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. 2020 May 11;114(4 Suppl 1):1–3. [Article in Portuguese] doi: 10.36660/abc.20180130
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Síncope como Expressão Fenotípica da Amiloidose Hereditária por Transtirretina Val142Ile (Val122Ile)

Nágela S V Nunes 1,2,✉, João Paulo Moreira Carvalho 3, Fernanda Salomão Costa 4, Marcelo Souto Nacif 1,5, Joelma Dominato 1, Claudio Tinoco Mesquita 4,5, Evandro Tinoco Mesquita 2,6
PMCID: PMC8149112  PMID: 31751438

Introdução

A amiloidose por transtirretina (ATTR) é uma doença familiar causada por uma das mais de 100 mutações descritas, em que há produção de amiloides que se depositam nos tecidos.1 As fenocópias abrangem neuropatia (autonômica e periférica), cardiomiopatia, acometimento renal, gastrointestinal, de vítreo e de meninge, que variam de acordo com a mutação genética, etnia e origem geográfica, mesmo entre indivíduos com a mesma mutação ou dentro da mesma família.2

A síncope (perda transitória da consciência causada por hipoperfusão cerebral global) na presença de cardiopatia, confere risco de eventos fatais.3 A mutação Val142Ile tem a insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) como fenótipo clínico predominante, sendo a síncope um sintoma pouco comum.4,5

Relato do Caso

Homem, 64 anos, branco, engenheiro, natural do Rio de Janeiro. Relatava episódio isolado de síncope ao levantar-se rápido da posição sentada, após corrida. Histórico de morte súbita na família (tio aos 60 anos). Usava escitalopram 10 mg/dia e finasterida 5 mg/dia.

Exame físico: IMC de 21,8 Kg/m2 e turgência jugular a 45°. PA: 140x80 mmHg, FC: 85 bpm, FR: 18 ipm, quarta bulha, ictus sustido e palpável no 6º espaço intercostal na linha hemiclavicular, pulmões limpos e edema de tornozelos. Vinha em CF I.

Sangue: peptídeo natriurético do tipo B (BNP): 233 pg/ml (VN: até 100 pg/ml) e Troponina US: 0,135 ng/ml (VN: até 0,01 ng/ml).

Eletrocardiograma (ECG) (Figura 1): ritmo sinusal, FC: 84 bpm, bloqueio de ramo direito, baixa voltagem nas derivações frontais e amputação de R anterosseptal.

Figura 1. A) Eletrocardiograma: Ritmo sinusal, FC: 88 bpm, eixo do QRS indeterminado. Onda P no plano frontal com duração aumentada (160 ms), com bloqueio parcial do feixe de Bachmann e onda P tricuspídea em D2, D3 e aVF; e no plano horizontal observa-se padrão qR em V1 e índice de Morris, o que traduz aumento dos átrios direito e esquerdo. Observa-se também amputação de R anterosseptal e presença de baixa voltagem no plano frontal. B e C) Ressonância magnética do coração em repouso mostra HVE difusa, com áreas de realce tardio subendocárdico difuso no VE (setas), nos átrios e no septo interatrial. D e E) Cintilografia miocárdica com Pirofosfato de 99m-Tecnécio mostrando intensa fixação do radiotraçador no miocárdio (escore grau 3).

Figura 1

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Ecocardiograma (ECO TT): hipertrofia ventricular esquerda (HVE) - septo = 16 mm e parede posterior = 13 mm - fluxo mitral com déficit de relaxamento tipo II e volume indexado do átrio esquerdo: 87 ml/m2 (Figura 2). Holter de 24 h e teste ergométrico apresentavam surtos curtos e assintomáticos de taquicardia ventricular polimórfica (TVP).

Figura 2. Ecocardiograma transtorácico mostrando padrão do Doppler mitral do tipo pseudonormal (disfunção diastólica tipo II), pico de velocidade da insuficiência tricúspide > 2,8 m/s e aumento biatrial com volume indexado do átrio esquerdo de 87 ml/m2. Cortes longitudinal paraesternal e apical 4 câmaras mostrando aumento do brilho miocárdico, espessamento do septo interatrial e das valvas e HVE. Strain global longitudinal com padrão típico de amiloidose - "relativa preservação das regiões apicais" e redução do strain longitudinal nos segmentos basal e médio do miocárdio.

