成人慢性骨髓炎的临床诊断和治疗进展

Abstract

目的

对成人慢性骨髓炎的临床诊断和治疗进展进行综述。

方法

广泛查阅近年与成人慢性骨髓炎相关的文献，对其临床诊断和治疗方法进行归纳总结。

结果

临床特征和实验室检查可协助诊断成人慢性骨髓炎，病原学检查结果是选择抗生素的依据，影像学检查具有特异性。治疗方式包括全身治疗和局部治疗，其中局部治疗是根治的关键。

结论

成人慢性骨髓炎应早期诊断，根据患者解剖和生理分型制定合适的治疗方案。

慢性骨髓炎是一种慢性骨组织感染性疾病，它可以造成骨及周围软组织坏死。慢性骨髓炎是开放性骨折、内固定手术、糖尿病足和血源性骨感染的常见并发症^[1]，也可由急性骨髓炎治疗不彻底致使感染持续存在演变而来。其好发部位主要为胫骨和股骨^[2]，非洲人好发部位为趾骨。该病通常伴有死骨形成或者骨重塑，常需要外科处理。慢性骨髓炎诊断主要依靠临床表现、实验室和影像学检查，但在疾病早期临床表现很隐秘，实验室指标缺乏特异性和敏感性，影像学检查无明显感染征象，很难引起人们重视，致使该病早期发现并治疗的机会降低^[3]。该病治疗周期长、过程复杂，复发和致残风险高，对外科医生具有很大挑战^[4-5]。本文通过查阅文献，对成人慢性骨髓炎的临床诊断和治疗进展作一综述。

1. 临床诊断

慢性骨髓炎的诊断常基于临床、实验室和影像学检查，既往的疾病史、外伤史和手术史对慢性骨髓炎的诊断也很有帮助。

1.1. 临床和实验室检查

慢性骨髓炎患者临床表现变化较大并且很隐秘，因此对于开放性骨折后出现萎缩性骨不连，或者闭合性骨折后行内固定治疗的患者，均应警惕慢性骨髓炎的发生。临床上最常见的症状是局部疼痛、红肿和窦道形成，但是发热很少见。实验室检查发现白细胞计数正常，而红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）和 C 反应蛋白（C reactive protein，CRP）会升高^[6]。对于下肢慢性溃疡患者，当血小板计数>350×10⁹/L 时，应高度怀疑慢性骨髓炎的发生^[7]。Jiang 等^[8]通过回顾性研究发现，联合 TNF-α、ESR、IL-6、CRP、降钙素原诊断四肢慢性骨髓炎的可靠性高。致病菌的鉴别可协助医师明确诊断和选择合适的抗生素方案。骨髓炎中最常见的致病菌是金黄色葡萄球菌；院内感染或者长期应用抗生素引起的骨髓炎，最常见致病菌为肠杆菌科和铜绿假单胞菌；菌血症患者最常见的致病菌为沙门菌属和肺炎链球菌。感染 HIV 者最常见致病菌是汉塞巴尔通体^[9]。但在临床实践中病原学结果为阴性的概率较大，为增加培养阳性率，取材感染的骨组织作培养时应停用抗生素至少 1～2 周，并辅以合适的培养方式，包括需氧菌、厌氧菌、真菌和分枝杆菌的培养，必要时可延长培养时间至 14 d。为防止活检骨组织被杂菌污染，体外穿刺活检时应避开患者的溃疡和窦道部位。在植入物相关的慢性骨髓炎病灶部位取标本时，应该至少在植入物周围 5 个部位取标本，才能保证取材的准确性^[10]。

