Abstract
目的
研究0~2岁中国正常婴幼儿大脑白质微结构发育演变过程的磁共振弥散张量特征，建立婴幼儿脑白质微结构标准模板并进行验证。
方法
应用非线性高配准精度的微分同胚非刚性配准范式(large deformation diffeomorphic metric mapping, LDDMM)对核磁弥散张量图像进行配准，选取经神经内科医师、影像科医师及Gesell发育诊断量表(Gesell developmental scale, GDS)评估临床查体、运动和认知均正常，常规核磁头颅检查未见颅内占位及先天畸形，足月顺产，无母体孕期疾病(妊高症、糖尿病等)、宫内缺血缺氧、头颅外伤、颅内感染、颅内手术病史、精神疾患家族史的0~2岁婴幼儿共120例进行头颅扩散张量成像(diffusion tension imaging, DTI)扫描，按照婴幼儿年龄将数据分为6组(A组：1 d~1.5个月，B组：1.5~4.5个月，C组：4.5~9.0个月，D组：9~15个月, E组：15~21个月，F组：21~24个月)，以每组选定的独立样本为模板，应用MRlcron、DtiStudio、DiffeoMap及SPM软件结合LDDMM配准算法对所得DTI数据进行数据预处理、张量计算和图像归一化，并应用Matlab对最终图像进行平均计算构建相应组别对应的平均图谱。建立图谱包括各向异性(fractional anisotropy, FA)图、彩色编码图、T1加权像图(T1 weighted image, T1WI)、b0图以及平均弥散加权图(mean of diffusion weighted figures, DWfs)。
结果
建立0~2岁中国婴幼儿磁共振正常大脑白质FA、T1WI、b0、DWfs以及彩色编码模板，所有模板主观评分均超过2分，客观评估参量模板均方根误差(root mean squared error, RMSE)控制在0.19以下，且根据结构T1模板建立的月龄0~2岁儿童大脑平均体积变化立方趋势图与既往文献报道结构模板变化趋势相同。
结论
应用非线性高配准精度的微分同胚非刚性配准范式建立的0~2岁中国正常婴幼儿大脑白质微结构发育演变模板，不仅为进一步分析人类大脑发育及功能形成过程、脑发育相关疾病的机制和治疗效果提供基础数据，而且为医疗、教学、科研提供客观的影像学信息。
Keywords: 弥散张量成像, 婴幼儿, 白质模板
Abstract
Objective
To construct and verify a standard template of white matter based on Chinese normal 0 to 2 years old infants by using nonlinear high registration accuracy of non-rigid diffeomorphism paradigm (large deformation diffeomorphic metric mapping, LDDMM).
Methods
Full-term spontaneous labor children without maternal pregnancy disease (hypertension, diabetes, etc.), intrauterine hypoxia and ischemia, head trauma, intracranial infection, intracranial surgery history, family history of mental disorders were selected. Diffusion tensor imaging (DTI) data from the 120 normal Chinese infants under 2 years old were acquired after excluding the existence of neurological diseases revealed by neurologists, radiologists and Gesell Developmental Scale. All the data were divided into six groups including group A: 1 day to 1.5 months, group B: 1.5 to 4.5 months, group C: 4.5 to 9.0 months, group D: 9 to 15 months, group E: 15 to 21 months, and group F: 21 to 24 months. Data pre-processing, normalizing, tensor fitting and calculation of all the images were performed by using MRlcron, DtiStudio, DiffeoMap and SPM software package combined with LDDMM image registration method based on the selected single template of each group. And the average templates of each group were constructed by MATLAB software platform. The set of templates included fractional anisotropy figure (FA), color map, T1 weighted image, b0 image and the mean of all DWfs figures.
Results
The templates of FA, T1, b0, DWfs and color map for the normal brain magnetic resonance white matter development of the Chinese infants aged 0 to 2 years were successfully established with the subjective scores exceeding 2 points. The objective evaluation root mean squared error was controlled below 0.19, and the cubic chart of brain alternation trend for the children aged 0 to 2 years was consistent with previous literature.