Figura 2

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Solicitada ressonância magnética do coração (RMC) em repouso e após estresse com dipiridamol, que mostrou HVE difusa e ausência de isquemia miocárdica, com áreas de realce tardio (RT) mesocárdico lateral e anterior e subendocárdico difuso no ventrículo esquerdo (VE), nos átrios e no septo interatrial (Figura 1). Avaliação do strain global longitudinal (SGL), após RMC, mostrou alterações marcadas nas porções basal e medial de todas as paredes do miocárdio, poupando as regiões apicais do VE, o que era compatível com padrão descrito de amiloidose cardíaca (AC).

A biópsia de gordura abdominal e reto confirmaram o diagnóstico de amiloidose, pela coloração vermelho congo. Imunofixação no sangue e na urina de 24 horas e dosagem de cadeias leves no sangue afastaram gamopatia monoclonal, sendo solicitada, após isso, cintilografia miocárdica (CM) Pirofosfato de 99m-Tecnécio (Figura 1), que mostrou intensa fixação do radiotraçador no miocárdio (escore grau 3), sugerindo ser a etiologia da AC do tipo ATTR.

Por fim, o paciente foi submetido a teste genético, o qual confirmou mutação em heterozigose para o gene da transtirretina (TTR) do tipo Val142Ile.

Discussão

Quando se avalia um paciente vítima de síncope, é prioritária a estratificação do risco de eventos fatais,3 que levam em conta alterações eletro e ecocardiográficas, as quais estavam presentes neste paciente. As alterações encontradas no ECG (Figura 1), na presença de HVE, já são sinais de alerta para o diagnóstico de AC.1,4,6

O BNP e a troponina elevados traduziam aumento de pressões intracavitárias e injúria miocárdica em curso, o que era indicativo de doença cardíaca.

O ECO TT confirmou a suspeita de cardiopatia. As alterações encontradas (Figura 2), a história familiar de morte súbita e TVP ao esforço, levantaram suspeita de síncope cardíaca e os diagnósticos diferenciais principais seriam miocardiopatia hipertrófica (MCPH), doença arterial coronariana (DAC) e AC.3

A RMC, solicitada a seguir, forneceu evidências fortemente sugestivas de AC, dado ao padrão característico do RT, afastando as hipóteses de MCPH e de DAC. Por ser o gadolíneo um agente puramente extracelular e não penetrar no cardiomiócito intacto, a aparência característica do RT (Figura 1) em território não coronariano é extremamente sugestiva de AC e foi determinante no caso relatado.1,4,7

A avaliação da deformidade miocárdica pela técnica do SGL, realizada após a RMC, demonstrou um padrão típico de AC (Figura 2), o que pôde descartar outras causas de HVE e corroborar o diagnóstico, o que tem sido muito útil neste cenário.8

Dentre os tipos de AC, a causada por cadeias leves de imunoglobulina (AL) é a que mais comumente acomete o coração, por isso, inicia-se a investigação pela busca de doença hematológica.1,4,6 Como o diagnóstico definitivo de AC requeria, à época, biópsia tissular, assim foi feito. Algoritmos diagnósticos mais recentes reservam a biópsia tissular apenas para os casos suspeitos de AL, já que a CM com Pirofosfato de 99m-Tecnécio substitui a biópsia miocárdica na ATTR.1,9

Essa técnica é usada há tempos para diagnóstico de patologias ósseas, cujo radiotraçador tem grande afinidade pelo cálcio, o qual está presente, quase sempre, apenas nos depósitos da ATTR. Os valores preditivos positivos e negativos para o diagnóstico de ATTR pela CM com escore ≥ 2 é de 88 e 100% respectivamente. Propõe-se certeza diagnóstica quando há escore ≥ 2 na ausência de pico monoclonal de imunoglobulina, o que equivaleria à biópsia endomiocárdica,9 como aconteceu no caso descrito (Figura 1), confirmado pelo teste genético.

Os sintomas cardiológicos mais frequentes na ATTR Val142Ile são: insuficiência cardíaca, dispneia, arritmias e tonteira. Síncope é um achado incomum (8%), mais frequente AL (20%), e quando acontece no esforço representa a inabilidade em aumentar o débito cardíaco, o que confere alta mortalidade.5,10 Além disso contribuem para a ocorrência de síncope, a sensibilidade a depleção de fluidos do intravascular combinada a neuropatia autonômica, reserva miocárdica deprimida, disfunção e rigidez atrial e a presença de arritmias.6 Todas essas possibilidades fazem da síncope uma apresentação multifatorial na AC, como pode ter ocorrido no caso descrito.

