Abstract
目的
探讨Venetoclax联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）在不能耐受强化诱导化疗的中国急性髓系白血病（AML）患者中的疗效及安全性。
方法
一项Ⅲ期随机、双盲安慰剂对照试验（VIALE-C）中中国队列的结果。在本项国际临床试验中，入组了不适合接受强化化疗、新诊断为AML的18岁或以上的成人患者。在全球范围内，患者（211例）按2∶1的比例随机分配接受Venetoclax+LDAC或安慰剂+LDAC（28 d为1个周期），在第1～10天接受LDAC。主要研究终点为总生存（OS）；次要研究终点包括缓解率、无事件生存期及不良事件（AE）。
结果
入组15例中国患者（Venetoclax组9例；安慰剂组6例）。中位年龄为72（61～86）岁。与安慰剂组相比，Venetoclax组的死亡风险下降38％（HR＝0.62，95％ CI 0.12～3.07）。对延长6个月随访进行的计划外分析显示，Venetoclax组的中位OS时间为9.0个月，安慰剂组为4.1个月。完全缓解（CR）率与血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）率分别为33％（3/9）和0（0/6）。最常见的非血液学AE（Venetoclax组与安慰剂组）为低钾血症（5/9和4/6）、呕吐（4/9和3/6）、便秘（2/9和4/6）和低白蛋白血症（1/9和4/6）。
结论
Venetoclax联合LDAC在中国患者中表现出有意义的疗效和可管理的安全性特征，这与在全球VIALE-C人群中的观察结果一致，使其成为不适合接受强化化疗的新诊断AML患者的一个重要治疗选择。
Keywords: 白血病，髓系，急性, Venetoclax, 低剂量阿糖胞苷
Abstract
Objective
To investigate the safety and efficacy of venetoclax with low-dosecytarabine（LDAC）in Chinese patients with acute myeloid leukemia（AML）who are unable to tolerateintensive induction chemotherapy.
Methods
Adults ≥ 18 years with newly diagnosed AML who wereineligible for intensive chemotherapy were enrolled in this international, randomized, double-blind, placebocontrolledtrial. Globally, patients（n＝211）were randomized 2∶1 to either venetoclax with LDAC orplacebo with LDAC in 28-d cycles, with LDAC on days 1–10. The primary endpoint was OS; thesecondary endpoints included response rates, event-free survival, and adverse events.
Results
A total of15 Chinese patients were enrolled（venetoclax arm, n＝9; placebo arm, n＝6）. The median age was 72years（range, 61–86）. For the primary analysis, the venetoclax arm provided a 38％ reduction in deathrisk compared with the placebo［hazard ratio（HR）, 0.62（95％ CI 0.12–3.07）］. An unplanned analysiswith an additional 6 months of follow-up demonstrated a median OS of 9.0 months for venetoclaxcompared with 4.1 months for placebo. The complete remission（CR）rates with CR with incomplete bloodcount recovery（CRi）were 3/9（33％）and 0/6（0％）, respectively. The most common non-hematologicadverse effects（venetoclax vs placebo）were hypokalemia［5/9（56％）vs 4/6（67％）］, vomiting［4/9（44％）vs 3/6（50％）］, constipation［2/9（22％）vs 4/6（67％）］, and hypoalbuminemia［1/9（11％）vs 4/6（67％）］.
Conclusion
Venetoclax with LDAC demonstrated meaningful efficacy and a manageable safetyprofile in Chinese patients consistent with the observations from the global VIALE-C population, making itan important treatment option for patients with newly diagnosed AML who are otherwise ineligible forintensive chemotherapy.
