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. 2021 Apr 8;116(4):806–811. [Article in Portuguese] doi: 10.36660/abc.20190762
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Aumento da Rigidez Arterial Pulmonar e Comprometimento do Acoplamento Ventrículo Direito-Artéria Pulmonar na SOP

Ozge Ozcan Abacioglu 1,✉, Erdinc Gulumsek 2, Hilmi Sumbul 2, Mehmet Kaplan 1, Fethi Yavuz 1
PMCID: PMC8121413  PMID: 33886733

Resumo

Fundamento:

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é a doença endócrino-metabólica mais comum em mulheres em idade reprodutiva, e ocorre em uma a cada 10 mulheres. A doença inclui irregularidade menstrual e excesso de hormônios masculinos e é a causa mais comum de infertilidade em mulheres. A dispneia é um sintoma frequente e muitas vezes acredita-se que seja decorrente da obesidade, mas não se sabe se é decorrente de disfunção cardíaca.

Objetivo:

Avaliar o acoplamento ventrículo-arterial (VDAP) e a rigidez arterial pulmonar em pacientes com SOP.

Métodos:

Foram incluídos 44 pacientes com SOP e 60 controles; amostras de sangue venoso foram coletadas para exames laboratoriais e ecocardiograma transtorácico 2-D, Modo-M e com Doppler tecidual foram realizados em todos os participantes. Um valor de p<0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados:

Quando comparadas ao grupo controle, as pacientes com SOP apresentaram valores maiores de rigidez da artéria pulmonar (p = 0,001), que se correlacionaram positivamente com o índice HOMA-IR (r = 0,545 e p <0,001). O acoplamento VDAP também estava comprometido em 34% dos pacientes do estudo.

Conclusão:

A rigidez da artéria pulmonar está aumentada e o acoplamento VDAP está comprometido em pacientes com SOP. (Arq Bras Cardiol. 2021; 116(4):806-811)

Palavras-chave: Doenças do Sistema Endócrino, Rigidez Arterial, Infertilidade Feminina, Obesidade, Dispneia, Hipertensão Pulmonar

Introdução

A síndrome do ovário policístico (SOP) é considerada uma doença multissistêmica, reprodutiva e metabólica. É o distúrbio endocrinológico mais comum em mulheres em idade reprodutiva e sua prevalência varia entre 6 a 15% de acordo com diferentes critérios diagnósticos. A fim de esclarecer os critérios diagnósticos da SOP, três consensos principais foram estabelecidos até o momento (National Institutes of Health – NIH, Rotterdam and Androgen Excess Society). A presença de ovários policísticos, irregularidade menstrual, hirsutismo, obesidade e resistência à insulina (RI) contribuem para o quadro clínico da SOP.1 Mulheres com SOP apresentam perfil de risco cardiovascular adverso, incluindo dislipidemia, hipertensão e também disfunção endotelial e calcificação das artérias coronárias.2,3 Estudos recentes demonstraram que o comprometimento assintomático da função do VE em mulheres jovens está associado à obesidade e RI, em vez dos distúrbios de hormônios sexuais associados à SOP e, em outro estudo, verificou-se que a massa do VE foi maior em pacientes com SOP.2–4

A rigidez arterial pulmonar (RAP) foi desenvolvida como um parâmetro ecocardiográfico Doppler relativamente novo para avaliar a vasculatura arterial pulmonar e sua mecânica.5,6 Sua associação com a função do ventrículo direito (VD) e a capacidade de predizer a capacidade funcional na hipertensão pulmonar foi demonstrada. A RAP está aumentada no início do desenvolvimento da hipertensão pulmonar e, portanto, estudos sugerem que esse biomarcador pode ser utilizado para detecção precoce da doença.

O acoplamento ventrículo direito-artéria pulmonar é um indicador de complacência arterial pulmonar e seu comprometimento é resultado da redução da complacência da artéria pulmonar.7 Estudos sugeriram que a diminuição da complacência desempenha um papel crítico na patogênese da hipertensão arterial pulmonar (HAP), de modo que o acoplamento VDAP é clinicamente importante, devido à sua associação com aumento da mortalidade em pacientes com HAP.

O objetivo deste estudo foi investigar a rigidez da artéria pulmonar e o acoplamento VDAP em pacientes com SOP.

