膝关节周围恶性肿瘤保肢术后感染的治疗及影响因素分析

Abstract

目的

总结膝关节周围恶性肿瘤保肢术后感染的治疗经验以及对影响感染的因素进行分析。

方法

以 2008 年 1 月—2017 年 12 月因膝关节周围恶性肿瘤行保肢术的 212 例患者作为研究对象，其中术后发生关节感染 14 例。2 例急性感染给予敏感抗生素治疗；12 例慢性感染一期清创并植入抗生素骨水泥占位器，待感染控制后二期行假体翻修（8 例）、膝关节融合（2 例）、截肢术（2 例）。对患者年龄、性别、保肢术前化疗周期、骨髓抑制情况、血清白蛋白、血红蛋白、保肢手术时间，以及保肢术后引流时间、输血量进行分析，筛选保肢术后感染的危险因素；观察感染、肿瘤复发情况，采用 Enneking 评分系统评价肢体功能。

结果

单因素分析显示，保肢术前化疗周期、骨髓抑制情况、保肢手术时间以及术后引流时间是保肢术后感染的影响因素（P<0.05）；多因素分析显示，保肢手术时间、保肢术前化疗周期以及保肢术后引流时间是保肢术后感染的危险因素（P<0.05）。14 例患者中 1 例于二期术后 6 个月因交通事故死亡，13 例获随访 12.2～48.0 个月，平均 19.9 个月。2 例急性感染者均治愈。11 例慢性感染者中，2 例一期术后占位器半脱位；9 例感染治愈，2 例感染复发。术后 12 个月，13 例患者肢体功能 Enneking 评分为 12～26 分，平均 20 分。1 例发生肺转移，余未发现肿瘤转移、复发。

结论

保肢手术时间、保肢术前化疗周期以及保肢术后引流时间是膝关节周围恶性肿瘤保肢术后感染的危险因素。尽早进行病原学检查及药物敏感性试验是治疗此类术后感染的关键，一期行清创联合抗生素骨水泥占位器可有效治愈感染，挽救患者肢体。

近年来随着新辅助化疗的普及、手术技术和人工材料的发展，肿瘤切除联合假体重建的保肢治疗已成为诸多骨肿瘤诊疗中心的标准治疗手段^[1]。但保肢术后假体周围感染发生率较高，可达 8%～43%，而且因为肿瘤化疗、患者免疫系统受损及肿瘤切除导致的巨大缺损等特点，骨肿瘤保肢术后感染有别于常规假体置换术后假体感染^[2]，处理较棘手，目前临床上尚无适用的诊疗指南^[3-7]。

假体周围感染后如延误诊断和治疗，可能导致持续感染状态，患者需要经历多次翻修和长期抗菌治疗，进一步造成关节功能不良甚至残疾，严重影响患者生活质量^[8]。因此，早期准确诊断和识别病原体，对选择治疗方案具有重要意义^[9]。膝关节周围特别是胫骨部位，由于软组织覆盖不足，成为恶性肿瘤保肢术后感染风险较高的部位。现总结我院膝关节周围恶性肿瘤保肢术后感染的治疗经验，并对影响因素进行分析，为临床治疗提供参考。报告如下。

1. 临床资料

1.1. 一般资料

2008 年 1 月—2017 年 12 月对 212 例膝关节周围恶性肿瘤患者行保肢治疗；根据肌肉骨骼感染协会（MSIS）的诊断标准^{[7, 10]}，术后发生关节感染 14 例。其中，急性感染 2 例，分别于保肢术后 3、7 d 出现手术部位急性红、肿、热、痛；慢性感染 12 例，感染病程 4.5～36.0 个月，平均 13.5 个月。治疗前患者均行血常规、红细胞沉降率、C 反应蛋白、降钙素原检测。对 3 例形成慢性窦道或开放创面者，在开始抗生素治疗前行咽拭子分泌物细菌培养及药物敏感性试验检查；其余患者先行 CT 或 B 超检查，如存在明显积液，在治疗开始前穿刺抽液，行细菌培养及药物敏感性试验检查。其中 11 例（78.6%）细菌培养阳性。患者一般资料详见表 1、2。

表 1.

