Abstract
目的
探讨伴超高水平血清游离轻链（FLC）的轻链型（AL型）淀粉样变患者的临床特征及预后。
方法
回顾性分析2009年1月至2020年1月北京协和医院确诊的595例AL型淀粉样变患者的临床资料，按FLC水平将其分为两组：超高FLC组［FLC差值（dFLC）>500 mg/L，124例］与非超高FLC组（dFLC≤500 mg/L，471例），比较两组患者的临床特征和预后。
结果
超高FLC组患者与非超高FLC组相比，心脏受累比例更高（82.3％对70.1％，P＝0.007），2004梅奥分期Ⅲ期比例更高（41.8％对33.8％，P＝0.029），肾脏受累比例更低（59.7％对71.8％，P＝0.009）。超高FLC组患者与非超高FLC组相比，血液学缓解率降低（72.4％对82.3％，P＝0.048），心脏缓解率降低（37.3％对54.7％，P＝0.016），中位总生存期缩短（13.0个月对未达到，P<0.001），3个月内早期死亡率升高（28.2％对11.3％，P<0.001）。dFLC>500 mg/L是影响AL型淀粉样变患者预后的独立危险因素（HR＝2.279，95％ CI 1.685～3.083，P<0.001）。
结论
初诊时FLC超高AL型淀粉样变患者的心脏受累更多见，临床分期更晚，预后极差。
Keywords: 轻链型淀粉样变, 血清游离轻链, 血液学缓解, 器官缓解, 预后
Abstract
Objective
To investigate the clinical features and outcomes of patients with lightchain（AL）amyloidosis with an ultra-high level of serum free light-chain（FLC）.
Methods
Five hundred and ninety-five patients with AL amyloidosis were retrospectively reviewed between January 2009 and January 2020 at Peking Union Medical College Hospital. We analyzed the clinical features and prognosis of patients with ultra-high FLC levels［difference between involved and uninvolved light chains（dFLC）>500 mg/L; n＝124］ and those without ultra-high FLC levels（dFLC≤500 mg/L; n＝471）.
Results
Patients with ultra-high FLC presented with more frequent cardiac involvement（82.3％ vs 70.1％, P＝0.007）, and a higher percentage of patients with 2004 Mayo Ⅲ stage（41.8％ vs 33.8％, P＝0.029）, but less frequent renal involvement than patients without an ultra-high FLC（59.7％ vs 71.8％, P＝0.009）. Patients with an ultra-high FLC achieved a lower proportion of hematologic（72.4％ vs 82.3％, P＝0.048）and cardiac response（37.3％ vs 54.7％, P＝0.016）and had shorter overall survival（13.0 months vs not reached, P<0.001）and a higher early death rate within 3 months（28.2％ vs 11.3％, P<0.001）than those without an ultra-high FLC. Ultra-high FLC independently predicted worse prognosis in patients with AL amyloidosis（HR＝2.279, 95％CI 1.685–3.083, P<0.001）.
Conclusion
Patients with an initially ultrahigh FLC represented a subgroup with more common cardiac involvement, more advanced cardiac stages, and extremely poor prognosis.