Métodos

População de estudo

A coorte do estudo consistiu em 104 pacientes recrutados da Internal Diseases Policlinic do Adana City Education and Research Hospital entre março de 2019 e setembro de 2019. Foram obtidos dados sobre características demográficas, histórico médico e uso de medicamentos, sendo excluídos os pacientes que apresentavam doença arterial coronariana, hipertensão, diabetes mellitus, doença cardíaca valvar em vez de disfunção diastólica leve, diagnóstico ou achados clínicos (ronco, sonolência diurna excessiva ou apneia testemunhada) de síndrome da apneia obstrutiva do sono, hipertensão arterial pulmonar, doença respiratória, disfunção sistólica do ventrículo direito e imagens ecocardiográficas de má qualidade. O Índice de Massa Corporal foi calculado como o peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros. Critérios do NIH: foram usados para o diagnóstico: hiperandrogenismo clínico e/ou bioquímico, disfunção ovariana (oligoanovulação e/ou ovários policísticos) e exclusão de outras causas, como síndrome de Cushing, tumores etc. A população do estudo era assintomática, com 77% de hirsutismo, 32% de irregularidade menstrual, 6% de acne, 6% de infertilidade e 6% de obesidade. O escore da insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) foi 0 ou 1 em 91% dos participantes e a possibilidade de insuficiência cardíaca foi baixa nos grupos. Treze (29%) pacientes com SOP recebiam diferentes tratamentos. Apenas uma delas estava utilizando metformina. A duração média da doença foi de 31 meses. O grupo controle era constituído de pacientes atendidas na policlínica com sintomas semelhantes, mas que não preenchiam os critérios para SOP, sendo 66% com irregularidade menstrual, 20% com acne e 14% com infertilidade. As causas desses sintomas eram a dieta, distúrbios hormonais e estresse; restrição de gordura na dieta, tratamento da ansiedade e medicamentos para diminuir os níveis de prolactina foram administrados, com diminuição dos sintomas. O Adana City Education and Research Hospital aprovou o protocolo do estudo e o mesmo foi realizado de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque.

Ecocardiografia

Uma avaliação foi realizada utilizando ecocardiografia transtorácica (ETT) completa com um equipamento de ultrassonografia comercialmente disponível de acordo com as recomendações da American Society of Echocardiography.8 Os exames de ETT incluíram avaliações em modo M, bidimensional, avaliações de fluxo com Doppler e Doppler tecidual e pulsado. Foram determinadas a fração de ejeção do VE (FEVE) e a espessura da parede posterior (EPP) e do septo interventricular (ESIV). Foram determinadas a velocidade diastólica inicial e tardia da válvula tricúspide, a pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP) e a velocidade máxima do fluxo pulmonar. A excursão sistólica do plano do anel tricúspide (TAPSE, do inglês tricuspid annular plane systolic excursion), uma medida do desempenho do VD, foi realizada a partir da análise do Modo M na visão apical de quatro câmaras com foco no VD. O tempo de aceleração da artéria pulmonar (PAAT, do inglês pulmonary artery acceleration time) foi obtido a partir da visão do eixo longo paraesternal do fluxo de saída do VD ao nível da válvula pulmonar, utilizando um protocolo publicado para aquisição de imagens de PAAT.

A rigidez da artéria pulmonar foi avaliada na visão do eixo curto paraesternal com Doppler pulsado e calculada de acordo com a seguinte fórmula: a razão entre o deslocamento máximo da velocidade do fluxo pulmonar e o tempo de aceleração do fluxo pulmonar.9

A relação entre a contratilidade do VD e a pós-carga do VD é frequentemente chamada de acoplamento VDAP. A contratilidade refere-se à função cardíaca intrínseca ou independente da carga, enquanto a pós-carga refere-se à oposição à ejeção ventricular. O acoplamento VDAP foi calculado de acordo com a seguinte fórmula: TAPSE/PSAP e quando um valor <1,6 era obtido, isso era caracterizado como acoplamento deficiente.10

As medidas ecocardiográficas foram realizadas por dois ecocardiografistas, com mascaramento. A média das medidas foram calculadas.

Análise laboratorial

As análises laboratoriais incluem hemograma completo de rotina, níveis bioquímicos e de insulina de ambos os grupos, de estudo e controle. Os níveis séricos de lipoproteína de baixa densidade-colesterol (LDL-c), lipoproteína de alta densidade-colesterol (HDL-c) e triglicérides (TG) foram medidos utilizando azul de xilidina com um método colorimétrico de ponto final. O modelo de avaliação da homeostase da resistência à insulina (HOMA-IR) foi calculado utilizando o teste de glicemia em jejum, com exame de insulina em jejum de pelo menos 8-10 horas e de acordo com a seguinte fórmula: nível de glicose em jejum (mg/dL) x nível de insulina em jejum (uIU/mL)/405. Um escore HOMA ≥2,5 foi considerado como positivo para a resistência à insulina.