General characteristics of 14 patients with infection after limb salvage surgery

14 例感染患者一般资料

病例 Case	性别 Gender	年龄 （岁） Age (years)	原发病 Primary disease	内植物类型 Type of internal fixator	保肢术后 化疗 Chemotherapy after limb salvage surgery	术后发生 感染时间 Time of infection after limb salvage surgery	感染部位 Infected site	合并慢性 窦道或开 放创面 Combined with chronic sinus or open wound	血常规 Routine blood test	红细胞 沉降率 （mm/1 h） Erythrocyte sedimentation rate (mm/1 h)	C 反应蛋白（mg/L） C reactive protein (mg/L)	降钙素原 （ng/mL） Procalcitonin (ng/mL)
1	女	12.3	尤文肉瘤	同种异体 骨+钢板	是	10.4 个月	股骨远端	无	正常	33	25	<0.05
2	女	12.5	骨肉瘤	同种异体 骨+钢板	是	7 d	股骨远端	无	明显升高	80	110	1.50
3	女	14.2	骨肉瘤	人工胫骨 上段半关 节假体	是	3 d	胫骨近端	无	明显升高	95	140	1.20
4	男	14.6	尤文肉瘤	轴心式旋转 铰链假体	是	6.5 个月	股骨远端	无	正常	26	12	<0.05
5	女	15.0	骨肉瘤	轴心式旋转 铰链假体	是	8.2 个月	胫骨近端	无	正常	22	6	<0.05
6	女	16.0	骨肉瘤	轴心式旋转 铰链假体	是	10.5 个月	胫骨近端	无	正常	16	5	<0.05
7	男	16.4	骨肉瘤	轴心式旋转 铰链假体	是	15.5 个月	胫骨近端	无	正常	32	30	<0.05
8	男	16.5	骨肉瘤	轴心式旋转 铰链假体	是	16.5 个月	股骨远端	有	正常	10	5	<0.05
9	女	16.7	骨肉瘤	轴心式旋转 铰链假体	是	12.5 个月	股骨远端	无	正常	12	6	<0.05
10	男	17.6	骨肉瘤	轴心式旋转 铰链假体	是	4.5 个月	胫骨近端	无	正常	15	10	<0.05
11	男	48.0	骨肉瘤	轴心式旋转 铰链假体	是	22.5 个月	胫骨近端	有	正常	26	10	<0.05
12	女	18.6	骨肉瘤	轴心式旋转 铰链假体	是	12.2 个月	胫骨近端	无	正常	42	25	0.20
13	男	21.5	骨肉瘤	轴心式旋转 铰链假体	是	6.9 个月	胫骨近端	无	正常	30	10	0.25
14	男	62.5	软骨肉瘤	同种异体 骨+钢板	否	36.0 个月	胫骨近端	有	正常	32	45	0.35

表 2.

Treatment and clinical outcome of 14 patients with infection after limb salvage surgery

14 例感染患者治疗及临床结局

病例 Case	病原学 检查方式 Pathogenic test	病原菌类型 Type of pathogenic bacteria	敏感抗生素 Sensitive antibiotic	治疗方式 Treatment	占位器相关 并发症 Occupying device-related complication	随访时间 Follow-up time	感染治疗 结果 Results of infection treatment	Enneking 评分 Enneking scoring	肿瘤学随访 Oncology follow-up
1	关节腔穿刺	金黄色葡萄球菌	有	一期骨水泥占位器植入+二期假体翻修	无	24.4	治愈	26	无转移、复发
2	关节腔穿刺	耐甲氧西林 金黄色葡萄球菌	有	抗生素治疗	－	26.2	治愈	20	无转移、复发
3	关节腔穿刺	耐甲氧西林 金黄色葡萄球菌	有	抗生素治疗	－	48.0	治愈	23	无转移、复发
4	关节腔穿刺	表皮葡萄球菌	有	一期骨水泥占位器植入+二期假体翻修	半脱位	12.6	带菌生存	15	无转移、复发
5	关节腔穿刺	粪肠球菌	有	一期骨水泥占位器植入+二期关节融合	无	13.5	治愈	24	无转移、复发
6	关节腔穿刺	路邓葡萄球菌	有	一期骨水泥占位器植入+二期假体翻修	无	15.8	治愈	25	无转移、复发
7	关节腔穿刺	金黄色葡萄球菌	有	一期骨水泥占位器植入+二期假体翻修	无	22.4	治愈	22	肺转移
8	咽拭子	阴性	无	一期骨水泥占位器植入+二期假体翻修	无	14.5	带菌生存	13	无转移、复发
9	关节腔穿刺	沃氏葡萄球菌	有	一期骨水泥占位器植入+二期假体翻修	无	13.0	治愈	20	无转移、复发
10	关节腔穿刺	金黄色葡萄球菌	有	一期骨水泥占位器植入+二期假体翻修	无	6.0	治愈	—	死亡
11	咽拭子	耐甲氧西林 表皮葡萄球菌	无	一期骨水泥占位器植入+二期关节融合	无	14.6	治愈	22	无转移、复发
12	关节腔穿刺	阴性	无	一期骨水泥占位器植入+二期截肢	无	12.2	治愈	12	无转移、复发
13	关节腔穿刺	阴性	无	一期骨水泥占位器植入+二期截肢	无	16.5	治愈	15	无转移、复发
14	咽拭子	表皮葡萄球菌、 阴沟肠杆菌	有	一期骨水泥占位器植入+二期假体翻修	半脱位	25.3	治愈	23	无转移、复发