Keywords: Light-chain amyloidosis, Serum free light chains, Hematologic response, Organ response, Prognosis
轻链型（AL型）淀粉样变是一种异常折叠的单克隆免疫球蛋白轻链沉积于组织或器官，最终造成器官衰竭的罕见浆细胞病[1]。血清游离轻链（FLC）检测在AL型淀粉样变患者的诊断、治疗和预后评估中均有重要价值[2]–[4]。FLC水平与疾病严重程度相关，如FLC<50 mg/L的AL型淀粉样变患者的预后较好[5]–[7]。尽管AL型淀粉样变的中位FLC水平为160～220 mg/L，但仍有约20％的患者有超高水平的FLC[3]–[5],[8]。目前尚无关于超高水平FLC的AL型淀粉样变患者的临床特征及预后研究。因此，我们回顾性分析本中心595例初诊AL型淀粉样变患者的临床资料，以探讨超高水平FLC患者的临床特征及预后。
病例与方法
1. 病例：本研究共纳入595例自2009年1月至2020年1月在北京协和医院确诊的AL型淀粉样变患者。所有患者均符合以下诊断标准：①活检组织经刚果红染色阳性；②病变组织经免疫组化法、免疫荧光法或激光显微切割联合质谱蛋白质方法鉴定为轻链沉积[9]；③除外多发性骨髓瘤[10]、华氏巨球蛋白血症和其他惰性淋巴瘤。收集患者的临床资料，包括器官受累情况、血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳、尿免疫固定电泳、血清FLC、治疗方案、疗效及生存情况等。FLC差值（dFLC）定义为受累FLC值减去未受累FLC值。依据基线dFLC水平将患者分为两组：超高FLC组（dFLC >500 mg/L）与非超高FLC组（dFLC≤500 mg/L）。
2. 受累器官评估：根据文献[11]的标准评估器官受累。心脏受累：超声心动图示平均室壁厚度>12 mm，无其他心脏疾病、肾功能衰竭、房颤所引起的N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）增高（>332 ng/L）。肾脏受累：24 h尿蛋白>0.5 g，且主要是白蛋白。肝脏受累：除外心衰导致的肝脏增大，且肝脏长径>15 cm或碱性磷酸酶（ALP）>1.5倍正常值上限；神经系统受累：双下肢对称的感觉运动神经障碍或与直接器官浸润无关的胃排空障碍、假性梗阻、排泄紊乱。
3. 梅奥分期：2004梅奥分期标准如下，Ⅰ期：肌钙蛋白I（cTnI）<0.1 µg/L及NT-proBNP<332 ng/L；Ⅱ期：cTnI ≥0.1 µ g/L或NT-proBNP ≥332 ng/L；Ⅲ期：cTnI≥0.1 µg/L及NT-proBNP ≥332 ng/L[12]。2012梅奥分期包括3个危险因素：cTnI≥0.08 µg/L，NT-proBNP≥1800 ng/L，dFLC≥180 mg/L[3]。按照危险因素数目对患者分期，Ⅰ期：无危险因素；Ⅱ期：1个危险因素；Ⅲ期：2个危险因素；Ⅳ期：3个危险因素。
4. 血清FLC检测方法：利用FLC试剂盒（英国Binding Site公司产品），通过散射免疫比浊法测定患者的基线及治疗后FLC水平。
5. 随访：通过电话及门诊病历系统进行随访，末次随访时间为2020年3月31日，中位随访时间28.6（1.0～107.5）个月。早期死亡定义为诊断3个月内的死亡。总生存（OS）期定义为自诊断至末次随访或因任何原因死亡的时间。
6. 疗效评价：血液学疗效及器官疗效评价分别依据文献[4],[13]。完全缓解（CR）定义为血、尿免疫固定电泳阴性且FLC比值（FLCR）正常；非常好的部分缓解（VGPR）定义为dFLC<40 mg/L；部分缓解（PR）定义为dFLC下降≥50％；总体血液学缓解为CR、VGPR、PR之和；其他为无反应（NR）。
心脏缓解：基线NT-proBNP水平≥650 ng/L者的NT-proBNP水平下降>300 ng/L且>30％；或基线纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级3或4级者心功能改善≥2个级别。
肾脏缓解：基线24 h尿蛋白>0.5 g患者的24 h尿蛋白水平下降>50％（≥ 0.5 g），且血清肌酐水平增加不超过25％或血清肌酐较基线值有所下降。
肝脏缓解：ALP下降>50％或经影像学评价肝脏缩小2 cm。
7. 统计学处理：采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。分类变量采用例数和百分比描述，连续变量采用中位数和范围描述。分类变量采用卡方检验及Fisher精确检验比较组间差异，连续变量采用Mann-Whitney U检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank法比较生存曲线差异。采用Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素分析，单因素分析中P<0.1的变量纳入多因素分析。所有检验为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1. 一般特征：595例AL型淀粉样变患者中，124例（20.8％）在超高FLC组，基线数据见表1。超高FLC组患者的中位年龄为60（33～85）岁，76例（61.3％）患者为男性。自出现症状至诊断的中位时间为10（1～231）个月。超高FLC组中λ型轻链患者占64.5％，明显低于非超高FLC组的78.5％（P＝0.001）。此外，超高FLC组的中位骨髓浆细胞（BMPC）比例明显高于非超高FLC组（6.5％对3.5％，P<0.001）。
表1. 超高血清游离轻链（FLC）组和非超高FLC组轻链型淀粉样变患者的基线临床特征比较.