Análise estatística

Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando o software SPSS 17 (SPSS, Inc., Chicago, Illinois, EUA). As variáveis do estudo foram analisadas por métodos analíticos (teste de Kolmogorov-Smirnov) para determinar a distribuição normal e foram expressas como média ± desvio padrão (média ± DP) ou números e porcentagens. O teste U de Mann-Whitney foi utilizado para a comparação de 2 grupos com uma distribuição não-normal das variáveis e o teste do qui-quadrado para a comparação dos dados qualitativos. As comparações das variáveis contínuas entre os grupos foram realizadas pelo teste t para amostras independentes, quando apropriado, e as associações entre as variáveis foram realizadas pela correlação produto-momento de Pearson. Um valor de p bicaudal menor que 0,05 foi considerado significativo. A reprodutibilidade inter-observador foi medida com o coeficiente de correlação tau-b de Kendall.

Resultados

O grupo com SOP tinha média de idade de 22 ± 5 anos, enquanto no grupo controle a idade média era de 24 ± 5 anos. A idade e o índice de massa corporal foram estatisticamente semelhantes nos grupos (p = 0,329 e 0,210, respectivamente). As características demográficas basais e os parâmetros laboratoriais dos grupos de estudo são mostrados na Tabela 1.

Tabela 1. Características demográficas basais e parâmetros laboratoriais dos grupos e análise estatística.

Grupo SOP n=44 (média ± DP) Grupo Controle n=60 (média ± DP) p-valor
Idade, anos 22 ± 5 24 ± 5 0,210
IMC, kg/ m2 24,86 ± 2,74 24,26 ± 2,25 0,329
Glicose (mg/ dL) 96,45 ± 12,52 90,16 ± 1,48 0,279
Ureia (mg/dL) 20,22 ± 5,53 23,38 ± 3,96 0,233
Sódio (mmol/L) 139,25 ± 1,72 137,60 ± 0,52 0,114
Potássio (mmol/L) 4,43 ± 0,29 4,33 ± 0,14 0,568
Cálcio (mg/dL) 9,75 ± 0,35 9,62 ± 0,60 0,473
AST (u /L) 20,72 ± 5,06 19,88 ± 5,45 0,735
ALT (u /L) 16,90 ± 9,10 13,02 ± 2,01 0,354
LDL (mg /dL) 119,25 ± 22,81 111,16 ± 32,26 0,580
HDL (mg dL) 46,13 ± 13,28 42,30 ± 15,46 0,317
Triglicérides (mg /dL) 106,30 ± 78,40 91,66 ± 50,63 0,757
CL (103/µL) 7,60 ± 1,76 8,44 ± 2,79 0,318
HGB (g/dL) 12,90 ± 0,81 11,85 ± 2,10 0,238
PLT (103/µL) 277,90 ± 69,23 272,85 ± 33,25 0,853
HOMA-IR 3,12 ± 2,00 2,16 ±, 52 0,023
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IMC: índice de massa corporal; AST: aspartato aminotransferase; ALT: alanina aminotransferase; LDL: lipoproteína de baixa densidade, HDL: lipoproteína de alta densidade, CL: contagem leucocitária, HGB: hemoglobina, PLT: plaquetas, HOMA-IR: modelo de avaliação da homeostase da resistência à insulina.

As características da ecocardiografia ventricular esquerda e direita são apresentadas na Tabela 2. A fração de ejeção do VE, espessura do septo interventricular e da parede posterior, velocidades diastólicas da válvula tricúspide inicial (E) e tardia (A), PSAP e as velocidades máximas da artéria pulmonar foram semelhantes entre os grupos. A TAPSE foi menor e o tempo de aceleração do fluxo arterial pulmonar foi encurtado no grupo de estudo, com diferença estatisticamente significativa (p <0,001 e p = 0,001, respectivamente).

Tabela 2. Características ecocardiográficas dos ventrículos esquerdo e direito dos grupos de estudo e controle e análise estatística.