Conclusion
Constructing a standard template of white matter based on Chinese normal infants, by using nonlinear high registration accuracy of non-rigid diffeomorphism paradigm provides not only a foundation of further research on brain development, mechanism and treatment of pediatric diseases associated with brain, but also objective and fair imaging information for medical education and research.
Keywords: Diffusion tension imaging, Infant, White matter template
大脑发育是一个动态复杂的过程，成人和儿童的脑组织存在明显差异。脑实质含水量的变化和髓鞘化的形成是导致差异的主要因素。髓鞘化始于胚胎第5个月，新生儿、婴儿期发展最快，2岁后速度变慢接近成人，但持续至18岁甚至终身。神经系统结构和功能的构建是一个有序、统一，但又不均匀且脆弱的过程。在此过程中任何干扰神经系统形成的因素均可导致神经系统疾病及精神方面的障碍[1-7]。
近年来随着磁共振成像(magnetic resonance image, MRI)中的弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)技术的不断成熟，儿童神经轴索、髓鞘的发育状况研究得以深入开展。国内外儿童脑发育DTI研究均已表明，DTI较常规MRI可以更为敏感地显示脑发育迟缓儿童脑白质的变化，2011年Oishi等[8]基于美国NIPHD(normal brain development, pediatric MRI data repository)数据库推出了解剖及DTI两种模态新生儿脑模板，但中国0~2岁的正常模板仍然是空白。现今建立脑模板主要以结构和功能两大模态为主。结构模板主要基于大量正常被试MRI数据，在配准变换平均后得到相应统计模板，可以清晰显示大脑内部解剖结构，并广泛应用于多种MRI医学影像分析处理平台。功能模板主要为DTI模板，该模板主要以白质纤维束走行分析为主。本研究所创建模板即为DTI模板，主要体现0~2岁中国儿童大脑白质纤维发育微结构变化。
1. 资料与方法
1.1. 入选标准
选择北京儿童医院2017年至2018年0~2岁需要行头颅MRI的婴幼儿为研究对象。
入选标准：(1)足月顺产，无母体孕期疾病(妊高症、糖尿病等)、宫内缺血缺氧、头颅外伤、颅内感染、颅内手术病史，及无精神疾患家族史；(2) 由神经内科医生临床查体无神经系统症状及任何有明确理论依据支持可以引起颅内病变的慢性疾病；(3)由高年资影像科医师评估常规核磁头颅检查未见颅内占位及先天畸形；(4)由智力测评室经Gesell发育诊断量表(Gesell developmeatal scale, GDS)评估，运动和认知符合正常的0~2岁婴幼儿。
本研究开始前已获得首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会审查批准，所有入组患儿均由其法定监护人签署知情同意书。
根据年龄分为6组(A组：1 d~1.5个月，B组：1.5~4.5个月，C组：4.5~9.0个月，D组：9~15个月, E组：15~21个月，F组：21~24个月)，各组男女比例约为0.7 ∶ 1。按每组20例，共120例。
1.2. 磁共振扫描
检查前测量被试者体质量，不能自然入睡患儿口服10%(质量分数)水合氯醛镇静(0.3~0.4 mL/kg，最大剂量不超过10 mL)。
采用Philip Achieva 3T MRI，八通道头部线圈，受检者取仰卧位，头部平放，将扫描中心定位在眉心，专用耳罩屏蔽噪音。全脑三维解剖像扫描采用矢状位3DTFE序列，TR/TE为8.3 ms /8.3 ms。矩阵180×180，视野180 mm×200 mm×160 mm，层厚1 mm，层距0 mm，连续获取矢状面图像, 覆盖全脑。DTI数据采集单次激发自旋回波平面序列在平行于前后联合线平面扫描得到弥散加权成像。矩阵126×126，视野256 mm×256 mm，层厚2.0 mm, 层间距0 mm, TR为7 960 ms, TE为83 ms，共扫描70个连续层面，弥散敏感梯度方向32个，弥散敏感系数b=1 000 s/mm2。轴位T2WI序列，TR/TE为4 000 ms/80 ms，反转角度90°，矩阵230×245，层数32层，层厚3 mm，层间距4 mm，采集次数为2次。