| 临床特征 | 超高FLC组（124例） | 非超高FLC组（471例） | χ2/Z值 | P值 |
| 年龄［岁，M（范围）］ | 60（33～85） | 58（37～84） | −0.523 | 0.601 |
| 男性［例（％）］ | 76（61.3） | 303（64.3） | 0.393 | 0.531 |
| 诊断时间［月，M（范围）］ | 10（1～231） | 9（1～146） | −1.185 | 0.236 |
| λ型轻链［例（％）］ | 80（64.5） | 368（78.5） | 10.329 | 0.001 |
| 器官受累［例（％）］ | ||||
| 心脏 | 102（82.3） | 330（70.1） | 7.338 | 0.007 |
| 肾脏 | 74（59.7） | 338（71.8） | 6.731 | 0.009 |
| 肝脏 | 28（22.6） | 98（20.8） | 0.185 | 0.667 |
| 周围神经系统 | 20（16.1） | 47（10.0） | 3.716 | 0.054 |
| ≥2个器官受累 | 100（80.6） | 343（72.8） | 3.157 | 0.076 |
| 实验室指标 | ||||
| cTnI［µg/L，M（范围）］ | 0.07（0～1.92） | 0.05（0～11.8） | −1.878 | 0.060 |
| NT-proBNP［ng/L，M（范围）］ | 3828.5（26.0～103277.0） | 2029.5（7.0～39556.0） | −3.784 | <0.001 |
| NT-proBNP>8500ng/L［例（％）］ | 31（25.4） | 66（14.4） | 8.369 | 0.004 |
| 24h尿蛋白［g，M（范围）］ | 1.13（0～11.00） | 2.52（0～27.92） | −3.507 | <0.001 |
| eGFR［ml·min−1·1.73m−2，M（范围）］ | 88.6（5.0～177.0） | 91.5（0.1～158.9） | −0.333 | 0.739 |
| eGFR<60ml·min−1·1.73m−2［例（％）］ | 14（11.4） | 69（14.7） | 0.896 | 0.344 |
| ALB［g/L，M（范围）］ | 36（16～50） | 32（11～52） | −4.093 | <0.001 |
| ALP［U/L，M（范围）］ | 83（36～2637） | 87（25～1734） | −0.143 | 0.886 |
| BMPC［％，M（范围）］ | 6.5（0～34.5） | 3.5（0～24.0） | −5.014 | <0.001 |
| dFLC［mg/L，M（范围）］ | 836.1（502.6～12402.7） | 115.5（0.5～496.8） | −17.146 | <0.001 |
| 2004梅奥分期［例（％）］a | 7.115 | 0.029 | ||
| Ⅰ期 | 19（15.6） | 123（27.0） | ||
| Ⅱ期 | 52（42.6） | 179（39.3） | ||
| Ⅲ期 | 51（41.8） | 154（33.8） | ||
| 2012梅奥分期［例（％）］a | 72.756 | <0.001 | ||
| Ⅰ期 | 0（0） | 155（34.0） | ||
| Ⅱ期 | 36（29.5） | 100（21.9） | ||
| Ⅲ期 | 32（26.2） | 120（26.3） | ||
| Ⅳ期 | 54（44.3） | 81（17.8） | ||
| NYHA分级［例（％）］b | 14.932 | 0.002 | ||
| Ⅰ期 | 30（25.9） | 181（42.8） | ||
| Ⅱ期 | 34（29.3） | 121（28.6） | ||
| Ⅲ期 | 37（31.9） | 93（22.0） | ||
| Ⅳ期 | 15（12.9） | 28（6.6） |