Grupo SOP n=44 (média ± DP) Grupo Controle n=60 (média ± DP) p-valor
FEVE (%) 61,45 ± 5,76 61,00 ± 5,32 0,810
ESIV (mm) 8,85 ± 1,07 8,98 ± 1,24 0,633
EPP (mm) 8,34 ± 1,06 8,63 ± 1,47 0,329
E/E’ 10,33 ± 1,57 10,39 ± 1,76 0,896
Velocidade E da tricúspide (cm/s) 80,25 ± 12,73 75,81 ± 12,20 0,140
Velocidade A da tricúspide (cm/s) 56,05 ± 8,33 56,25 ± 9,76 0,924
PSAP (mmHg) 19,04 ± 2,54 18,04 ± 1,74 0,064
TA (ms) 159,35 ± 24,08 179,17 ± 22,36 0,001
Velocidade pulmonar máxima 87,38 ± 12,49 84,79 ± 6,21 0,299
TAPSE (cm) 2,18 ± 0,30 2,58 ± 0,25 <0,001
RAP 5,58 ± 1,05 4,80 ± 0,78 0,001
Acoplamento VDAP 1,09 ± 0,23 1,63 ± 0,31 <0,001
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SOP: síndrome dos ovários policísticos; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; ESIV: septo interventricular; EPP: espessura da parede posterior; PSAP: pressão sistólica da artéria pulmonar; TAPSE: do inglês tricuspid annular plane systolic excursion; RAP: rigidez arterial pulmonar; VDAP: acoplamento ventrículo-arterial. TA: tempo de aceleração.

Os níveis de rigidez da artéria pulmonar (RAP) foram mais elevados no grupo SOP e a RAP apresentou correlação significativamente positiva com o HOMA-IR (r = 0,545 e p <0,001) (Tabela 2 e Figura 1). Seis pacientes (46%) com resistência à insulina apresentaram valores de RAP mais elevados do que os controles. A análise de subgrupo das pacientes do estudo que receberam tratamento e aquelas que não receberam tratamento mostrou que a rigidez da artéria pulmonar foi maior no grupo sem tratamento (RAP = 5,15 ± 0,99 e 5,75 ± 1,02 respectivamente), mas a diferença não foi estatisticamente significativa (p = 0,084).

Figura 1. Correlação entre HOMA-IR e RAP.

Figura 1

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O acoplamento VDAP estava comprometido em 15 pacientes (34%) do grupo de estudo, com níveis médios de 1,09 ± 0,23 e o valor de p foi significativo entre os dois grupos (p <0,001). Treze dessas 15 pacientes não estavam recebendo nenhum tratamento e a diferença em termos de valores de acoplamento VDAP entre os subgrupos, tratados ou não tratados, também foi estatisticamente significativa. O valores do acoplamento VDAP foram (média ± DP) 1,20 ± 0,22 para o grupo tratado e 1,05 ± 0,22 para o grupo não tratado. O valor de p foi de 0,048.

O valor do coeficiente de correlação tau-b de Kendall foi 0,961 para a RAP e 0,790 para o acoplamento VDAP.

Discussão

É bem conhecido que o risco de doenças cardiovasculares é elevado em pacientes com SOP, devido ao aumento da resistência à insulina e diminuição da tolerância à glicose. Achados relatados anteriormente sobre a resistência à insulina e seu metabolismo fornecem novas pistas no tratamento da SOP e complicações relacionadas.11

As manifestações clínicas da resistência à insulina são: hipertensão (HT), dislipidemia e diabetes mellitus tipo 2 (DM-2). Os efeitos assintomáticos são disfunção endotelial, estado pró-coagulante, condição pró-inflamatória e proliferação de células de músculo liso. Ergun et al, descobriram que pacientes com síndrome metabólica tinham valores de rigidez aórtica maiores do que os controles. O mecanismo pelo qual a resistência à insulina aumenta a rigidez pode ser explicado por seus efeitos assintomáticos.12

Wang et.al.,4 relataram no estudo CARDIA, realizado com mulheres, que a síndrome dos ovários policísticos está associada a um índice de massa ventricular esquerdo mais alto e, em outro estudo, foram observadas anormalidades distintas nas características cardiovasculares e metabólicas na SOP em idade precoce.13–14 Essas diferenças são refletidas por uma pressão de pulso aumentada e uma pressão diastólica final do ventrículo esquerdo mais alta, mas uma imagem Doppler tecidual de mais baixa qualidade da parede direita na sístole. Os resultados podem indicar que as mulheres com SOP já apresentam disfunção arterial sutil, o que pode levar à aterosclerose mais tarde.

