生物活性玻璃在骨修复中的应用和研究现状

Abstract

目的

综述生物活性玻璃（bioactive glass，BAG）在骨修复中的应用及研究现状。

方法

查阅国内外相关文献，对 BAG 在骨修复中的应用和研究现状进行总结。

结果

BAG 已广泛应用于临床骨修复并取得了良好疗效。在基础研究方面，根据不同的临床应用需要，BAG 以不同形态，如颗粒、假体涂层、药物及生物因子载体、骨水泥、支架等，被广泛研究应用于骨修复，并取得了显著进展。

结论

BAG 具有良好的骨修复性能，已成为骨修复材料的研究热点，有望成为新一代骨修复材料。

老龄化、创伤、感染、肿瘤以及先天性骨骼畸形等导致的骨缺损日益增加，严重影响了患者的生活质量和生存时间。临床上主要通过手术植入传统植骨材料（主要包括自体骨、同种异体骨和人工合成生物材料）恢复骨缺损部位的结构稳定性。自体骨移植被认为是临床修复骨缺损的“金标准”，但存在出血、感染、取骨量有限等缺点；同种异体骨移植后易被吸收，血管化程度差，骨融合率低，此外还存在免疫原性和免疫排斥反应，以及潜在的疾病传播风险等，且来源也日益受限^[1-3]。因此，人工合成生物材料逐渐成为临床植骨的主要来源，已应用于骨髓炎、大段骨缺损和肿瘤切除等骨科整形领域。

生物活性玻璃（bioactive glass，BAG）具有良好的生物学性能，可在一定程度上转化为与人体骨组织类似的羟基磷灰石（hydroxyapatite，HA），进而与宿主骨形成坚固的化学键合。其降解产物可刺激诱导骨再生，实现骨修复，近年来已成为优异的新一代骨修复候选材料，研究已取得一系列突破，同时也存在诸多挑战。现将 BAG 及其在骨修复中的应用和研究现状综述如下。

1. BAG 概述

BAG 是 20 世纪 70 年代初，Hench 教授基于 SiO₂（45%）-Na₂O（24.5%）-CaO（24.5%）-P₂O₅（6%）系统开发出来的硅酸盐基 45S5 玻璃。当 45S5 植入体内与体液接触后，玻璃表面可形成与宿主骨组织类似的 HA 层，进而与宿主骨形成牢固的化学键合，BAG 形成 HA 的能力也被作为评价其生物活性高低的指标^[4-5]。由于硅酸盐 BAG 存在强烈的析晶趋势，降解速率缓慢而无法与新骨生成速度相匹配，且不能完全转化为 HA，所以在骨再生修复应用上始终存在一定局限性^[6-7]。为了克服硅酸盐 BAG 生物活性低的缺点，硼酸盐 BAG 于 1990 年被研制出来应用于生物医学领域。相比于硅酸盐 BAG，硼酸盐 BAG 的化学活性更高，可人为调控组分中的 B₂O₃ 含量，实现材料降解与新骨生成速度相匹配；若将 45S5 中的 SiO₂ 全部以 B₂O₃ 替代，硼酸盐 BAG 几乎可以完全转化为 HA，因而成骨能力也更优异^[6-8]。虽然硼酸盐 BAG 拥有更好的生物学活性，但是（BO₃）^3- 的快速溶出对细胞有一定毒性作用^[7]。此外，磷酸盐 BAG 是另外一类具有高活性的 BAG，降解速率快，可通过将各种功能元素（如锶、银、铜、锌等）掺入组分中发挥局部抗感染、成骨、成血管等作用，因而磷酸盐 BAG 也是优异的骨修复候选材料^[9-10]。

2. BAG 在临床骨修复的应用现状

BAG 自被发明以来，经过不断地优化性能，逐渐开发出了多款 BAG 产品应用于临床骨修复。据估计，从 1985 年美国食品药品监督管理局（FDA）批准至 2016 年的 30 年里，全世界大约有 150 万人使用了基于 45S5 的各类 BAG 材料，实现了颌骨及各类骨缺损的修复^[11]。1984 年，第 1 个基于 45S5 的 BAG 产品 MEP^® 用于因感染导致听小骨坏死患者的听小骨替换，21 例患者在术后 10 年随访过程中，有 4 例最终失败，原因是该产品外形是固定的，无法适应患者的个体化需求，也无法实现机械性能的最优化^[12]。