注：cTnI：心肌肌钙蛋白I；NT-proBNP：N末端B型利钠肽前体；eGFR：估算肾小球滤过率；ALB：白蛋白；ALP：碱性磷酸酶；BMPC：骨髓浆细胞；dFLC：FLC差值；NYHA：纽约心脏病协会；a17例患者因数据缺失无法评估2004及2012梅奥分期，其中2例为超高FLC组，15例为非超高FLC组；b56例患者缺乏NYHA分级数据，其中8例为超高FLC组，48例为非超高FLC组
2. 脏器受累与分期：多器官（≥2个器官）受累的患者比例在两组间的差异无统计学意义（表1）。超高FLC组患者的心脏受累比例为82.3％，明显高于非超高FLC组的70.1％（P＝0.007）。超高FLC组患者NYHA心功能分级较非超高FLC组高（P＝0.002），而超高FLC组患者的肾脏受累比例明显低于非超高FLC组（59.7％对71.8％，P＝0.009）。无论是2004梅奥分期还是2012梅奥分期，超高FLC组的分期均高于非超高FLC组（表1）。
3. 治疗及疗效：595例患者中有540例接受治疗，45例患者因不能耐受或经济原因等未接受化疗，选择对症支持治疗。超高FLC组患者中，有83例（66.9％）接受以硼替佐米为主的治疗，9例（7.3％）接受以美法仑为主的治疗，8例接受以免疫调节剂（来那度胺或沙利度胺）为主的治疗，另有4例（3.2％）接受了auto-HSCT。非超高FLC组患者中，313例（66.5％）接受硼替佐米治疗，另有56例（11.9％）、33例（7.0％）、34例（7.2％）分别接受美法仑、免疫调节剂、auto-HSCT治疗。
在接受治疗的540例患者中，有431例（79.8％）患者进行了血液学及器官疗效评估（表2）。超高FLC组患者的总体血液学缓解率低于非超高FLC组（72.4％对82.3％，P＝0.048），其中至少获得VGPR（VGPR+CR）的比例也低于非超高FLC组（44.7％对73.8％，P<0.001）。此外，超高FLC组的心脏缓解率同样低于非超高FLC组（37.3％对54.7％，P＝0.016）。
表2. 超高血清游离轻链（FLC）组和非超高FLC组轻链型淀粉样变患者的血液学与器官疗效.
| 疗效 | 超高FLC组（76例） | 非超高FLC组（355例） | χ2值 | P值 |
| 最佳血液学疗效 | ||||
| CR | 29（38.2） | 162（45.6） | 1.418 | 0.234 |
| VGPR | 5（6.6） | 100（28.2） | ||
| PR | 21（27.6） | 30（8.5） | ||
| NR | 21（27.6） | 63（17.7） | ||
| CR+VGPR | 34（44.7） | 262（73.8） | 24.585 | <0.001 |
| 总体血液学缓解a | 55（72.4） | 292（82.3） | 3.898 | 0.048 |
| 器官缓解b | ||||
| 心脏缓解 | 22（37.3） | 133（54.7） | 5.783 | 0.016 |
| 肾脏缓解 | 19（45.2） | 143（54.0） | 1.107 | 0.293 |
| 肝脏缓解 | 3（20.0） | 27（36.5） | 1.517 | 0.218 |
注：CR：完全缓解；VGPR：非常好的部分缓解；PR：部分缓解；NR：无反应；aCR、VGPR、PR之和；b超高FLC组中接受心脏、肾脏、肝脏疗效评估的患者分别有59、42、15例；非超高FLC组接受心脏、肾脏、肝脏疗效评估的患者分别有243、265、74例
4. 生存及预后：共200例患者死亡，包括超高FLC组63例（50.8％），非超高FLC组137例（29.1％）。88例患者发生早期死亡，其中超高FLC组35例，非超高FLC组53例，超高FLC组的早期死亡率显著高于非超高FLC组（28.2％对11.3％，P<0.001）。非超高FLC组的中位OS时间尚未达到，而超高FLC组患者的中位OS时间仅为13个月（图1）。
图1. 超高血清游离轻链（FLC）组与非超高FLC组轻链型淀粉样变患者的总生存曲线.