O THAOS, um registro mundial, aberto a todos os pacientes portadores de ATTR, mostra que a mutação Val142Ile (também conhecida como Val122Ile) é a segunda mutação mais comum no mundo e a mais comum nos EUA, contabilizando 23% do total neste país e 1% do resto do mundo. Os portadores dessa mutação são, em sua maioria, afrodescendentes e homens, sendo prevalente em 3 a 4% de afroamericanos ao nascerem, com penetrância de aproximadamente 20%.5

A ATTR é uma causa subdiagnosticada de ICFEP, embora depósitos de TTR sejam identificados em até 30% de idosos encaminhados a autópsia.1,2,5 Síncope apesar de incomum na apresentação desse fenótipo, pode ser o primeiro sintoma dessa enfermidade.

Footnotes

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Referências

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Arq Bras Cardiol. 2020 May 11;114(4 Suppl 1):1–3. [Article in English]

Syncope as a Phenotypic Expression of Hereditary Transthyretin Amyloidosis Val142Ile (Val122Ile)

Nágela S V Nunes 1,2,✉, João Paulo Moreira Carvalho 3, Fernanda Salomão Costa 4, Marcelo Souto Nacif 1,5, Joelma Dominato 1, Claudio Tinoco Mesquita 4,5, Evandro Tinoco Mesquita 2,6

Introduction

Transthyretin amyloidosis (ATTR) is a familial disease caused by one of more than 100 described mutations, where there is production of amyloids that are deposited in tissues.1 Phenocopies include neuropathy (autonomic and peripheral), cardiomyopathy, renal, gastrointestinal, vitreous and meningeal involvement, which vary according to the genetic mutation, ethnicity and geographical origin, even among individuals with the same mutation or within the same family.2

Syncope (transient loss of consciousness caused by global cerebral hypoperfusion) in the presence of heart disease confers risk of fatal events.3 The Val142Ile mutation has heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) as the predominant clinical phenotype, with syncope being an uncommon symptom.4,5

Case Report

The patient was male, 64 years old, of white ethnicity, engineer, born in Rio de Janeiro. He reported an isolated episode of syncope when he quickly got up from a sitting position after running. There was a history of sudden death in the family (uncle at 60). He used to take escitalopram 10 mg/day and finasteride 5 mg/day.

At physical examination: BMI of 21.8 kg/m2 and jugular turgency at 45o. BP: 140x80 mmHg, HR: 85 bpm, RR: 18 breaths per minute, fourth heart sound, sustained and palpable apex beat in the 6o intercostal space at the hemiclavicular line, clear lungs and ankle edema. He was in NYHA FC I. Blood: BNP: 233 pg/mL (NV: up to 100 pg/mL) and ultra-sensitive Troponin: 0.135 ng/mL (NV: up to 0.01 ng/mL).

The electrocardiogram (EKG) (Fig.1) showed sinus rhythm, HR: 84bpm, right bundle branch block, low voltage in frontal leads, and an pseudo-infarct pattern in precordial leads.

Figure 1. A) Electrocardiogram: Sinus rhythm, HR: 88 bpm, indeterminate QRS axis. P-wave in the frontal plane with increased duration (160 ms), with partial Bachmann's bundle block and tricuspid P wave in D2, D3 and aVF; qR pattern in V1 and Morris index are observed in the horizontal plane, which means right and left atrial enlargement. Pseudo-infarct pattern in precordial leads and presence of low voltage in the frontal plane are also observed. B and C) Resting Cardiac MRI shows diffuse LVH, with areas of diffuse subendocardial late enhancement in the LV (arrows), atria, and interatrial septum. D and E) 99mTc-PYP myocardial scintigraphy showing intense radiotracer uptake in the myocardium (Grade 3).

Figure 1

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The transthoracic Echocardiogram (TTE) showed left ventricular hypertrophy (LVH) - septum = 16 mm and posterior wall = 13 mm - mitral flow with type II relaxation deficit and LA indexed volume: 87 mL/m2 (Figure 2). 24-h Holter and Exercise Test (ET) showed short and asymptomatic polymorphic ventricular tachycardia (PVT) outbreaks.

Figure 2. Transthoracic echocardiogram showing pseudonormal mitral Doppler pattern (type II diastolic dysfunction), tricuspid regurgitation peak velocity >2.8 m/s and biatrial enlargement with indexed LA volume of 87 mL/m2. Parasternal longitudinal apical-4 chamber projections showing increased myocardial brightness, interatrial septum and valve thickening, and LVH. Global Longitudinal Strain showing typical amyloidosis pattern – “relative preservation of the apical regions” and longitudinal strain reduction in the basal and middle myocardial segments.