1.2. 影像学检查

影像学检查能协助慢性骨髓炎的诊断，超声检查在诊断软组织脓肿以及引导穿刺针进行骨膜下穿刺活检中具有一定优势^[3]。X 线片是一种诊断慢性骨髓炎的常规手段，特征性影像包括非特异性骨膜反应、骨质溶解、髓内致密死骨片、反应骨形成或骨包壳。CT 能确定骨破坏范围、协助活检并为制定手术计划提供依据。MRI 能发现脓肿、窦道和软组织受累，可以将骨髓炎发现时间提前 3～5 d，灵敏度和特异性超过 90%。核医学 PET 和影像学 CT 结合能获得组织的代谢和解剖图像，帮助区分骨组织和软组织感染范围，对慢性骨髓炎患者的术前计划制订和管理是一种有效的技术手段^[11]。核医学的三相锝-99 扫描对骨代谢增快具有很高的灵敏度，可以将骨髓炎的发现再次提前；白细胞闪烁扫描术对感染具有特异性，能够检测出炎症区域。将上述两种方式结合起来能够提高骨髓炎诊断的特异性和灵敏度。无菌性炎症和感染性炎症通过传统影像学方法如 X 线片、CT、PET 等很难鉴别^[12]，但以 IL-13α2 受体为标志物的探针 MRI 影像学系统和以抗脂磷壁酸单克隆抗体作为探针的 PET 影像学系统可以加以区分^[12-13]。拉曼光谱可以作为一种非侵入性操作，在分子水平检查，将慢性骨髓炎诊断提前；但由于拉曼光谱的穿透性较差，限制了其在临床上的应用^[14]。

2. 全身治疗

2.1. 抗生素的使用

全身性抗生素的使用是治疗慢性骨髓炎的一项重要方式，正确做法是根据病原学检查结果使用敏感抗生素，但培养结果阴性时也可以经验性使用抗生素。通常推荐使用时间为 4～6 周，疗程不足易导致骨髓炎复发。绝大多数抗生素首选静脉给药，但对于复方新诺明及氟喹诺酮，口服治疗慢性骨髓炎的疗效更好；同时研究发现利福平与其他抗生素联合使用可提高治疗效果；体外超声波对系统抗生素的使用具有协同作用^[15-16]。由于病灶部位软组织瘢痕形成和骨的硬化导致血液供应不足，即使血液中的抗生素浓度很高，也很难到达病灶部位发挥作用^[17]。并且大剂量和长期使用抗生素会导致全身性副作用以及产生耐药菌^[18]。Fantoni 等^[19]通过文献复习，总结了金黄色葡萄球菌、肠球菌、链球菌及肠道革兰阴性菌等几种常见致病菌口服及静脉使用抗生素的剂量及疗程。

2.2. 细菌免疫疗法

金黄色葡萄球菌被认为是引起慢性骨髓炎最常见的致病菌，尤以Ⅴ型和Ⅷ型金黄色葡萄球菌株占比最大（98%）^[20-21]。有研究发现其对宿主的作用形式主要分为两个方面：一方面增强对宿主免疫系统的抵抗力；另一方面引发宿主的过敏反应，这将逐渐损害机体的抵抗力。因此可以使用细菌的荚膜抗原对人体进行细菌免疫疗法，其作用机制在于降低金黄色葡萄球菌的过敏反应，抑制细菌蛋白对免疫系统的作用，同时刺激人体免疫系统^[20]，这一方法类似于脱敏治疗。上述方法经 Fosco 等^[22]在 154 例临床研究中验证，并未发现诸如过敏性休克、喉头水肿以及其他与细菌免疫疗法直接相关的严重副反应，而且取得了不错的治疗效果，可以作为一种慢性骨髓炎的治疗方案。

2.3. 生活方式干预及全身情况改善

慢性骨髓炎患者由于局部感染、炎症刺激，创面一般难以愈合。故患者应杜绝一切影响伤口愈合的因素，包括吸烟、饮酒、熬夜、过度劳累、服用激素类药物等。营养不良或者肥胖也可影响伤口愈合，因此应加强营养控制。存在基础疾病包括糖尿病和血管性疾病的患者，应该积极治疗。慢性骨髓炎的治疗是一个漫长而复杂的过程，医护人员应该做好患者思想工作，减轻他们的心理负担，使患者能积极配合医生的治疗，争取早日根治疾病。

3. 局部治疗

3.1. 创面护理

对于皮肤表面已经出现破溃、波及范围较小的创面，可给予定期规范的创面护理，促进创面愈合。护理方法通常包括切除坏死组织，双氧水清洗伤口，使用含银离子敷料、水凝胶、吸收棉、合成泡沫片等覆盖创面。局部使用生长因子、富血小板血浆能促进创面愈合。配合高压氧、电磁疗法和间歇气压压缩等治疗方法可提高其治疗效果。换药时可定期对创面进行测量，包括创面的长度、宽度和深度，以及基底的破坏情况、有无窦道和隧道形成等，以评估创面愈合情况^[23]。