1.3. 数据预处理
使用MRlcron (www.nitrc.org/projects/mricron)软件的相关程序，将原始的DICOM数据转换为图像分析所使用的NIFTI格式。使用DTI studio(https://www.mristudio.org/)将各受试者的DTI数据线性配准到未施加弥散梯度方向的b0图像上以矫正快速扫描带来的变形。由矫正后的DTI数据使用DTI studio通过张量拟合生成部分各向异性(fractional anisotropy, FA)图、彩色编码图、张量图(tensor image: RA/RD)以及平均弥散加权像。
1.4. 图谱的建立
步骤1: b0图像去颅骨，在MATLAB中读入并以此为模板，所有张量图像去颅骨。
步骤2: 每个年龄组中选取一个最能代表本组特点，形态相对规整的去颅骨后的FA作为该年龄组的独立个体样本，命名为FA-s。同一年龄组的其他所有FA样本以FA-s为模板，通过DiffeoMap软件重采样并调用AIR算法，进行线性仿射配准，除FA-s外每个样本经配准后生成FA′图像和线性配准变形矩阵AIR。
步骤3: 在MATLAB中读入每个年龄组所有新生成的FA′和FA-s，进行平均运算，可以获得每个年龄组新的个体模板，命名FA-s′。
步骤4: 为提高配准精度，以FA-s′为模板重复步骤2和步骤3，最终得到所有样本经线配后的FA2′，线性配准矩阵AIR2，以及对应每个年龄组的两次配准平均后的个体模板，FA-ss。
步骤5: 通过DifferoMap软件打开FA-ss，调用高配准精度的微分同胚非刚性配准算法(large deformation diffeomorphic metric mapping, LDDMM)对所有FA2′图像进行非线性配准，生成非线配准后的FA-air-LDDMM和变形矩阵Vtk。
步骤6: 通过DifferoMap软件打开任何一个原始张量图像(如RA)，以Fa-ss为模板，重采样后先应用步骤4生成的线性配准矩阵AIR2进行变形，再应用步骤5生成的LDDMM的变形矩阵Vtk作用，最终生成一系列配准后的图像(如RA-air-LDDMM)。
步骤7: 在MATLAB中读入每个年龄组所有生成的FA-air-LDDMM、RA-air-LDDMM等，进行平均运算，生成最后的一系列张量平均模板FA-mean-template和RA-mean-template等；同时将每个年龄组中选定的最能代表本组特点，形态相对规整的去颅骨后的FA-s、RD-s等，作为该年龄组的独立个体模板FA-single-template、RA-single-template等。
步骤8: 通过MRIcron和ROIEditor进行每个样本的T1图像去颅骨，用spm与自身的b0图矫正。
步骤9: 通过DifferoMap打开矫正后的T1′，以步骤7选定的不同年龄组独立个体模板对应的T1图像做为模板，先应用步骤4生成的线性配准矩阵AIR2进行变形，再应用步骤5生成的LDDMM的变形矩阵Vtk作用，最终生成一系列配准后的图像T1-air-LDDMM。在MATLAB中读入后进行平均运算，生成对应年龄组的T1平均模板T1-mean-template，同时将选定的不同年龄组独立个体模板对应的T1图像作为独立个体模板T1-single-template。
图 1.
线性配准
Linear registration: steps of linear registration
图 3.
T1配准
T1 weighted image registration: steps of T1 weighted image registration
图 2.
非线性配准
Nonlinear registration: steps of nonlinear registration.
2. 结果
2.1. 0~2岁各年龄组平均模板
0~2岁各年龄组平均模板见图 4。
图 4.
各年龄组平均模板
Mean-template of each group
A, 1 d to 1.5 months; B, 1.5 to 4.5 months; C, 4.5 to 9.0 months; D, 9 to 15 months; E, 15 to 21 months; F, 21 to 24 months. First row is color map, second row is FA figure, third row is T1 weighted image, fourth row is mean of all DWfs，fifth row is b0 figure.
2.2. 0~2岁各年龄组独立样本模板
0~2岁各年龄组独立样本模板见图 5。
图 5.
