，表 1)。
表 1.
两组患者治疗前后肺功能比较
Comparison of lung function between the two groups before and after treatment
| Group | FVC% | FEV1% | DLco% | |||||
| Before treatment | After treatment | Before treatment | After treatment | Before treatment | After treatment | |||
| FVC%, the forced vital capacity expressed as percent predicted; FEV1%, the forced expiratory volume in 1 second expressed as percent predicted; DLco%, the diffusing capacity for carbon monoxide as percent predicted. * P < 0.05, vs. Before treatment; # P < 0.05, vs. Control. | ||||||||
| Control (n=23) | 74.99±2.13 | 75.99±1.95* | 72.82±1.91 | 74.17±2.12* | 62.75±1.89 | 67.43±2.75* | ||
| Observation (n=26) | 73.37±2.39 | 77.55±2.43*# | 72.65±1.48 | 75.91±1.49*# | 62.64±2.24 | 69.34±1.96*# | ||
2.2. 两组患者治疗前后肺部高分辨率CT的Warrick评分比较
治疗前两组患者肺部高分辨率CT的Warrick评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后Warrick评分较治疗前均有显著下降(P < 0.05)，且观察组与对照组比较差异有统计学意义(P < 0.05，表 2)。
表 2.
两组治疗前后肺部高分辨率CT的Warrick评分比较
Comparison of Warrick's score of lung high resolution CT between the two groups before and after treatment
| Group | Before treatment | After treatment |
| * P < 0.05, vs. Before treatment; # P < 0.05, vs. Control. | ||
| Control (n=23) | 9.18±2.75 | 7.91±2.52* |
| Observation (n=26) | 8.88±2.89 | 6.33±2.46*# |
2.3. 两组患者治疗前后LCQ评分比较
治疗前后分别对两组患者采用LCQ进行评分，结果提示治疗前两组患者生理、心理、社会及LCQ总分差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组患者LCQ各项评分均较治疗前明显提高(P < 0.05)，且观察组患者LCQ各项评分均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05，表 3)。
表 3.
两组治疗前后LCQ评分比较
Comparison of LCQ scores between the two groups before and after treatment
| Group | Physiology | Psychology | |||
| Before treatment | After treatment | Before treatment | After treatment | ||
| * P < 0.05, vs. Before treatment; # P < 0.05, vs. Control. | |||||
| Control (n=23) | 5.37±0.46 | 5.66±0.45* | 5.29±0.52 | 5.53±0.51* | |
| Observation (n=26) | 5.33±0.45 | 5.94±0.40*# | 5.18±0.41 | 5.85±0.36*# | |
| Group | Sociology | Total score | |||
| Before treatment | After treatment | Before treatment | After treatment | ||
| Control (n=23) | 5.33±0.46 | 5.54±0.50* | 15.99±1.15 | 16.74±1.17* | |
| Observation (n=26) | 5.19±0.39 | 5.85±0.34*# | 15.71±1.13 | 17.63±0.93*# | |
2.4. 药物安全性评估
治疗过程中两组患者药物不良反应比较见表 4，观察组嗜睡发生率较高，两组比较差异有统计学意义(P < 0.05)，其余药物不良反应发生率两组间差异无统计学意义(P>0.05)。
表 4.
两组患者用药后不良反应发生情况比较
Comparison of adverse reactions between the two groups after treatment n (%)
| Groupa | Leukopenia | Stomach upset | Neurosensory abnormality | Constipation | Drowsiness |
| a, one patient in the observation group and one in the control group dropped out due to the change of treatment plan. * P < 0.05, vs. Control. | |||||
| Control (n=22) | 0 | 2 (9.1) | 0 | 1 (4.5) | 0 |
| Observation (n=25) | 1 (4.0) | 2 (8.0) | 1 (4.0) | 3 (1.2) | 6 (2.4)* |
3. 讨论