3.2. 局部清创

慢性骨髓炎因为有细菌滋生在感染灶，并且抗生素很难渗透进入感染灶，治疗较急性骨髓炎更难。因此局部清创显得尤为重要，Attinger 等^[24]建议治疗上要行过度外科清创，清除所有阻止抗生素渗透的伤口周围纤维化和缺血骨组织及软组织。在创面清创中，利用臭氧强氧化及快速杀菌作用，可以消灭更多致病菌，同时刺激肉芽组织生长^[25]。

为减少组织缺血坏死，应从原切口入路逐层打开病灶，如果切口部位因多次手术造成瘢痕较多，设计局部清创切口时应与瘢痕组织形成直角，这样能将组织缺血的风险降至最低。骨组织周围纤维化瘢痕和增厚或纤维化的骨膜都应切除，但是骨膜的剥离仅限于要切除的皮质骨部分，因为骨质的存活与骨膜密切相关。因此，骨组织同一部位的外骨膜剥离和髓腔清理不能同时进行，建议间隔 6～8 周进行，否则很容易造成医源性骨组织坏死。切除质地坚硬但已失去活性的皮质骨时，可以使用电动切割装置，切割范围以骨组织出现点状哈氏出血，即所谓的“红辣椒征”为宜。在切割的同时不断喷注生理盐水，以防骨组织过热坏死。当病变局限于髓腔时，不宜剖开骨皮质，“铰刀-冲洗-吸引”系统具有损伤小、清理髓腔彻底的优点，用于清创可以最大限度清除感染灶^[26]。当病变区域位于干骺端时，由于病变髓腔扩大，单纯扩髓清理很难达到彻底清创的目的，可以在病变处皮质骨上开 1 个长椭圆形小窗，用于直接清创；小窗一般宽 7～10 mm、长 3～9 cm，延长小窗时应减小宽度。清创后若骨周径 30% 以上的皮质骨被清除，应该行外固定维持骨的结构稳定^[27-28]。

清创后若创面感染轻、组织缺损小，可一期缝合，通过游离皮下组织行无张力缝合，缝合线选择单丝尼龙线，避免使用可吸收线或编织线，因为前者存在炎症反应，后者有利于病原微生物的定植。若感染较严重不适合一期缝合，可予以封闭式负压引流，排出创面渗出物（从血管溢出并渗入组织的液体、细胞和细胞废物），并通过缩小创腔和刺激肉芽组织生长促进创面愈合。

3.3. 空腔的消除

清创后由于不能保证感染已被完全清除，因此不宜进行一期植骨，但对于清创留下的骨缺损空腔仍需要严格消除，临床上通过植入生物材料来达到这一目的。生物材料包括不可降解材料［如聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA）］和可降解材料（如凝胶、硫酸钙、磷酸钙、羟基磷灰石和生物活性玻璃 S53P4 等）。PMMA 可以负载抗生素并提供稳定的机械支持，同时产生假膜，可以促进骨痂生长（Masquelet 技术），但其释放的药物浓度较低，达不到很好的杀菌抑菌效果，可与硫酸钙联合使用弥补这一缺陷^[29]。羟基磷灰石具有骨传导作用，硫酸钙可以负载抗生素，两者联合使用可以达到很好的治疗效果，同时不需要二次手术清除植入物^[30]。凝胶与磷酸钙联合使用，使得植入物具有同骨组织相似的结构，负载抗生素后可以消灭致病菌，同时为新生的骨组织创造条件^[31]。生物活性玻璃 S53P4 是一种骨组织替代物，具有抗菌活性和骨传导作用，当骨缺损较大时，还可与自体骨混合植入空腔，达到加速骨痂生长的目的^[32-33]。

3.4. 稳定的固定

在传统治疗慢性骨髓炎方式中，维持骨结构稳定有内固定和外固定两种方式，这两种方式各有利弊。研究表明^[34]骨缺损<4 cm 时，内、外固定预后没有差异，但使用内固定方式的患者日常生活活动能力更高，焦虑程度更低。因此骨缺损<4 cm 的患者应使用内固定维持骨结构稳定，骨缺损>4 cm 的患者骨结构表现出高度不稳，应使用外固定方式。外固定方式最常用的是 Ilizarov 技术，但该技术学习曲线长，可以改用单边外固定支架^[35-36]。并且研究发现^[37]单边外固定支架联合内固定治疗骨缺损较大的骨髓炎患者，可明显缩短外固定时间，术后畸形愈合及钉道感染等并发症也明显降低。