1988 年，第 2 个基于 45S5 的 BAG 产品骨内嵴维护植入体（ERMI^®）被用于充当牙齿拔除后的占位器，并修复牙根，为假牙提供稳定的齿嵴^[13]。MEP^® 和 ERMI^® 最终都未得到广泛的临床应用，原因在于产品形状固定，外科医生需要对其进行切割以适应患者的具体需求。1993 年，第 1 个基于 45S5 的颗粒型 BAG 产品 PerioGlas^®（倍骼生）开始用于修复牙周病造成的颌骨缺损，PerioGlas^® 粒径为 90～710 μm，既可用于增强正常牙齿的牙周骨组织，也可用于修复颌骨缺损，保证钛植入物的稳定性^[14]。随后的临床应用研究充分显示了该产品在牙周修复中的安全性及有效性；当与聚合物生物膜联合使用时可诱导组织再生；此外，高浓度的 PerioGlas^® 除具有生物活性外，还可通过提高局部微环境的 pH 值而发挥抗菌作用^[15-18]。Biogran^® 是另一种以 45S5 为基础的用于修复颌骨缺损的颗粒型 BAG 产品，具有比 PerioGlas^® 颗粒更小的粒径范围（300～360 μm）。

基于 PerioGlas^® 在修复颌骨缺损方面取得的成功，1999 年以 45S5 为基础的颗粒型 BAG 产品 NovaBone^®（固骼生）被用于非承重骨的修复，粒径范围与 PerioGlas^® 相当。Ilharreborde 等^[19]通过 88 例青少年特发性脊柱侧弯患者临床应用，证实了 NovaBone^® 能达到与自体骨移植相当的脊柱融合及正畸效果，且术后感染率、并发力学不稳概率更低，另外还可避免自体骨移植所带来的供区相关并发症。在治疗下颌骨Ⅱ类分叉型缺损中，使用 NovaBone^® 粉末与使用 PerioGlas^® 微粒修复效果相当，且效果优于使用富血小板纤维蛋白^[20-21]。2006 年，首个以 S53P4 为组分的颗粒型 BAG 产品 BonAlive^® 在欧洲获得批准用于临床骨移植的替代治疗^[11]。在脊柱融合术治疗严重腰椎滑脱及脊柱爆裂性骨折过程中，将 BonAlive^® 颗粒与自体骨移植进行比较，长达 10 年的术后随访结果显示，BonAlive^® 颗粒可实现自体骨移植 50%～80% 的融合效果^[22-23]。在手术治疗创伤性胫骨骨折过程中，使用粒径为 0.83～3.15 mm 的 BonAlive^® 颗粒与自体骨移植比较，术后 11 年随访结果显示两者具有相近的骨再生效果，且存在部分玻璃颗粒残留；另外，在使用粒径为 1～4 mm 的 BonAlive^® 颗粒修复手部、胫骨及股骨因良性肿瘤切除遗留骨缺损（1～30 cm³）时，术后长达 14 年的随访结果仍可看到部分玻璃颗粒残留^[11]。BonAlive^® 颗粒不仅可以有效填充骨缺损部位，诱导骨再生实现骨缺损修复，还具有抗菌特性，对骨髓炎的治疗亦有一定效果，近年来被广泛应用于临床骨髓炎的治疗^[24]。

虽然目前已有多款 BAG 产品应用于临床骨修复，且效果确切，但仍存在以下局限性：① 产品均为颗粒型，力学强度低，只能用于修复非承重骨，无法用于承重骨缺损及大段骨缺损的修复；② 产品颗粒组分均存在析晶趋势，很难通过热烧结法制备具有三维网络结构的支架应用于承重骨修复；③ 产品颗粒组分中 SiO₂ 含量高，生物活性偏低，体内降解缓慢，降解速率与新骨生成速度不匹配；④ 产品中不含其他功能成分，无法在实现骨修复的同时发挥其他作用。因此，在 BAG 骨修复材料的研发过程中，应致力于解决上述问题。

3. BAG 的研究应用现状

BAG 在发明后的近 50 年时间里，经过不断的实验研究和临床试验，性能不断提高，并逐渐向多功能化发展。例如：① 调整 BAG 的组分，进而调整其机械性能和降解性等；② 开发不同工艺制备不同形态的 BAG，以满足不同的临床需要，如颗粒、支架、骨水泥等；③ 在 BAG 中负载抗生素，以达到骨修复同时治疗骨感染的目的；④ 负载具有成骨作用的神经生物因子协同促进骨修复；⑤ 在 BAG 组分中掺杂功能化离子，使其获得不同的生物学性能等。