将性别、年龄、轻链类型、dFLC、2004梅奥分期、受累器官数目等因素纳入Cox比例风险回归模型，分析对患者OS的影响。多因素分析显示，dFLC>500 mg/L、2004梅奥分期≥Ⅱ期、≥2个器官受累是影响患者OS的独立预后不良因素，dFLC>500 mg/L组的死亡风险是dFLC≤500 mg/L组的2.279倍（95％ CI 1.685～3.083）（表3）。
表3. 影响595例轻链型淀粉样变患者总生存的单因素及多因素分析.
| 因素 | 单因素分析 |
多因素分析 |
||
| HR（95％ CI） | P值 | HR（95％ CI） | P值 | |
| 性别（男，女） | 1.217（0.906～1.650） | 0.191 | − | − |
| 年龄（≥65岁，<65岁） | 1.452（1.069～1.972） | 0.017 | 1.299（0.951～1.774） | 0.101 |
| 轻链类型（λ，κ） | 0.816（0.598～1.113） | 0.198 | − | − |
| dFLC（dFLC>500mg/L，dFLC≤500mg/L） | 2.377（1.762～3.207） | <0.001 | 2.279（1.685～3.083） | <0.001 |
| 2004梅奥分期（≥Ⅱ期，Ⅰ期） | 5.375（3.168～9.117） | <0.001 | 4.399（2.545～7.603） | <0.001 |
| 器官受累（受累器官≥2个，受累器官<2个） | 2.845（1.857～4.360） | <0.001 | 1.584（1.017～2.467） | 0.042 |
注：dFLC：血清游离轻链差值；−：单因素分析不满足P<0.1的变量未纳入多因素分析，故无相应HR及P值
讨论
血清FLC检测在AL型淀粉样变的诊断、预后评估和疗效监测方面均有重要作用。首先，国内外多项研究报道上述传统检测方法联合FLC检测可显著提高M蛋白阳性检出率至95％以上[14]–[15]；其次，治疗后FLC水平的变化是目前国际共识规定的血液学疗效评价的重要参考指标[4]；第三，dFLC≥180 mg/L作为三个危险因素之一已被纳入2012梅奥分期系统[3]。近年的研究也提出FLC水平低于50 mg/L的患者预后更好[5]–[7]。约20％的AL型淀粉样变患者在诊断时具有超高的FLC水平（≥500 mg/L）[3]–[4]，这部分患者的临床特征及预后尚未被单独报道。
Bochtler等[16]提出高水平FLC可能与心脏受累有关。部分研究也证实FLC水平低于50 mg/L的患者心脏受累的比例和严重程度都更低，而肾脏受累比例更高[5]–[7]。与这些研究相似，我们的研究也表明超高FLC组的患者心脏受累的比例和严重程度较非超高FLC组显著升高，而肾脏受累比例更低。这可能与超高FLC组更高的浆细胞克隆数、更低的尿轻链排泄率有关，因此轻链更多地沉积在其他器官如心脏，而非肾脏。Sidana等[17]的研究也发现更高的dFLC与更高的心脏、肝脏、胃肠道受累率相关，该推测仍有待研究证实。同时，超高FLC组患者的血液学缓解率更低，无论是深度血液学缓解（至少VGPR）率还是总体血液学缓解率，说明超高FLC负荷造成更严重的临床表现，且更加难治。超高FLC组的早期死亡率显著升高，中位生存期显著缩短，仅为13个月，预后极差。
超高FLC患者的不良预后与其高肿瘤负荷及相应器官损伤有关，因此亟需能快速降低FLC水平的治疗手段。目前基于硼替佐米的联合化疗为AL型淀粉样变的标准一线治疗，其有效性被广泛证实[18]–[19]，但本研究中超高FLC患者的治疗效果及预后并不令人满意。近期多项研究报道达雷妥尤单抗在高肿瘤负荷、复发难治性AL型淀粉样变患者的治疗中取得较为迅速且良好的疗效[20]–[22]，其在初治患者中的安全性和高效性也被初步证实[23]。因此达雷妥尤单抗有望成为超高FLC患者的有效治疗方案，但仍需更多研究证实。
综上，初诊时伴有超高水平FLC的AL型淀粉样变患者的心脏受累更多见，临床分期更晚，肾脏受累比例更低，血液学缓解率和器官缓解率更低，预后极差。此类患者迫切需要更有效的治疗药物。
Funding Statement
基金项目：国家自然科学基金（81974011）；北京市自然科学基金（7182128）；首都卫生发展科研专项基金（2018-2-4015）
Fund program: National Natural Science Foundation of China（81974011）; Beijing Natural Science Foundation（7182128）; The Capital Health Research and Development of Special Fund（2018-2-4015）
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