Keywords: Leukemia, myeloid, acute; Venetoclax; Low-dose cytarabine
急性髓系白血病（AML）是中国最常见的白血病。老年以及体能状态下降是AML的不良预后因素[1]–[6]。老年患者由于年龄或合并症而只能接受低强度治疗，如低剂量阿糖胞苷（LDAC）或去甲基化药物（HMA）[7]–[9]，治疗后完全缓解（CR）率仅16％～19.5％，中位总生存（OS）期仅7.7～10.4个月[10]–[12]。CAG（LDAC、阿柔比星和G-CSF）方案是一种中等强度的诱导疗法，在中国和日本广泛用于治疗AML,但小样本回顾或前瞻性研究显示中国老年患者应用该疗法出现≥3级（包括致死性）的感染较常见[6],[13]–[14]。蒽环类药物相关心肌毒性的风险随着年龄、剂量和心血管合并症增加而增加[15]–[17]。因此，不适合接受强化化疗的老年AML患者急需有效且耐受良好的诱导治疗。Venetoclax为一种口服B细胞淋巴瘤2（BCL2）抑制剂，在美国获得有条件批准与LDAC联合用于因年龄和（或）合并症而不适合接受强化诱导化疗的新诊断AML患者的治疗[18]。批准是基于一项Ⅰb/Ⅱ期研究的结果：以Venetoclax+LDAC作为一线疗法治疗不适合强化化疗的≥60岁的AML患者，CR/血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）率为54％，中位OS期为10个月[19]。在全球范围内开展的Ⅲ期VIALE-C研究证实了Ⅱ期研究结果，即在该患者人群中，Venetoclax+LDAC组相较安慰剂+LDAC组，OS和缓解率有临床意义的改善[20]。我们在此报告了入组VIALE-C研究的中国患者的结果。
病例与方法
一、研究设计
VIALE-C是一项正在进行的Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT03069352），在全球25个国家/地区的76个研究中心进行。主要研究目标是OS。次要研究目标包括CR率、血液学部分恢复的CR（CRh）率、CR+CRi率、开始第2个治疗周期前达到CR/CRi和CR/CRh的患者比例、输血非依赖率、无事件生存（EFS）期以及微小残留病（MRD）缓解率。
主要数据的观察截止日期为2019年2月15日；疗效和安全性的计划外随访分析截止日期为2019年8月15日。患者按2∶1的比例随机分配接受Venetoclax+LDAC（Venetoclax组）或安慰剂+LDAC（安慰剂组）。通过AML类型（新发与继发）、年龄（18～74岁与≥75岁）和地区（美国、欧洲、中国、日本、世界其他地区）分层进行随机分组。
二、患者
入组标准：①2017年5月至2018年11月收治的年龄≥18岁、既往未治疗且不适合接受强化诱导化疗的AML患者（诊断符合WHO标准[21]）；不适合接受强化诱导化疗的标准：≥75岁或18～74岁且至少符合以下条件之一：美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为2～3分；严重的心、肺、肝或肾脏疾病；存在任何医师判断不适合接受强化化疗的合并症。②同期收治的既往接受或未接受HMA治疗的继发性AML患者。继发于骨髓增殖性肿瘤的AML患者不纳入。本研究获得了当地伦理委员会的批准，患者提供了书面知情同意。本研究根据国际协调会议、《药物临床试验质量管理规范》指南和《赫尔辛基宣言》进行。共纳入15例中国患者，Venetoclax组纳入9例，安慰剂组纳入6例。中位年龄为72（61～86）岁。首例中国患者于2018年7月30日入组。
三、治疗
患者在第1周期为期4 d的Venetoclax剂量爬坡期间住院接受肿瘤溶解综合征（TLS）评估和预防性治疗，直至达到Venetoclax目标剂量后24 h。在第1天给予Venetoclax 100 mg，随后在4 d内逐步增至600 mg的目标剂量（100、200、400、600 mg）；之后继续给药，直到第28天，每日600 mg。在所有后续28 d的周期中，持续给予600 mg/d的Venetoclax治疗（无周期间隔）。外观相同的安慰剂片剂按照与Venetoclax相同的方式给予。LDAC（20 mg/m2）在所有周期的第1～10天通过皮下注射给药，每日1次。当合用CYP3A或P-gp抑制剂时，建议根据研究方案要求调整Venetoclax剂量[21]。