3.1. BAG 颗粒

BAG 颗粒因其可受外力挤压成一定形状，从而在不规则骨缺损中能获得较满意的填充效果，植入体内后可通过骨刺激作用刺激成骨，实现骨再生修复，被广泛研究应用于各类不规则骨缺损的修复。BAG 降解的离子产物，尤其是硅离子、钙离子、硼离子等，可以促进 BMSCs、成骨细胞等成骨相关细胞的增殖分化，上调成骨相关基因的表达，在基因水平上促进骨再生修复^[25]。虽然目前颗粒型的 BAG 产品，如 PerioGlas^®、NovaBone^® 及 BonAlive^® 等在临床应用上取得了一定效果，但这些 BAG 颗粒均是通过熔融法制备，颗粒粒径大且结构致密（比表面积小），生物活性偏低，很难通过载药、载功能性离子等使 BAG 具有多功能性。通过溶胶-凝胶法可制备具有有序孔结构的介孔生物活性玻璃（mesoporous bioactive glass，MBG）纳米颗粒，其孔径为 2～50 nm，高比表面积使其与体液接触后更容易生成 HA 层，成骨能力更好，高度有序的孔结构使其很容易负载药物，已成为药物输送体的良好候选材料，体外研究结果证实了其优异的成骨性能及药物输送功能^[26-27]。此外，MBG 颗粒还被研究应用于与其他可生物降解的聚合物复合制备支架，利用 MBG 颗粒的高成骨能力及载药性能优化支架性能^[28-29]。

3.2. BAG 涂层

金属假体很早就应用于临床骨科及牙科，虽然金属假体具备良好的机械性能，但由于自身存在的生物惰性，容易与宿主骨接触面形成纤维包裹而无法达到牢固固定，导致假体植入失败。为避免这种情况，可在金属假体植入前用 BAG 涂层于假体与宿主骨的接触面，BAG 涂层可在植入早期与宿主骨界面形成化学键合，使假体获得早期稳定性；BAG 涂层还能保护假体基质免受腐蚀，此外还能防止假体释放有毒金属离子^{[11, 30]}。许多 BAG 包括掺锶 BAG（Sr-BAG）已被研究应用于涂层钛合金（如 Ti6Al4V）、不锈钢（如 AISI 316L）和玻璃陶瓷（如 ZrO₂）等植入物^[31]。已有研究表明，Sr-BAG 涂层能有效保护基底免受腐蚀，涂层黏附效果好，可牢固固定于植入物，动物实验显示 Sr-BAG 涂层更能刺激植入物周围新骨生成^[32-33]。基于 BAG 涂层取得的上述效果，目前已有研究将铜掺入 45S5 组分中制备含铜涂层材料，体外细胞学结果显示铜的存在能促进人 BMSCs 的早期成骨分化，促进抗炎因子白细胞介素分泌；抗菌研究证明，该材料对 3 种革兰阴性菌（铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肠炎沙门氏菌）比对革兰阳性菌（金黄色葡萄球菌）更有效^[34]。此外，还有研究将负载四环素的 MBG 纳米颗粒复合有机试剂后涂层于 316L 不锈钢基质，四环素缓释可达 7 d，涂层系统在与大鼠 BMSCs 共培养中显示出良好的抑菌效果，且能促进大鼠 BMSCs 细胞外基质矿化^[35]。

虽然 BAG 涂层具有增强假体稳定性、保护假体免受腐蚀等优点，但 BAG 具有很高的生物活性，活性过高的 BAG 涂层会迅速降解，导致假体不稳定而植入失败^[36]。另外，涂层 BAG 与假体基质热膨胀系数的不匹配，导致假体与涂层在热加工过程中极易分离^[37]。因此，BAG 涂层的研究方向应致力于调整玻璃组分，以获得适合的降解速率以及与假体相匹配的热膨胀系数，在此基础上再寻求涂层材料的多功能化。