A rigidez arterial pulmonar e a hemodinâmica anormal de fluxo na hipertensão arterial pulmonar estão fortemente associadas à pós-carga ventricular direita elevada e à gravidade da doença e desfechos clínicos desfavoráveis em adultos com HAP.15–17 O acoplamento VDAP pode descrever a compensação do VD na hipertensão pulmonar e também em doenças cardíacas esquerdas, e sua importância tem aumentado juntamente com o reconhecimento crescente do papel central que o VD desempenha em muitas condições cardiopulmonares.18–20

Descobrimos que a rigidez da artéria pulmonar, um indicador da vasculatura da artéria pulmonar, estava aumentada na SOP e foi associada a níveis mais elevados do HOMA-IR. O acoplamento VDAP, um indicador da complacência arterial pulmonar que tem papel importante na patogênese da hipertensão arterial pulmonar, está prejudicado nesse grupo de pacientes. Este estudo é o primeiro a examinar a rigidez da artéria pulmonar e o acoplamento VDAP em pacientes com SOP.

Considerando todas essas complicações e eventos, foi demonstrado em muitos estudos anteriores e meta-análises que a patologia subjacente é a resistência à insulina. Embora os estudos sobre ventrículo esquerdo e doença arterial coronariana sejam a maioria, a hipertensão pulmonar e a disfunção ventricular direita têm um papel significativo na mortalidade e estabelecem sérias limitações para a qualidade de vida do paciente. As pacientes com SOP devem ser informadas sobre o risco cardíaco e o exames cardíacos de rotina deve ser recomendados.

Limitações

Nosso estudo apresentou algumas limitações. Em primeiro lugar, foi um estudo de centro único com poucos participantes. Outra limitação do estudo atual foi o curto período de seguimento. Além disso, a avaliação da resistência à insulina foi baseada apenas no índice HOMA-IR. Outras investigações com maior duração e com grupos maiores são necessárias para examinar a sustentabilidade dos resultados.

Conclusão

Em resumo, este estudo é o primeiro a fornecer dados preliminares de que pacientes com SOP têm aumento da rigidez da artéria pulmonar e acoplamento VDAP prejudicado.

Footnotes

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Referências

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Arq Bras Cardiol. 2021 Apr 8;116(4):806–811. [Article in English]

Increased Pulmonary Arterial Stiffness and Impaired Right Ventricle-Pulmonary Artery Coupling In PCOS

Ozge Ozcan Abacioglu 1,✉, Erdinc Gulumsek 2, Hilmi Sumbul 2, Mehmet Kaplan 1, Fethi Yavuz 1

Abstract

Background:

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine-metabolic disease in women in reproductive age, and occurs in one of 10 women. The disease includes menstrual irregularity and excess of male hormones and is the most common cause of female infertility. Dyspnea is a frequent symptom and is often thought to be due to obesity, and whether it is due to cardiac dysfunction is unknown.

Objective:

To evaluate right ventricle-pulmonary artery (RV-PA) coupling and pulmonary arterial stiffness in patients with PCOS.

Methods:

44 PCOS patients and 60 controls were included; venous blood samples were taken for laboratory tests and 2-D, m-mode and tissue doppler transthoracic echocardiography were performed for all the participants. P<0,05 was considered as statistically significant.

Results:

When compared to the control group, PCOS patients had higher pulmonary artery stiffness values (p=0,001), which were positively correlated with HOMA-IR (r=0,545 and p<0,001). RV-PA coupling was also impaired in 34% of the study patients.

Conclusion:

Pulmonary artery stiffness is increased and RV-PA coupling is impaired in patients with PCOS. (Arq Bras Cardiol. 2021; 116(4):806-811)

Palavras-chave: Diseases of the Endocrine System, Arterial Stiffness, Female infertility, Obesity, Dyspnea, Pulmonary hypertension

Introduction

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is considered a multisystemic, reproductive and metabolic disease. It is the most common endocrinological disorder in women of reproductive age and its prevalence varies between 6-15% according to different diagnostic criteria. In order to clarify the diagnostic criteria of PCOS, three major consensuses have been established to date (National Institute of Health- NIH, Rotterdam and Androgen Excess Society). The presence of polycystic ovaries, menstrual irregularity, hirsutism, obesity and insulin resistance (IR) contribute to the clinical presentation of PCOS.1 Women with PCOS have an adverse cardiovascular risk profile including dyslipidemia, hypertension and also endothelial dysfunction and coronary artery calcification.2,3 Recent studies have shown that asymptomatic impairment of left ventricular (LV) function in young women is associated with obesity and IR rather than the sex hormone disturbances associated with PCO and in another study, LV mass was found to be higher in PCOS patients.2–4

Pulmonary artery stiffness (PAS) has been developed as a relatively new Doppler echocardiographic parameter to evaluate the pulmonary artery vasculature and mechanics.5,6 Its association with right ventricular (RV) function and ability to predict functional capacity in pulmonary hypertension has been demonstrated. PAS is increased early in pulmonary hypertension development, so studies suggest that this biomarker may be used for early disease detection.