若患者出现疾病进展或满足中止标准则停止研究治疗，并开始OS评估和随访。
四、评估
1. 安全性：不良事件（AE）根据《国家癌症研究所-不良事件通用术语标准》4.03版进行分级[22]。治疗中出现的AE定义为在研究药物首次给药到研究药物末次给药后30 d内发生的AE。实验室TLS的定义参照文献[23]。
2. 疗效：疗效评估根据Wei等[20]所述进行并基于国际工作组改良AML疗效标准进行评估。疾病进展根据欧洲白血病网（ENL）建议定义[24]。EFS时间定义为从随机入组到疾病进展、确认复发、治疗失败或死亡（以较早者为准）的时间[25]。治疗失败定义为未达到形态学上无白血病的状态或更好的疗效（CR、CRi、部分缓解）。基线后不依赖输血（红细胞或血小板）定义为在研究药物首次给药至末次给药后30 d内至少连续56 d未输血。
3. 药代动力学：在第1周期第1～4天给药后6 h、第1周期第10天给药前及给药后2、4、6、8和24 h以及第2、4和8周期第5天给药前，采集血样进行Venetoclax药代动力学分析。通过使用非房室模型，第1周期第10天采样获得的数值用于确定观察到的最大血浆浓度（Cmax）、到Cmax的时间（Tmax）以及0～24 h的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC0～24）。
五、统计学处理
所有到事件出现的时间点（包括OS和EFS）均使用Kaplan-Meier方法进行分析。使用Cox比例风险模型估计风险比（HR）。所有二元终点（CR率、CR+CRi率、CR+CRh率以及输血非依赖率）均进行描述性汇总。
结果
1. 患者分布：VIALE-C研究随机入组的211例患者（Venetoclax组143例，安慰剂组68例）中有15例来自中国大陆。截至2019年2月15日，Venetoclax组中国患者的中位治疗持续时间为0.9（0～5.9）个月，中位给药周期数为1个周期。安慰剂组患者的中位治疗持续时间为0.6（0.3～4.4）个月，中位治疗周期数为1个周期。截至2019年8月15日，Venetoclax组患者的中位治疗持续时间为0.9（0～9.6）个月，安慰剂组为0.6（0.3～5.1）个月，两组的中位治疗周期数仍为1个周期。在主要分析中，Venetoclax组和安慰剂组中位研究时间（无事件患者的观察时间）分别为4.0（0.1～5.9）个月和4.4（0.7～6.2）个月。计划外随访截止时，Venetoclax组和安慰剂组中位研究时间分别为9.4（0.1～10.6）个月和10.1（0.7～10.1）个月。主要分析中安慰剂组在研究药物中止后接受其他治疗方案（简称研究后治疗）的患者比Venetoclax组多（2/6和0/9）；计划外随访截止时，安慰剂组和Venetoclax组研究后治疗患者分别升高到3例和2例。没有患者接受强化化疗或干细胞移植作为研究后治疗。截至2019年8月15日分析中止研究药物的原因，主要原因（Venetoclax组和安慰剂组）为撤销同意（2/9和3/6）、与疾病进展无关的AE（1/9和1/6）、死亡（1/9和1/6）、医师决定（2/9和0/6）和其他（1/9和1/6）。有8例患者在开始治疗后30 d内中止治疗，Venetoclax组4例（44％），其中撤销同意2例，死亡1例，AE1例。安慰剂组4例（66％），其中撤销同意、死亡、AE、其他原因各1例。
2. 人口统计资料和临床特征：两组的人口统计资料和临床特征见表1。Venetoclax组的年龄、骨髓原始细胞>50％的患者比例、细胞遗传学高风险比例高于安慰剂组。安慰剂组ECOG体能状态评分为2～3分、3/4级中性粒细胞减少和血小板减少的比例高于Venetoclax组。
表1. 患者基线人口统计资料和临床特征.