各年龄组独立模板
Single-template of each group
A, 1 d to 1.5 months; B, 1.5 to 4.5 months; C, 4.5 to 9.0 months; D, 9 to 15 months; E, 15 to 21 months; F, 21 to 24 months. First row is color map, second row is FA figure, third row is T1 weighted image, fourth row is mean of all DWfs, fifth row is b0 figure.
2.3. 模板验证
2.3.1. 主观评价
采用FA参量图结合T1加权图检验配准结果。两名工作超过10年的影像科医师，分别对不同年龄组独立样本模板和相应平均模板FA参量图以及T1加权图选定4个横断面(顶叶、半卵圆中心、基底节区、大脑脚)、1个正中矢状位断面、1个正中冠状位断面(图 6)进行主观评价。评价内容包括：(1)独立样本模板与平均模板大体外形比较；(2)图像中解剖结构特征点的空间对齐比较(包括特征性脑沟回结构、侧脑室结构、基底节结构、胼胝体结构)。评价结果分5个单项以1~3分计算，以平均分作为最终分值(表 1)。两位医师对不同年龄组的评分见表 2和表 3。所有模板得到平均超过2分的评分，主观评价精确度较高，两位医师一致性高。
图 6.
主观评价选定层面FA示意图
Selected level for subjective evaluation
First row (left to right) are axials of frontal lobe, centrum semiovale, basal ganglia region and cerebral peduncle. Second row are median coronal section and median sagittal section.
表 1.
模板主观评价细则
Rules for template subjective evaluation
|
Grade |
General appearance | Characteristic brain gyrus | Lateral ventricle structure | Basal ganglia region | Corpus callosum |
| 1 | The general appearance is different, the image distortion is serious | The gyri is distorted and misaligned | Midline offset, lateral ventricle asymmetry distortion | The basal ganglia region is distorted and the structure is asymmetrical | Partial planes cannot be observed and the corpus callosum is displaced |
| 2 | The general appearanc is basically in line with the partial level slightly distorted deformation | Part of the gyri are slightly distorted | The middle line is centered, part of the lateral ventricle edge is slightly distorted | The basal ganglia region shows a slightly distorted edge | Corpus callosum is well formed with a slightly distorted edge |
| 3 | The general appearanc is consistent without obvious distortion | Gyri are well delineated | The middle line is centered, lateral ventricles are symmetrical，no edge distortion | Basal ganglia region is well delineated | Corpus callosum is well delineated |
表 2.
FA模板评分表(分)
Grade of FA templates
| Items | A | B | C | D | E | F |
| A, 1 d to 1.5 months; B, 1.5 to 4.5 months; C, 4.5 to 9.0 months; D, 9 to 15 months; E, 15 to 21 months; F, 21 to 24 months. | ||||||
| Doctor a | ||||||
| General appearance | 2 | 2 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Characteristic brain gyrus | 2 | 2 | 2 | 3 | 3 | 3 |
| Lateral ventricle structure | 2 | 2 | 2 | 3 | 3 | 3 |
| Basal ganglia region | 2 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Corpus callosum | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Doctor b | ||||||
| General appearance | 2 | 2 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Characteristic brain gyrus | 2 | 2 | 2 | 3 | 3 | 3 |
| Lateral ventricle structure | 2 | 2 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Basal ganglia region | 2 | 3 | 2 | 3 | 3 | 3 |
| Corpus callosum | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
表 3.
T1模板评分表(分)
Grade of T1 templates
| Items | A | B | C | D | E | F |
| A, 1 d to 1.5 months; B, 1.5 to 4.5 months; C, 4.5 to 9.0 months; D, 9 to 15 months; E, 15 to 21 months; F, 21 to 24 months. | ||||||
| Doctor a | ||||||
| General appearance | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Characteristic brain gyrus | 2 | 2 | 2 | 3 | 3 | 3 |
| Lateral ventricle structure | 2 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Basal ganglia region | 2 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Corpus callosum | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Doctor b | ||||||
| General appearance | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Characteristic brain gyrus | 2 | 2 | 2 | 3 | 3 | 3 |
| Lateral ventricle structure | 2 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Basal ganglia region | 2 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Corpus callosum | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
2.3.2. 客观评价
2.3.2.1. 参量模板均方根误差(root mean squared error, RMSE)
根据公式
 |
1 |
分别计算不同年龄组FA、MD参数图均方根误差，该参数用于评价模型建立的精确度，RMSE越小，模型越精确(表 4)，发现所有年龄组参数模板RMSE控制在0.19以下，精确度较高。
表 4.