The right ventricle - pulmonary artery coupling is an indicator of pulmonary arterial compliance and its impairment is a result of reduced pulmonary artery compliance.7 Studies suggested that decreased compliance plays a critical role in the pathogenesis of pulmonary artery hypertension (PAH) so that RV-PA coupling is clinically important, because of its association with increased mortality in patients with PAH.

The aim of this study was to investigate pulmonary artery stiffness and RV-PA coupling in patients with PCOS.

Methods

Study population

The study cohort consisted of 104 patients recruited from the Internal Diseases policlinic of Adana City Education and Research Hospital between March 2019 and September 2019. Data on demographic characteristics, medical history and medication use were obtained and patients with coronary artery disease, hypertension, diabetes mellitus, valvular heart disease rather than mild diastolic dysfunction, diagnosis or clinical findings (snoring, excessive daytime sleepiness or witnessed apnea) of obstructive sleep apnea syndrome, pulmonary artery hypertension, respiratory disease, right ventricular systolic dysfunction and poor echocardiographic imaging were excluded. Body mass index was calculated as the weight in kilograms divided by the squared height in meters. NIH criteria: clinical and/or biochemical hyperandrogenism, ovarian dysfunction (oligo-anovulation and /or polycystic ovaries) and exclusion of other causes such as Cushing syndrome, tumors etc., were used for diagnosis. The study population was asymptomatic and 77% presented with hirsutism, 32% with menstrual irregularity, 6% with acne, 6% with infertility and 6% with obesity. HFpEF (heart failure with preserved ejection fraction) score was 0 or 1 in 91% of the participants and the possibility of heart failure was low in the groups. 13 (29%) of PCOS patients were undergoing different treatments. Only one of them was using metformin. Mean disease duration was 31 months. The control group consisted of patients admitted to the polyclinic with similar symptoms but who did not meet the criteria for PCOS, of which 66% with menstrual irregularity, 20% with acne and 14% with infertility. These were due to diet, hormonal disorder and stress; fat restriction in the diet, anxiety treatment and prolactin lowering medications were administered and symptoms were relieved. The Adana City Education and Research Hospital approved the study protocol and this study was performed in accordance with the Declaration of Helsinki principles.

Echocardiography

A complete transthoracic echocardiographic evaluation was performed using commercially available ultrasonographic equipment according to recommendations of the American Society of Echocardiography.8 TTE examinations included M-mode, two dimensional, Doppler flow assessments and pulsed-wave tissue Doppler imaging measurements. LV ejection fraction (LVEF), posterior wall (PW) and interventricular septal thickness (IVS) were determined. Tricuspid early and late diastolic velocities, systolic pulmonary arterial pressure, maximal pulmonary velocity were determined. Tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE), a measure of RV performance, was measured using m-mode analysis in the RV-focused apical four chamber view. Pulmonary artery acceleration time (PAAT), was acquired from the parasternal long axis view of the RV outflow at the level of the pulmonary valve using a published protocol for PAAT image acquisition.

Pulmonary artery stiffness was assessed in the parasternal short axis view using pulsed-wave Doppler and calculated according to the following formula: the ratio of maximum flow velocity shift of pulmonary flow to pulmonary acceleration time.9

The relationship between RV contractility and RV afterload is often referred to as RV-PA coupling. Contractility refers to load independent or intrinsic cardiac function, while afterload refers to the opposition to ventricular ejection. RV- PA coupling was calculated according to the following formula: TAPSE / SPAP and when a ratio <1.6 was obtained, it was characterized as impaired coupling.10

The echocardiographic measurements were performed by two blinded echocardiographers. The averages of measurements were calculated.

Laboratory analysis

Laboratory analysis included routine complete blood count, biochemistry and insulin levels for both the study and control groups. Serum lipid levels of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, high-density lipoprotein (HDL) cholesterol, and triglycerides (TG) were measured using xylidine blue with an endpoint colorimetric method. The Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance (HOMA-IR) was calculated using fasting blood glucose level with fasting insulin level with at least 8-10 hours of fasting and according to following formula: fasting glucose level (mg /dL) x fasting insulin level (uIU/mL) /405. A HOMA score ≥2.5 was considered as positive insulin resistance.