| 特征 | 安慰剂+LDAC（6例） | Venetoclax+LDAC（9例） |
| 年龄［岁，M（范围）］ | 70（61～86） | 74（66～82） |
| ≥75岁［例（％）］ | 2（33） | 3（33） |
| 男性［例（％）］ | 2（33） | 4（44） |
| AML类型［例（％）］ | ||
| 新发 | 6（100） | 8（89） |
| 继发 | 0（0） | 1（11） |
| 继发性AML类型［例（％）］ | ||
| 治疗相关AML | 0（0） | 0（0） |
| 既往血液疾病 | 0（0） | 1（11） |
| ECOG体能状态［例（％）］ | ||
| 0分 | 0（0） | 0（0） |
| 1分 | 1（17） | 3（33） |
| 2分 | 4（67） | 4（44） |
| 3分 | 1（17） | 2（22） |
| 骨髓原始细胞比例［例（％）］ | ||
| <30％ | 1（17） | 2（22） |
| ≥30~<50％ | 3（50） | 1（11） |
| ≥50％ | 2（33） | 6（67） |
| 3/4级中性粒细胞减少a［例（％）］ | 5（83） | 5（55） |
| 3/4级血小板减少a［例（％）］ | 6（100） | 6（67） |
| 既往血液系统疾病［例（％）］ | 0（0） | 1（11） |
| 既往HMA治疗［例（％）］ | 0（0） | 0（0） |
| 细胞遗传学风险类别［例（％）］ | ||
| 良好 | 0（0） | 0（0） |
| 中等 | 5（83） | 6（67） |
| 差 | 1（17） | 3（33） |
| 基线输血依赖b［例（％）］ | ||
| 红细胞 | 5（83） | 7（78） |
| 血小板 | 5（83） | 6（67） |
注：AML：急性髓系白血病；ECOG：美国东部肿瘤协作组；HMA：去甲基化药物；LDAC：低剂量阿糖胞苷。a采用不良事件通用术语标准分级；b患者在研究药物首次给药前8周内接受输血
3. 安全性：安慰剂组和Venetoclax组的中国患者中位剂量强度分别为89％和83％。截至2019年8月15日，所有患者至少发生1次≥3级AE。治疗中出现的AE详见表2。最常见的≥3级AE为血液学相关。最常见的非血液学AE为低钾血症、呕吐、便秘和低白蛋白血症。Venetoclax组和安慰剂组分别有44％（4/9）和83％（5/6）的患者报告严重AE。最常见的严重AE为肺部感染。总体而言，与安慰剂组相比，Venetoclax组感染的发生率更高（6/9和3/6）。但两组≥3级和严重感染的比例相似（Venetoclax组：4例和2例；安慰剂组：2例和1例）。一例接受Venetoclax的患者出现3级、非严重TLS AE。该事件不符合霍华德TLS标准，但由于肾损伤被研究者认为是临床TLS。
表2. 中国急性髓系白血病患者在治疗中出现的不良事件（AE）汇总（截至2019年8月15日随访数据）［例（％）］.
| AE | 安慰剂+LDAC（6例） | Venetoclax+LDAC（9例） |
| 血液学AE（≥3级） | ||
| 白细胞减少症 | 3（50） | 6（67） |
| 血小板减少症 | 1（17） | 5（56） |
| 中性粒细胞减少症 | 0（0） | 5（56） |
| 贫血 | 1（17） | 3（33） |
| 白细胞增多症 | 2（33） | 0（0） |
| 淋巴细胞减少症 | 2（33） | 0（0） |
| 非血液学AE（任何级别）a | ||
| 任何AE | 6（100） | 9（100） |
| 低钾血症 | 4（67） | 5（56） |
| 呕吐 | 3（50） | 4（44） |
| 便秘 | 4（67） | 2（22） |
| 低白蛋白血症 | 4（67） | 1（11） |
| 腹泻 | 0（0） | 4（44） |
| 肺部感染 | 1（17） | 3（33） |
| 失眠 | 2（33） | 2（22） |
| 恶心 | 2（33） | 2（22） |
| 低钙血症 | 3（50） | 1（11） |
| AST升高 | 0（0） | 3（33） |
| 心力衰竭 | 1（17） | 2（22） |
| 凝血障碍 | 1（17） | 2（22） |
| 房颤 | 0（0） | 2（22） |
| 高钾血症 | 0（0） | 2（22） |
| 外周水肿 | 0（0） | 2（22） |
| 低钠血症 | 0（0） | 2（22） |
| 发热 | 0（0） | 2（22） |
| 室上性期外收缩 | 0（0） | 2（22） |