结缔组织病(connective tissue disease，CTD)是一大类以结缔组织的慢性炎症为病理基础的风湿性疾病的总称，可累及全身各个组织器官，ILD是CTD肺部受累的常见临床表现之一，ILD包括炎症和/或纤维化为特征的肺疾病。参照2002年美国胸科协会和欧洲呼吸学会特发性ILD的分型标准，自身免疫特征的ILD分为多种病理亚型，如寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)、NSIP、淋巴细胞性间质性肺炎(lymphocytic interstitial pneumo-nia，LIP)、隐源性机化性肺炎等[5]。不同病理分型的临床预后不同，特发性ILD以UIP为主，激素和免疫抑制剂治疗效果不佳，预后较差[6]，而pSS继发ILD的病理类型以LIP及NSIP为主，激素和免疫抑制剂治疗有效，预后优于特发性ILD[7-8]。CTX是传统的治疗CTD继发ILD药物，但其具有骨髓抑制、肝功能损伤、易导致免疫功能抑制继发感染等副作用，尤其是pSS多发生于中老年患者，常有白细胞下降、肝功能异常，对CTX耐受性差，这些都限制了CTX的使用。因此，寻找其他治疗pSS继发ILD的有效药物是风湿免疫科医师近年来面临的挑战。
相关文献报道，pSS患者ILD的发生与免疫反应异常和血管炎有关，为慢性间质性炎症。肺泡间隔被淋巴细胞和浆细胞浸润，并可见胶原纤维沉积。大量研究表明，包括肺泡巨噬细胞、肺成肌纤维细胞在内的多种细胞产生的转化生长因子-β(transform-ing growth factor-β，TGF-β)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白细胞介素(interleukin，IL)、血小板衍生生长因子、结缔组织生长因子、γ-干扰素、金属蛋白酶组织抑制因子、纤溶酶原激活物1抑制剂、核因子(nuclear factor-κB，NF-κB)等在ILD发生中都起到重要作用[9-10]。炎症会导致肺泡气体与肺毛细血管血液之间进行气体交换的呼吸膜增厚，使肺泡中气体弥散功能障碍，从而引发组织缺氧。缺氧状态可以诱导许多血管新生的相关因子表达，如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是形成新生血管的关键介质，VEGF及VEGF受体通路在多种炎症相关疾病中参与血管炎反应的调控，促进新生血管生成[11]，而新生血管形成在ILD发生过程中起到重要作用[1]。这些新生血管还可引导成纤维细胞进入损坏的组织结构，在伤口愈合中起到重要作用，肺泡上皮细胞损伤愈合异常被认为是ILD重要发病机制之一。
ILD起病隐袭，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，活动后明显。肺部CT可见线状、网状、蜂窝状、磨玻璃状阴影，多位于中下肺野周边部。典型肺功能改变为限制性通气功能障碍，FVC%、FEV1%和DLco%下降，FEV1/FVC正常或增加。
沙利度胺及其衍生物对细胞因子的激活和细胞介导的免疫反应有强大的调节作用。沙利度胺可以通过影响T淋巴细胞的早期凋亡、增殖以及控制CD28、CD152、TNF-α、IL-6和IL-10的mRNA表达发挥作用，它对TNF-α mRNA的插入抑制作用是其中的重要环节，通过对TNF-α的作用抑制了其他细胞因子，如环氧化酶2、IL1-β、TGF-β和IL-6等的级联反应[12-15]。NF-κB是一种重要的转录因子，被激活后进入细胞核可促进炎症相关基因转录，诱发细胞因子过度表达。NF-κB受I-κB激酶调节控制，沙利度胺可能通过抑制I-κB激酶的磷酸化进程，使NF-κB无法释放激活从而起到抑制炎症作用[16]。沙利度胺具有强大的抗新生血管形成作用，研究发现，在体外用不同浓度沙利度胺与人血管内皮细胞株共同孵育，VEGF的分泌、细胞黏附胶原能力和细胞迁移功能等均受到抑制，从而使新的毛细血管生成减少，这一现象可能与沙利度胺下调VEGF受体水平有关[2, 16]。80%的ILD患者有咳嗽症状，干咳是影响患者生活质量并影响患者预后的独立危险因素，pSS继发ILD患者也常伴有干咳症状。目前，ILD引起咳嗽的原因尚不清楚，可能与ILD患者肺感觉神经功能上调有关[17-18]。近期有研究发现，沙利度胺可改善特发性ILD患者的咳嗽症状，提高患者的生活质量[18-19]，但其对继发性ILD患者是否有抑制咳嗽症状的作用尚无明确报道。
相关研究表明，根据肺部高分辨率CT影像判断ILD分型与开胸活检病理分型具有较高的一致性，故认为高分辨率CT可基本满足临床对ILD类型判断的需求[20-21]。本研究根据2013年美国胸科学会与欧洲呼吸学会对特发性ILD重新修订的分类，将ILD患者的肺部高分辨率CT表现分为三种类型：以蜂窝及网格状为主的UIP型、以磨玻璃样病变为主的NSIP型、多种病变混合或不易定型的未定型。因考虑到NSIP型患者对治疗反应性较好，便于疗效观察，且pSS继发ILD以NSIP多见，故本研究筛选肺部高分辨率CT符合NSIP患者入组，除外UIP及未定型者，此外，考虑到重度ILD(Warrick评分>15)患者病情危重，故本研究只纳入了轻中度ILD患者。在分型时由两位放射科医师分别进行阅片，如果意见不一致，共同协商决定，最终符合入组条件的pSS继发ILD患者有49例，随访中有3例脱失，46例完成本研究。应用激素治疗24周后，两组患者肺功能(FVC%、FEV1%、DLco%)及LCQ评分均较治疗前明显提高，肺部高分辨率CT的Warrick评分下降，提示激素联合免疫抑制剂治疗pSS继发的NSIP型ILD有效。激素联合沙利度胺治疗组患者肺功能、LCQ评分、Warrick评分改善更明显(P < 0.05)，提示沙利度胺可改善pSS继发轻中度NSIP患者的肺功能，提高LCQ评分，减轻咳嗽症状，促进肺部病变的吸收。根据多项沙利度胺治疗ILD的报道，其用量在50~100 mg/d[17]，因本组患者平均年龄较大，为减少药物不良事件，本研究选择50 mg/d的治疗方案。观察组患者治疗过程中有1例14周后出现末梢神经感觉异常，退出本实验，其他均完成随访。此外，沙利度胺较常出现的药物不良反应还有便秘及嗜睡，我们认为，降低剂量和联合使用药物可以有效地控制病情并减少不良反应。
综上，本研究表明，沙利度胺可改善pSS继发轻中度NSIP患者的肺功能，并可减轻其咳嗽症状，提高生活质量。但本研究并未纳入重度ILD(Warrick评分>15)患者，也未纳入pSS继发除NSIP以外其他类型的ILD, 以及其他结缔组织病引起的ILD，因此，沙利度胺对这部分患者是否有效还有待进一步研究。
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