Statistical analysis

All statistical analyses were performed using SPSS 17 (SPSS, Inc., Chicago, Illinois, USA). The study variables were analyzed using analytical methods (Kolmogorov-Smirnov test) to determine normal distribution and were expressed as mean ± standard deviation (mean ± SD) or numbers and percentages. The Mann-Whitney U test was used for the comparison of 2 groups with a non-normal distribution of variables and the chi-square test was used for the comparison of qualitative data. Comparisons of the continuous variables between groups were performed using the independent samples t-test, as appropriate, and associations between variables were carried out using Pearson ‘s product moment test. A two-tailed p value of less than 0.05 was considered as significant. Interobserver reproducibility was measured with Kendall's tau b correlation coefficient.

Results

The PCOS group's mean age was 22 ± 5 years, while the control group was 24 ± 5 years. Age and body mass index were statistically similar in the groups (p=0.329 and 0.210 respectively). The baseline demographic characteristics and laboratory parameters of the study groups are shown in Table 1.

Table 1. Baseline demographic features and laboratory parameters of groups, and statistical analysis.

PCOS group n=44 (mean ± SD) Control group n=60 (mean ± SD) p-value
Age, years 22 ± 5 24 ± 5 0.210
BMI, kg/ m2 24.86 ± 2.74 24.26 ± 2.25 0.329
Glucose (mg/ dL) 96.45 ± 12.52 90.16 ± 1.48 0.279
Urea (mg / dL) 20.22 ± 5.53 23.38 ± 3.96 0.233
Sodium (mmol / L) 139.25 ± 1.72 137.60 ± 0.52 0.114
Potassium (mmol /L) 4.43 ± 0.29 4.33 ± 0.14 0.568
Calcium (mg / dL) 9.75 ± 0.35 9.62 ± 0.60 0.473
AST (u /L) 20.72 ± 5.06 19.88 ± 5.45 0.735
ALT (u /L) 16.90 ± 9.10 13.02 ± 2.01 0.354
LDL (mg /dL) 119.25 ± 22.81 111.16 ± 32.26 0.580
HDL (mg dL) 46.13 ± 13.28 42.30 ± 15.46 0.317
Triglycerides (mg /dL) 106.30 ± 78.40 91.66 ± 50.63 0.757
WBC (103 /µL) 7.60 ± 1.76 8.44 ± 2.79 0.318
HGB (g /dL) 12.90 ± 0.81 11.85 ± 2.10 0.238
PLT (103 /µL) 277.90 ± 69.23 272.85 ± 33.25 0.853
HOMA-IR 3.12 ± 2.00 2.16 ± .52 0.023
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BMI: body mass index; AST: aspartate transaminase, ALT: alanine transaminase, LDL: low-density lipoprotein, HDL: high-density lipoprotein, WBC: white blood count, HGB: hemoglobin, PLT: platelets, HOMA-IR: homeostatic model for insulin resistance.

Left and right ventricular echocardiography characteristics are shown in Table 2. LV ejection fraction, interventricular septum and posterior wall thickness, tricuspid early (E) and late (A) diastolic velocities, systolic pulmonary artery pressure (SPAP) and maximum pulmonary artery velocities were similar between groups. TAPSE was lower and pulmonary acceleration time was shortened in the study group and the difference was statistically significant (p<0.001 and p= 0.001, respectively).

Table 2. Left and right ventricular echocardiography characteristics of the study and control groups, and statistical analysis.

PCOS group n=44 (mean ± SD) Control group n=60 (mean ± SD) p-value
LVEF (%) 61.45 ± 5.76 61.00 ± 5.32 0.810
IVS (mm) 8.85 ± 1.07 8.98 ± 1.24 0.633
PW (mm) 8.34 ± 1.06 8.63 ± 1.47 0.329
E/E’ 10.33 ± 1.57 10.39 ± 1.76 0.896
Tricuspid E velocity (cm/s) 80.25 ± 12.73 75.81 ± 12.20 0.140
Tricuspid A velocity (cm/s) 56.05 ± 8.33 56.25 ± 9.76 0.924
SPAP (mmHg) 19.04 ± 2.54 18.04 ± 1.74 0.064
AT (ms) 159.35 ± 24.08 179.17 ± 22.36 0.001
Maximum Pulmonary Velocity 87.38 ± 12.49 84.79 ± 6.21 0.299
TAPSE (cm) 2.18 ± 0.30 2.58 ± 0.25 <0.001
PAS 5.58 ± 1.05 4.80 ± 0.78 0.001
RV-PA coupling 1.09 ± 0.23 1.63 ± 0.31 <0.001
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PCOS: polycystic ovary syndrome; LVEF: left ventricular ejection fraction; IVS: interventricular septal thickness; PW: posterior wall; SPAP: systolic pulmonary artery pressure; AT: Acceleration time; TAPSE: tricuspid annular plane systolic excursion; PAS: pulmonary artery stiffness; RV-PA: right ventricle-pulmonary artery.