3.3. BAG 骨水泥

临床上因骨质疏松、创伤、感染等造成的骨缺损形态各异，BAG 颗粒及支架等有时难以实现满意填充，骨水泥因其具有微创、可注射性、手术时间短、成型性佳等优点，而具有重要研究应用价值。Cui 等^[38]在 BAG 粉末中掺入万古霉素粉末，制备出具有抗菌作用且生物相容性及降解性良好的可注射型 BAG 骨水泥，将骨水泥植入到兔慢性骨髓炎模型后，观察到了较满意的抗感染及骨修复效果。张亚东^[39]进行了一系列研究，制备了硼酸盐 BAG 骨水泥，当固液比为 2.5 g/mL 时，固化过程放热最高温度为 40℃ 左右，远低于聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA），抗压强度可达到（31±2）MPa。细胞实验证明，该硼酸盐 BAG 骨水泥比硫酸钙（calcium sulfate，CS）骨水泥更能促进 BMSCs 的增殖分化，成骨相关基因表达升高；将硼酸盐 BAG 骨水泥与 CS 骨水泥同时植入兔股骨髁缺损后，观察到新型硼酸盐 BAG 骨水泥具有优异的生物活性，降解速度与新骨生长速度更匹配。随后，该研究组将锶掺入 BAG 骨水泥，发现锶的掺入使 BAG 骨水泥具有更好的机械性能及成骨能力^[40]。PMMA 骨水泥无生物活性，固化过程中释放的大量热量会对周围组织造成热损伤，且机械强度过高容易产生应力遮挡；而 BAG 骨水泥具有生物活性，但机械性能较差。利用 PMMA 及 BAG 可在一定程度上互补的特点，Cui 等^[41]将一定比例的掺锶硼酸盐 BAG 颗粒（Sr-BBG）掺入 PMMA 中，制备了 Sr-BBG/PMMA 复合骨水泥，与纯 PMMA 骨水泥相比，该复合骨水泥固化放热温度明显降低，同时保持了合适的凝固时间及较高的机械强度；且复合骨水泥能促进 MC3T3-E1 细胞黏附、增殖、迁移及分泌胶原。体内实验表明，与纯 PMMA 骨水泥相比，复合骨水泥具有更优异的骨整合能力，在植入大鼠胫骨 8～12 周后可明显促进骨水泥与骨界面的新骨生成，而单纯植入 PMMA 仅有纤维层形成，说明 Sr-BBG/PMMA 复合骨水泥可作为 PMMA 的潜在替代品。此外，还有研究者将含不同比例锶的 BAG 颗粒与 PMMA 粉末混合制备不同配比的复合骨水泥，同样得到复合骨水泥较纯 PMMA 具有更低的放热温度及更短的凝固时间、更高的可注射性，锶的掺入使复合骨水泥具有一定成骨特性的结果^[42]。

理想的骨水泥需要具备合适的固化时间、较低的放热温度、较高的可注射性、较高的机械性能及优异的抗溃散性，同时具有生物可降解性。目前研究结果表明，新型 BAG 骨水泥有望成为传统生物惰性骨水泥的优异替代材料。

3.4. 载药及生物因子 BAG

对于骨髓炎的治疗，不仅要修复清创术后留下的骨缺损，更重要的是在感染局部使用足量有效的抗生素。于是人们开始研发载抗生素 BAG，希望能达到 BAG 成功修复骨缺损同时有效释放抗生素治疗骨感染的目的。已有文献报道，硼酸盐 BAG 骨水泥可作为万古霉素载体有效治疗骨髓炎，与静脉使用抗生素相比，载药硼酸盐 BAG 骨水泥及载药 CS 骨水泥更能根除骨髓炎，且载药硼酸盐 BAG 骨水泥与载药 CS 骨水泥在根除感染方面无显著差异，但硼酸盐 BAG 骨水泥具有 CS 骨水泥所不具备的良好生物学性能，有望成为载抗生素 CS 骨水泥的替代者^[38，43]。另有研究者用硼酸盐 BAG 及 CS 分别负载替考拉宁（teicoplanin，TEC），分别植入耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的兔慢性骨髓炎模型，结果显示局部递送 TEC 比静脉用药抗感染能力更强；与 CS 相比，硼酸盐 BAG 具有更好的机械性能、更理想的 TEC 释放动力学及更好的成骨能力，可有效替代 CS 用于 TEC 的局部递送^[44]。MBG 因具有高度有序的孔结构，可以实现更大的载药量、更好的释药动力学，近年来已成为药物载体的研究热点，已有文献报道其作为药物载体在骨髓炎、骨肉瘤治疗等方面取得成功^[26-27，29]。此外，已有一些被证实具有促成骨作用的生物因子、蛋白等，如 BMP-2 负载于 MBG 可显著促进 MSCs 成骨分化，同时抑制破骨细胞成熟^[45]；FGF 吸附于大孔 MBG 后，可显著促进成骨细胞成骨相关基因的表达^[46]。将生物因子、蛋白负载于 BAG 中，可与 BAG 形成协同作用，发挥更大的骨修复潜能。