| 体重减轻 | 0（0） | 2（22） |
| 流行性感冒 | 2（33） | 0（0） |
| 低镁血症 | 2（33） | 0（0） |
| 皮下出血 | 2（33） | 0（0） |
| AML相关严重AE | ||
| 肺部感染 | 1（17） | 2（22） |
| 血小板减少症 | 1（17） | 1（11） |
| 发热性中性粒细胞减少症 | 1（17） | 0（0） |
| 脓毒症休克 | 1（17） | 0（0） |
| 贫血 | 0 | 1（11） |
| 脑出血 | 0 | 1（11） |
注：AST：天冬氨酸转氨酶；LDAC：低剂量阿糖胞苷。a所示不良事件在任一治疗组中有≥20％的患者报告
Venetoclax组和安慰剂组分别有3例和4例患者因AE中断治疗或减低剂量。Venetoclax组3例患者（肺炎、脑出血、TLS引起的急性肾损伤各1例）及安慰剂组2例患者（心搏骤停、肺部感染和脓毒症休克）发生导致治疗中止的AE。Venetoclax组1例患者（脑出血）及安慰剂组2例患者（死亡和心搏骤停）发生导致死亡的AE。安慰剂组因心搏骤停导致的死亡被研究者评估为可能与治疗有关。Venetoclax组和安慰剂组的30 d死亡率分别为11％和17％。
4. 疗效：在主要分析中，每组有3例患者死亡，与安慰剂组相比，Venetoclax组的联合给药使患者的死亡风险降低38％（HR＝0.62，95％ CI 0.12～3.07）。在计划外随访截止时，安慰剂组有5例患者死亡（3例因疾病进展，2例因AE），Venetoclax组有6例患者死亡（4例因疾病进展，1例因AE，1例原因未知）。两组均未达到中位OS时间；安慰剂组估计的6个月OS率为50％（95％ CI 11.1％～80.4％），Venetoclax组为未达到。截至2019年8月15日，Venetoclax组中位OS时间为9.0（95％ CI 0.1～10.6）个月，安慰剂组为4.1（95％ CI 0.7～未达到）个月，Venetoclax组的死亡风险降低47％（HR＝0.53，95％ CI 0.15～1.85）。
在主要分析中，Venetoclax组有3例患者达到CR/CRi（CR为2例），安慰剂组无患者达CR/CRi。在Venetoclax组2例患者在第2个周期开始之前达CR/CRi。两组达CR/CRh患者分别为3例和0例。Venetoclax组的缓解率更高，中位EFS时间更长［5.0（95％ CI 0.1～5.0）个月对1.6（95％ CI 0.7～未达到）个月］，Venetoclax组的EFS事件风险降低29％（HR＝0.71，95％ CI 0.14～3.73）。输血非依赖率在Venetoclax组更高，其中有1例患者达到不依赖输血，安慰剂组为0例。在计划外随访截止时，CR、CR/CRi、开始第2周期之前的CR/CRi、CR/CRh率和输血非依赖率同前。Venetoclax组中位EFS时间为5.8（95％ CI 0.1～未达到）个月，安慰剂组为4.1（95％ CI 0.7～7.5）个月，Venetoclax组的EFS事件风险降低48％（HR＝0.52，95％ CI 0.14～1.98）。
5. 药代动力学：Venetoclax组中国患者在稳态下（第1周期第10天）Cmax（几何均值，％变异系数）为（4.17±3.36）（3.31, 81％）µg/ml，AUC0～24（几何均值，％变异系数）为（76.4±71.5）（57.5, 93％）µg·h/ml，中位Tmax（范围）为7（0, 8.0）h。
讨论
VIALE-C研究在211例因年龄或合并症无法接受强化化疗的未治AML患者中比较了Venetoclax+LDAC与安慰剂+LDAC的疗效和安全性，VIALE-C研究结果证实了Ⅰb/Ⅱ期试验结果[19]，基于这些结果Venetoclax+LDAC作为不适合接受强化化疗的患者的治疗方案被纳入国际指南[7]，[9]。VIALE-C研究入组的15例中国患者的结果虽与全分析集一致[20]，但也观察到一些细微差异。
首先，在基线特征方面，中国患者略年轻，纳入了更多女性患者，新发AML比例较高，且既往未接受HMA治疗。其次，中国亚组和整体人群的安慰剂组中位OS期均为4.1个月，接受Venetoclax的中国患者的中位OS期（9.0个月）略长于VIALE-C整体人群（8.4个月）[20]。在主要分析中，与安慰剂组相比，Venetoclax将死亡风险降低38％。额外随访6个月后，Venetoclax将死亡风险降低47％，超过整体人群中观察到的风险降幅（30％）。考虑到Venetoclax组在主要分析（0/9与2/6）和计划外6个月随访分析（2/9和3/6）时接受研究后治疗的比例均小于安慰剂组，可以推断接受Venetoclax的中国患者的OS期延长并不是研究后治疗促成的。