各年龄组参量模板均方根误差
Root mean squared error (RMSE) of template
| Group | 1 d to 1.5 months | 1.5 to 4.5 months | 4.5 to 9.0 months | 9 to 15 months | 15 to 21 months | 21 to 24 months |
| RMSE_FA | 0.110 9 | 0.149 8 | 0.184 8 | 0.155 9 | 0.148 0 | 0.175 6 |
| RMSE_MD | 0.000 9 | 0.001 0 | 0.001 0 | 0.000 8 | 0.000 9 | 0.000 8 |
2.3.2.2. 结构模板体积评价
根据每个月龄分组的结构T1模板建立0~2岁儿童大脑平均体积变化立方趋势图，其增长趋势与既往文献的结构模板变化趋势相同[11]。
3. 讨论
从1988年法国科学家通过的尸体脑切片第一次创建三维大脑空间坐标系，到基于结构磁共振的MNI系列模板的广泛应用，以及利用张量空间坐标系包含白质纤维束模拟重建DTI最新模板的推出，磁共振技术的不断更新和进步，很大程度上推动了不同模态活体大脑统计模板的研究[9-10]。
相较于成人脑模板，儿童脑模板一直发展缓慢，这可能与儿童脑结构信号不稳定且变化剧烈带来的模板建立困难相关，其中新生儿因其大脑发育特征在MRI显像中灰白质对比度较成人差，无法准确对大脑内部解剖结构精确定位，且被试体难以获得，一直是脑模板研究的空白[2-4, 8]。随着近年来DTI技术的不断成熟，儿童神经轴索、髓鞘发育状况的研究得以大幅度推进。DTI较常规MRI可以更为敏感地显示脑发育迟缓儿童脑白质的变化，DTI对儿童脑发育的评估诊断比常规MR更为准确，可以为临床早期诊断、早期治疗及其随访监测提供较为客观的依据。近5年，随着后处理技术和算法的进步，儿童以及新生儿模板已经向着依据纤维走向追踪进行解剖分隔和定位快速发展，并涌现出一系列基于模板的生长发育研究[11-13]。
但是现有所有常用的数字化标准脑图谱基本均来源于西方人的数据，不具备东方人的特征。研究表明[14]，由于人种和生长环境的影响，东、西方人脑结构和功能存在显著差别。儿童期大脑发育受到包括性别、教育、语言、文化等等多种因素的影响，而这些差异均可以造成脑结构的不对称、脑区细节不均匀等[15], 故在标准化大样本中国儿童个体时，如果直接使用西方儿童脑模板可能是不合适的。
本研究应用DTI技术建立脑白质弥散张量成像模板是基于中国儿童数据建立的具有东方人种和生长环境特色的脑发育模板。实现了中国0~2岁婴幼儿中枢神经纤维精细成像，说明了在体观察神经纤维发育早期建立过程的可能性。为探查白质纤维束结构的完整性和连通性，追踪其走行方向，深入了解大脑的结构及相关功能，更好地认识理解白质结构的微观变化提供了可参考的动态非侵入性客观测量值，本研究模板可广泛用于临床各种原因引起的脑白质损害程度及范围的判断和评估。
张量图像的统计模板构建中，最为关键的一步是图像的配准过程。由于扩散张量图像在单个体素点中所描述的是一个同时具有标量信息与方向信息的二阶张量，故不能使用传统的标量医学图像的配准方法来解决张量图像的配准问题。医学图像配准是指将一幅医学图像变换到与目标图像存在于同一空间而采用的一系列空间几何变换过程，从而使变换图像达到与目标图像在结构和形态上的一致[16-20]。
选择DTI图像配准模型一般需要注意两个问题：第一，基于张量模型计算的弥散系数参量图能否完整地表达DTI图像张量场的分布特征；其次，在求解非刚性配准模型时，弥散系数参量图的梯度场能否反映张量场在不同体素位置的变化情况，从而减少导致张量边界和白质纤维走行方向等细节信息的丢失。