目前研究表明，在 BAG 中，特别是 MBG 中载药及生物因子可行，但还存在诸多挑战有待解决^[47]：① 在 BAG 的烧结过程中，药物容易遇热失活；② 制备 BAG 过程中可能会使用有机溶剂，有些有机溶剂可能会使生物因子失活；③ 蛋白在极性溶液（如乙醇）中不稳定，而在溶胶凝胶法制备 BAG 过程中常常使用乙醇；④ BAG 的组分和生理环境中的 pH 值极大地决定了药物的释放速率及释放量，同时也会影响生物因子的活性。

3.5. 载功能离子 BAG

目前已有研究表明，一些离子具有促成骨及成血管、杀菌抗炎、抗肿瘤、调节骨免疫等生物功能^[48]。利用 BAG 组分的可调节性，可将具有上述功能的离子氧化物掺入 BAG 组分粉末中，在 BAG 降解过程中释放出具有抗炎、促成骨及成血管、调节骨免疫等作用的离子，可使 BAG 实现多功能化。锶是人体牙齿和骨骼的重要成分，人体 99% 的锶存在于骨骼中，已有大量研究证实了锶具有促成骨及成血管、调节免疫作用。Zhao 等^[49]利用 3D 打印技术制备掺锶 MBG（Sr-MBG）支架，该支架能显著促进成骨细胞的黏附、增殖、分化，提高 ALP 活性，显著上调成骨相关基因表达，动物实验证实 Sr-MBG 支架可显著刺激大鼠颅骨缺损处血管形成。在植入假体涂层材料中掺入锶，可促进假体植入后的早期骨整合，使假体获得早期稳定性，随着涂层材料的降解释放出锶离子，可明显促进假体与骨界面新骨生成^[32-33]。在骨水泥中掺入锶，可提高骨水泥的机械性能及成骨能力^[40-42]。Zhao 等^[50]制备了掺锶 BAG 微球（strontium-contained bioactive glasses microspheres，Sr-BGM），用于通过调节巨噬细胞表型促进血管生成的研究，体外用 Sr-BGM 刺激巨噬细胞后，可促使其向 M2 型极化，并表达高水平的 PDGF-BB。此外，Sr-BGM 的巨噬细胞条件培养基能显著增强血管内皮细胞的血管生成能力。将 Sr-BGM 支架植入大鼠骨缺损模型 1 周后，在支架中心可观察到明显的新血管生成，同时显著促进了体内新骨形成^[50]。Autefage 等^[51]制备的多孔 Sr-BAG 支架可实现与宿主骨近乎完美的结合，新生骨组织形态几乎接近正常骨。其他还有如银、铜、锌、锂等众多离子在掺入 BAG 后，均能随玻璃降解释放发挥相应的生物学功能^[48]。

虽然现有研究表明，通过在 BAG 中掺入不同功能的离子可实现 BAG 多功能化，但是功能离子的加入必然会使 BAG 的生物活性、生物相容性、机械性能等发生改变。多功能 BAG 的功能强度往往与掺入的离子量成正相关，而掺入比例过大，离子释放后蓄积过多，会对人体造成毒性作用^[48]。

3.6. BAG 支架

大尺寸骨缺损一直是困扰临床的难题，骨缺损超过一定尺寸后，机体几乎不可能通过自身修复机制实现骨修复。骨组织工程自提出后一直是骨修复领域的研究热点，而支架因为是能提供引导骨组织再生修复的模板，成为骨组织工程的核心要素。理想的骨组织工程支架材料应具备下列条件^[52]：① 具有良好的生物相容性，支架植入体内后无毒副作用，并能诱导细胞黏附、迁移；② 能与宿主骨完美结合而不在结合面形成瘢痕层；③ 具有相互连通的多孔结构，即高度的渗透性及孔隙率，有助于细胞黏附、迁移，血管长入，营养物质及代谢产物的运输；④ 形状和大小可塑性，以便适应不同形状及尺寸的骨缺损；⑤ 与新骨生成速度相匹配的降解速率；⑥ 支架在自身降解、新骨生成和载荷分担过程中能保持机械性能至一定时间；⑦ 生产工艺简单，成本低，符合生物医学设备使用所规定的灭菌条件等。在支架的众多候选材料中，BAG 因具有良好的生物活性、生物相容性与可控降解速率，降解产物能发挥骨刺激作用，而成为新一代热门支架候选材料^[53]。