接受Venetoclax+LDAC的中国患者的中位OS时间（9.0个月）优于Xu等[3]进行的回顾性分析所报告的新诊断60岁以上中国AML患者（6.2个月）。该回顾性研究中的152例患者大多数接受了标准或低强度含阿糖孢苷的诱导方案，相比中国VIALE-C入组人群，患者更年轻（中位年龄分别为68岁与74岁），细胞遗传学高危的患者更少（10％和33％）。Chen等[6]回顾性分析248例中国老年AML患者的预后，中位OS时间为9.2个月，大多数患者接受了基于阿糖胞苷的标准诱导治疗，少数患者接受了低强度方案，这与本研究的OS结果一致。
在整个研究人群[20]以及中国队列中，VIALE-C的次要疗效终点在Venetoclax组中更优。与安慰剂组相比，Venetoclax组CR/CRi率、开始第2周期前的CR/CRi率、CR/CRh率更高，输血非依赖率增加，EFS时间更长。尽管在研究设计、患者特征方面存在差异且中国患者样本量较小，我们将本研究与其他回顾性研究进行了一些比较。
Chen等[6]的回顾性研究中第1周期后的CR率（42.7％）高于本研究第2周期前的CR/CRi率（22％）。Jin等[13]对52例中国AML患者进行回顾性研究，在第1个疗程的CAG方案诱导治疗后，CR率为51.9％，但与本研究相比，这项研究纳入的细胞遗传学高危患者较少（分别为7.7％和33％）。对50例接受低剂量CAG方案的中国患者进行的研究显示，初治老年AML患者的CR率为65.8％[14]，高于本研究中观察到的结果，但其患者年龄与VIALE-C研究相比更年轻（中位年龄为65岁），体能状态为0～1分的患者更多（78％），高危患者更少（20％）。
与LDAC联用时，Venetoclax在中国AML患者中的耐受性良好。虽然所有15例中国患者均出现≥3级AE，但Venetoclax组中性粒细胞减少、血小板减少、贫血和腹泻的发生率升高，与Venetoclax的已知安全性特征一致[17]–[18]。Venetoclax组和安慰剂组中因AE而停药的发生率相似（33％和33％），没有患者因血液学或胃肠道AE导致Venetoclax停药。≥3级AE发生率相似，但Venetoclax组患者严重AE的发生率明显低于安慰剂组患者（44％和83％）。Venetoclax组有1例TLS通过标准治疗（使用降尿酸药物和水化）后缓解。中国患者Venetoclax的稳态暴露量基本与非中国AML患者相当[19]。中国队列和全分析集之间的AE特征相似[20]，但发热性中性粒细胞减少在中国队列Venetoclax组（0％与32％）或安慰剂组（17％与29％）均较全分析集更少见。Venetoclax联合LDAC的安全性特征在感染方面优于中等强度的CAG诱导方案：Venetoclax组中≥3级感染的发生率为44％，低于之前的CAG研究所显示的73％[13]–[14]。因此，尽管这些研究报告的CR率高于Venetoclax+LDAC，但报告的不良反应也随之增加。
Venetoclax+LDAC在不适合接受强化诱导化疗的中国AML患者中表现出有利的获益-风险特征。与单独LDAC相比，联合用药使OS、缓解率、EFS和输血非依赖率均出现有临床意义的改善，在治疗选择较少的患者人群中有可管理的安全性特征。中国患者与全球VIALE-C人群相比，疗效和安全性特征一致，支持了在不适合接受强化化疗的中国新诊断AML患者中使用Venetoclax 600 mg联合LDAC。
Acknowledgments
感谢患者及其家人、研究协调员等对本研究的支持。感谢殷婷玉对本手稿提出意见。Bio Connections, LLC的Devon Roll博士在艾伯维公司的赞助下提供医学撰写支持
Footnotes
任何参与严格独立科学研究的合格研究人员均可请求这些临床试验数据，数据将在审批研究提议和统计分析计划（SAP）以及签署数据共享协议（DSA）后提供。数据请求可随时提交，数据可访问12个月或更长。如需了解更多有关流程的信息或提交请求，请访问以下链接：https://www.abbvie.com/our-science/clinical-trials/clinical-trials-data-and-information-sharing/data-and-information-sharing-with-qualified-researchers.html
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