目前，非刚性配准技术的微分同胚性模型是研究热点，其中LDDMM张量配准模型采用定义在riemannian流形切空间中的时变向量场形式描述微分同胚的形变映射，并根据分量图像驱动和重新计算的张量主方向得到的配准形变场对DTI张量场进行空间变换[16-20]。
LDDMM模型是计算解剖学研究领域中被广泛认可的具有较高配准精度的微分同胚非刚性配准范式，是一种微分同胚意义下的大形变场配准，其最大优点是保持图像的拓扑结构在配准前后不发生改变，图像中原来分离的解剖结构配准后仍保持分离，原来连续的结构仍保持连续，平滑的解剖特征如某些曲线或曲面仍保持平滑。它的另一个优点在于微分同胚间的任意次复合仍为微分同胚，但运算的耗时性和在形状变化较大时的适应不佳问题限制了其应用，尤其是针对老年组人群的侧脑室配准变形。针对以上问题有学者提出了通过多分量模板驱动解剖分区和皮质下结构的配准，从而改善解剖模板形变度并提高精准度的方案[16-20]。DARTEL、Deffeo DEMONS等一系列优化算法的提出，亦缩短了运算时间。美国霍普金斯医院针对儿童及成人正常及孤独症等患者一系列DTI图像及模板的配准测试对比中发现，经过基于张量LDDMM模型配准后，解剖结构的分段精准度及变形的误差率均优于其他图像配准模型，同时如果对算法进行级联优化，运算时间将缩短到原来的1/5，提高了LDDMM在张量模型配准的实际应用度[16-20]。
本研究应用基于张量LDDMM模型配准后的DTI图像，除了解剖结构达到空间对齐外，局部体素张量椭球分布和形态都没有发生异常变化，较好地保持了弥散方向的信息。同时，在相同的LDDMM配准算法框架下，因为保留了原始DTI图像在张量空间的所有信息且剔除了人为的筛选，张量图像LDDMM比向量图像LDDMM算法有更高的配准精度并包含丰富的原始张量场的纤维走形信息。获得的各年龄组模板中越大年龄组的模板主观得分越高，考虑主要与图像本身对比度相关。年龄组越低，髓鞘化越少，灰白质对比度越差，在配准过程中困难度越大，加之所有图像颅骨基本手工去除，更加大了个体间差异和配准的不稳定性，在目前的技术条件下尚无法完全克服。同时，本研究采集人群数量有限，各组性别比例存在差异，是否会带来模板结构的偏差，还有待扩大样本后进一步探索和研究。本课题组将在扩大样本的基础上进一步研究灰白质以及脑区的分割，以提高该模板的研究应用价值。
我国是14亿人口的大国，第6次全国人口普查显示0~14岁儿童占16.6%，国家统计局发布的2014年度宏观经济数据统计也显示仅2014年1年，出生人口即为1 687万。随着医疗卫生水平和大众医疗意识的提高，越来越多的患儿需要进行脑结构检查和脑功能研究，我国亟待建立一个包含多种影像有效数据正常儿童三维立体的结构和功能标准脑，以提供客观、公正的影像学信息，分析、验证、简化相关理论，进行循证学研究，指导重要资料收集，为医疗、教学、科研服务。儿童标准脑，尤其是婴幼儿早期脑白质的解剖和微结构的发育演变过程和标准的建立迫在眉睫。
综上所述，本研究应用非线性高配准精度的微分同胚非刚性配准范式建立的0~2岁中国正常婴幼儿大脑白质微结构发育演变模板，为进一步分析人类大脑发育及功能形成过程、脑发育相关疾病的机制和治疗提供了基础。
志谢
感谢黄浩教授对本研究的支持！
Funding Statement
国家自然科学基金(81671651)和北京市医院管理中心“青苗”计划专项(QML20181203)
Supported by the National Natural Science Foundation of China (81671651) and Beijing Hospitals Authority Youth Programme (QML20181203)
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