由于支架的孔隙率、降解性、机械性能等是一个互相影响的整体，所以结合骨缺损部位，在实现支架孔隙率、降解性及机械性能等较为满意的前提下，如何提高支架的成骨能力以及如何使支架多功能化，成为了新的研究方向。例如，应用具有高孔隙率的 MBG 制备支架时，有研究者将 FGF 及 BMP-2 吸附于 MBG 支架，显著提高了支架的成骨能力^[45-46]；还有研究者制备掺铷 MBG（Rb-MBG）支架，并在支架中负载依诺沙星，同时实现了铷的促进血管生成作用及依诺沙星的抗菌作用^[27]；另有大量文献报道了在 MBG 支架中掺入锶提高支架的成骨能力^[31]。Gómez-Cerezo 等^[54]利用 3D 打印制备大孔 MBG 支架后，将唑来膦酸负载于支架中，体外实验显示载药支架可促进成骨、抑制骨吸收，并在山羊骨质疏松模型中验证了支架具有优越的骨再生性能。上述载药、载功能离子支架虽然具有多功能性，成骨性能优越，但是机械性能偏低，并不适用于承重骨及大段骨缺损修复。Fu 等^[55]以 BAG 6P53B 为原料，通过 3D 打印技术制备多孔支架，支架孔隙率可达 60%，与人体松质骨接近，垂直抗压强度达 136 MPa，与皮质骨相当。可参照此法，将原料替换成其他生物活性更高的组分；另外，可在组分中掺入锶等功能离子，以期探索机械性能强、生物活性高的支架制备方法。

目前应用于骨组织工程的理想支架尚未研发成功，尤其是针对可应用于承重骨及大段骨缺损修复的高强度支架的研发仍是难题。尽管目前 BAG 支架的研究仍处于临床前阶段，但现有研究结果表明，其在修复大段骨缺损方面具有广阔的应用前景。

4. 展望

迄今为止，有关 BAG 的大量文献报道证明，BAG 由于其组分的灵活性而具有优异的应用潜能。但 BAG 的生物活性、降解性、机械性能等是相互关联的整体，通过改变其组分或孔隙率等某个特性来解决特定问题，如热膨胀系数调整、机械性能改善、功能离子的添加、神经生物因子的加入等，都会对其他特性产生影响，甚至导致 BAG 总体特性发生改变。所以，如何在 BAG 组分、孔隙率、降解性、机械性能等特性之间取得相对平衡，或者是在充分追求某个特性（如追求高孔隙率必然会使机械性能下降，追求高降解性又会使得材料降解与新骨生成不匹配等）之后，如何寻求其他有效方法（如掺入功能离子、载药及生物因子等）提高 BAG 的整体性能，是更大程度发挥 BAG 应用潜能的关键所在。正如邓廉夫、康明等教授所总结的第 3 代骨修复智能型材料^[56-57]，通过一定的方法修饰材料，使细胞与材料之间产生更好的应答，改善细胞在材料中的存活以及诱导细胞定向分化等，激活特定成骨基因的表达，是未来骨修复材料发展方向。

作者贡献：黄勇华负责查找文献、收集资料、撰写及修改文章；李理负责构思综述内容、修改文章；石展英提出修改意见；崔旭提出修改意见并辅助文章修改；潘浩波提出修改意见、提供经费支持；李兵负责综述构思及设计、形成观点、提供经费支持。

利益冲突：所有作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。课题经费支持没有影响文章观点。

Funding Statement

国家自然科学基金资助项目（81860385、51802340）；柳州市科技重大专项资助项目（2018AF10504）；广西重点研发计划资助项目（桂科AB17129001）；柳州市重点研发计划资助项目（2017BH20308）；深圳市大鹏新区产业发展专项资金扶持项目（KY20160108）