3.5. 软组织覆盖

近 30 年的调查研究发现，慢性骨髓炎组织清创后，在有软组织缺损的部位覆盖带有血管的组织，可以使慢性骨髓炎复发率从 30% 下降至 10%～15%，肌瓣有更多血液供应，因此能增加抗生素释放，增强吞噬细胞活性，提高细菌清除率，并且提供更有效的免疫反应，甚至在修复早期能加速骨愈合。尽管临床证据和实验室数据已经证明了肌瓣在治疗慢性骨髓炎的价值，但使用肌瓣覆盖缺损部位后，再次整形修复很困难，同时肌瓣切取部位会出现凹陷，影响供区美观和功能。而穿支皮瓣可塑性强，不影响二次整形修复，与肌瓣相比减少了局部出现干燥和湿疹的概率。同时由于穿支皮瓣超显微技术的应用，使得操作对供区损害更小，对移植部位的要求更低^[38]。Hong 等^[39]通过对使用穿支皮瓣治疗的 120 例慢性骨髓炎患者（其中胫骨 103 例、腓骨 1 例、跟骨 16 例）回顾性研究发现，2 年随访初次根治率为 91.6%，二次根治率为 98.3%。这一结果与肌瓣治疗慢性骨髓炎软组织缺损的研究结果相同，证明穿支皮瓣和肌瓣在治疗慢性骨髓炎软组织缺损方面具有相同疗效。鉴于穿支皮瓣对供区影响小，对移植部位要求低，可塑性强，且并发症少，对于慢性骨髓炎软组织缺损修复首选穿支皮瓣。

4. 合理选择治疗方案

慢性骨髓炎的 Cierny-Mader 分类系统是目前普遍接受的分类标准，但是其对 C 型宿主的界定具有主观性，是建立在外科医生技术水平上，而 C 型宿主的鉴别决定了患者的治疗方案是保守、根治还是替代治疗。因此 Cierny 等^[40]制定了改良 Cierny-Mader 分类系统，该分类系统用更加具体的指标对宿主类型进行评定，具有更加客观和实用的特点。改良 Cierny-Mader 分类系统中，C 型宿主被定义为具有 1 个主要危险因素或 3 个及以上次要危险因素的患者，A 型宿主被定义为没有危险因素，B 型宿主介于两者之间，这样对于宿主的划分就有客观依据。未出现结构不稳的 C 型宿主，以及微小损伤、无死骨形成、无结构不稳的 A 型或 B 型宿主，采用保守治疗（甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑 800 mg/160 mg 每日 2 次，利福平 600 mg 每日 1 次）；伴有结构不稳的 C 型宿主采取替代治疗，包括截肢、长期外固定配合抗生素治疗；其余 A、B 型宿主采用根治治疗，包括清创、死腔的管理、骨组织及软组织的重建和抗生素的运用。Marais 等^[41]通过对 109 例成人慢性骨髓炎患者（超过 84% 的患者病灶位于下肢）进行上述方案治疗，观察期为 12 个月，治疗成功定义为：根治治疗方案患者感染被完全清除，无临床感染证据；保守治疗方案患者感染得到控制，不影响患者日常生活。结果显示，A、B、C 型宿主成功率分别为 97.5%、93.3%、84.3%；从治疗方案上看，根治治疗方案成功率为 93.5%，保守治疗方案为 87.2%，替代治疗方案为 87.5%。根据改良 Cierny-Mader 分类系统为患者选择合适的治疗方案，可以减少不当治疗引起的痛苦，降低治疗风险，减轻患者经济负担，提高保肢率。

5. 小结与展望

慢性骨髓炎的诊断主要依靠临床表现、实验室检查和影像学检查。存在慢性骨髓炎发生危险因素或发生过急性骨髓炎的患者，都应警惕慢性骨髓炎的发生。对于慢性骨髓炎，单纯抗生素治疗效果欠佳，需结合外科治疗。但宿主因素和解剖因素的影响，对外科治疗提出了较大挑战。未来慢性骨髓炎的治疗将从宿主因素和解剖因素两个方面着手，加之各种内外科技术手段的进步，成人下肢慢性骨髓炎治疗将取得满意的效果。

作者贡献：马敬龙负责文章构思及设计，资料收集及文章撰写；阳富春负责文章选题、指导论文写作及文章修改。

利益冲突：所有作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。