Figure 2

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Cardiac magnetic resonance imaging (CMRI) at rest and after stress with dipyridamole requested after TTE showed diffuse LVH and absence of myocardial ischemia, with areas of lateral and anterior mesocardial late enhancement (LE) and diffuse subendocardial LE in the LV, atria and interatrial septum (Figure 1). Evaluation of global longitudinal strain (GLS) after CMRI showed marked alterations in the basal and medial portions of all myocardial walls, sparing the LV apical regions, which was consistent with the described cardiac amyloidosis (CA) pattern.

Abdominal fat and rectal biopsies confirmed the diagnosis of amyloidosis with Congo red staining. Immunofixation in blood and 24-h urine and measurement of light chains Imunoglobulins in the blood ruled out monoclonal gammopathy, after which cardiac technetium-99m pyrophosphate scintigraphy (99mTc-PYP) (Figure 1) was requested, witch showed intense radiotracer uptake in the myocardium (grade 3), suggesting Transthyretin CA (ATTR-CA) etiology.

Finally, the patient underwent genetic testing, which confirmed a heterozygous Val142Ile mutation for the TTR gene.

Discussion

When evaluating a syncope patient, it is a priority to stratify the risk of fatal events,3 which take into account electro and echocardiographic alterations, which were present in this patient. The low voltage pattern found in the EKG (Figure 1), in the presence of LVH, are already warning signs for the diagnosis of CA.1,4,6

Elevated BNP and troponin levels reflected increased intracavitary pressures and ongoing myocardial injury, which was indicative of heart disease.

The TTE confirmed the suspected heart disease. The (Figure 2), family history of sudden death and the presence of PVT on exertion raised the suspicion of cardiac syncope and the main differential diagnoses would be hypertrophic cardiomyopathy (HCM), coronary artery disease (CAD) and CA.3

The CMRI, which was subsequently requested, provided evidence that was strongly suggestive of CA, given the characteristic LE pattern, ruling out the hypotheses of HCM and CAD. Because gadolinium is a purely extracellular agent and does not penetrate the intact cardiomyocyte, the characteristic appearance of LE (Figure 1) in non-coronary territory is extremely suggestive of CA and this was decisive in this case.1,4,7

The evaluation of myocardial deformity by the GLS technique, performed after the CMRI, demonstrated a typical pattern of CA (Figure 2), which ruled out other causes of LVH and corroborated the diagnosis, which has been very useful in this scenario.8

Among the CA types, the one caused by light chains Imunoglobulins (AL) is the one that most commonly affects the heart; therefore, we began with the search for hematological disease.1,4,6 Since the definitive diagnosis of CA required tissue biopsy at that time, this was performed. More recent diagnostic algorithms reserve tissue biopsy only for suspected cases of AL, as the 99m-Tc-PYP myocardial scintigraphy replaced myocardial biopsy in ATTR-CA.1,9

This technique has been used for a long time to diagnose bone diseases, of which radiotracer has a strong affinity for calcium, that is almost only present in ATTR deposits. Positive and negative predictive values for ATTR diagnosis by 99mTc-PYP myocardial scintigraphy with a score ≥ 2 are 88 and 100%, respectively. Diagnostic certainty is proposed when the score is ≥ 2 in the absence of an immunoglobulin monoclonal peak, which would be equivalent to a positive endomyocardial biopsy,9 as in the case described (Figure 1), witch was confirmed latter by the genetic testing.

The most frequent cardiac symptoms in Val142Ile ATTR are: heart failure, dyspnea, arrhythmias and dizziness. Syncope, most frequently found in AL (20%), is unusual in ATTR (8%), and when it occurs on exertion it represents the inability to increase cardiac output, which confers high mortality.5,10 Moreover, sensitivity to intravascular fluid depletion combined with autonomic neuropathy, depressed myocardial reserve, atrial dysfunction and stiffness, and the presence of arrhythmias contribute to the occurrence of syncope.6 All these possibilities make syncope a multifactorial presentation in CA, as it may have occurred in the case described herein.

THAOS, an open worldwid registry to all patients with ATTR, shows that the Val142Ile, also known as Val122Ile mutation, is the second most common genotype worldwide and the most common in the USA, accounting for 23% of the total mutations in the country and 1% in the rest of the world. The carriers of this mutation are mostly of African descent and males, being prevalent in 3 to 4% of African-Americans at birth, with a penetrance of approximately 20%.5

ATTR is an underdiagnosed cause of HFpEF, although TTR deposits are identified in up to 30% of elderly patients referred for autopsy.1,2,5 Syncope, although uncommon in the presentation of this phenotype, may be the first symptom of this disease.

Footnotes

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

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