Pulmonary artery stiffness (PAS) levels were higher in the PCOS group and PAS had a significantly positive correlation with HOMA-IR (r=0.545 and p<0.001) (Table 2 and Figure 1). Six patients (46%) with insulin resistance had higher PAS values than controls. The subgroup analysis of study patients who received treatment and those who received no treatment showed that pulmonary artery stiffness was higher in the non-treatment group (PAS= 5.15 ± 0.99 and 5.75 ± 1.02 respectively) but the difference was not statistically significant (p=0.084).

Figure 1. Correlation between HOMA-IR and PAS.

Figure 1

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RV-PA coupling was impaired in 15 (34%) of the study group with mean levels 1.09 ± 0.23 and p value was significant between the two groups (p<0.001). Thirteen of these 15 patients were not receiving any treatment and the difference in terms of RV-PA coupling values between the subgroups, treated or nontreated, was also statistically significant. RV-PA coupling (mean ± SD) = 1.20 ± 0.22 for the treated group and 1.05 ± 0.22 for nontreated group. The p value was 0,048.

Kendall's tau b was 0.961 for PAS and 0.790 for RV-PA coupling.

Discussion

It is well known that the risk of cardiovascular diseases is elevated in patients with PCOS due to increased insulin resistance and impaired glucose tolerance. Previously reported findings about insulin metabolism and resistance provide new clues in the treatment of PCOS and related complications.11

The clinical manifestations of insulin resistance are; HT, dyslipidemia and type 2 DM. Asymptomatic effects are endothelial dysfunction, procoagulant status, proinflammatory condition and smooth muscle cell proliferation. Ergun et al. found that patients with metabolic syndrome had higher aortic stiffness values than controls. The mechanism that shows how insulin resistance increases stiffness may be explained by its asymptomatic effects.12

Wang et al.4 reported in the CARDIA women's study that polycystic ovary syndrome is associated with higher left ventricular mass index and in another study, distinct abnormalities in both cardiovascular and metabolic features in PCOS were observed at an early age.13,14 These differences are reflected by an increased pulse pressure and a higher left ventricular end-diastolic but a lower tissue Doppler imaging of the right wall in systole. The results could indicate that women with PCOS already have subtle arterial dysfunction, which could lead to atherosclerosis in later life.

Pulmonary arterial stiffness and abnormal flow hemodynamics in pulmonary arterial hypertension are strongly associated with elevated right ventricular afterload and associated with disease severity and poor clinical outcomes in adults with PAH.15–17 RV-PA coupling can describe RV compensation in pulmonary hypertension and also in left-sided cardiac conditions and its importance has risen alongside increasing recognition of the pivotal role that RV plays in many cardiopulmonary conditions.18–20

We found that pulmonary artery stiffness, an indicator of pulmonary artery vasculature, was increased in PCOS and also associated with higher levels of HOMA-IR. RV-PA coupling, an indicator of pulmonary arterial compliance that has an important role in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension, is impaired in this patient group. This study is the first to evaluate pulmonary artery stiffness and RV-PA coupling in PCOS patients.

Considering all these complications and events, it has been shown in many previous studies and meta-analyses that the underlying pathology is insulin resistance. Although studies on the left ventricular and coronary artery disease are in the majority, pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction have a significant place in mortality and establishes severe limitations for the patients’ quality of life. PCOS patients should be informed about cardiac risk and routine cardiac examinations should be recommended.

Limitations

Our study had a few limitations. First, it was a single-center study with few participants. Another limitation of the current study was the short follow-up period. In addition, the evaluation of insulin resistance was only based on HOMA-IR. Further investigations with a longer duration and with larger groups are needed to assess the sustainability of the outcomes.

Conclusion

In summary, this study is the first to provide preliminary data that PCOS patients have increased pulmonary artery stiffness and impaired RV-PA coupling.

Footnotes

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

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