1.2. 治疗方法

1.2.1. 急性感染

本组 2 例急性感染患者先静脉滴注广谱抗生素，待关节穿刺液培养均证实为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌后，根据药物敏感性试验结果改为静脉输注万古霉素 3 周后症状消退，炎症指标正常，继续口服敏感抗生素 3 周。

1.2.2. 慢性感染

本组 12 例慢性感染患者均采取两期手术治疗。一期行清创、抗生素骨水泥占位器植入；二期 8 例感染治愈且软组织条件良好者选择假体翻修，2 例皮肤软组织条件较差者选择膝关节融合术，2 例根据患者及家属意愿行大腿截肢术。手术均由同一组医师完成。

① 一期手术：全麻下，取原手术入路。首先留取足量关节液行细菌培养及药物敏感性试验，分别取 5 处软组织行快速冰冻切片检查。取出内植物并彻底清除周围可疑感染组织以及髓腔内残留骨水泥。以双氧水、大量生理盐水反复冲洗，0.5% 聚维酮碘溶液浸泡术腔 10 min^[11]。按照 2 g 万古霉素与 40 g 含庆大霉素骨水泥比例混合，于骨水泥面团期制作骨水泥占位器后植入。为增强骨水泥占位器强度，在其轴心加入斯氏针作为支架，两端用少量骨水泥与骨床黏合固定。

术后患肢以外固定支具辅助固定至二期手术前。根据药物敏感性试验结果给予敏感抗生素，如无敏感抗生素则给予万古霉素、左氧氟沙星联合治疗。期间监测血常规、红细胞沉降率、C 反应蛋白、降钙素原，待 3～6 个月炎症指标正常、感染控制后，二次手术取出骨水泥占位器。

② 二期手术：麻醉方式及入路同一期手术。术中再次取关节液及组织行细菌培养及药物敏感性试验，常规取 5 处软组织行快速冰冻切片检查，病理检查证实感染均治愈。然后，8 例植入轴心式旋转铰链膝关节假体，其中胫骨假体植入后常规翻转腓肠肌内侧头将其覆盖；2 例行膝关节融合术；2 例行截肢术。术毕放置引流，逐层关闭切口。术后继续应用敏感抗生素直至二期术中取样细菌培养结果为阴性。

1.3. 疗效评价指标

感染治愈标准：二期术后随访 1 年以上，无感染症状、体征，定期复查血常规、红细胞沉降率、C 反应蛋白持续正常。按恶性骨肿瘤随访计划，术后 3 年内每 3 个月、3～5 年内每 6 个月、5 年后每 12 个月定期随访 1 次。随访内容包括查体、血常规、红细胞沉降率、C 反应蛋白、X 线片、肺 CT，可疑肿瘤复发者酌情增加相应检查。术后肢体功能采用 Enneking 评分系统进行评估。

1.4. 统计学方法

采用 SPSS24.0 统计软件进行分析。计数资料以率表示，组间比较采用 χ² 检验。根据保肢术后是否发生感染，将接受保肢手术的 212 例患者进行分组比较。对患者年龄、性别、保肢术前化疗周期、骨髓抑制情况 [参考世界卫生组织（WHO）骨髓抑制分级标准]、血清白蛋白、血红蛋白、保肢手术时间、保肢术后引流时间、输血量进行单因素分析，初步筛选保肢术后感染的影响因素；进一步采用 logistic 回归分析进行多因素分析，筛选危险因素。检验水准 α=0.05。

2. 结果

2.1. 保肢术后感染危险因素分析

单因素分析显示，保肢术前化疗周期、骨髓抑制情况、保肢手术时间以及术后引流时间是保肢术后感染的影响因素（P<0.05）。见表 3。多因素分析显示，保肢手术时间、保肢术前化疗周期、保肢术后引流时间是骨肿瘤患者保肢术后感染的危险因素（P<0.05）。见表 4。

表 3.

Univariate analysis of influencing factors of infection after limb salvage surgery

保肢术后感染单因素分析结果

变量 Variable	例数 n	感染（n=14） Infection (n=14)	未感染（n=198） Non-infection (n=198)	统计值 Statistic
年龄（岁）
<20	181	11	170	χ2=0.936 P=0.594
>20	31	3	28
性别
男	114	8	106	χ2=0.794 P=0.509
女	98	6	92
保肢术前化疗周期（个）
>2	16	4	12	χ2=0.002 P=0.014
≤2	196	10	186
保肢术前骨髓抑制
1°～2°	184	7	177	χ2=0.610 P=0.001
3°～4°	28	7	21
保肢术前血清白蛋白（g/L）
≥30	176	9	167	χ2=0.102 P=0.086
<30	36	5	31
保肢术前血红蛋白（g/L）
≥100	56	3	53	χ2=0.780 P=0.536
<100	156	11	145
保肢手术时间（h）
>3	47	7	40	χ2=0.011 P=0.019
≤3	165	7	158
保肢术后引流时间（d）
>7	47	8	39	χ2=0.001 P=0.030
≤7	165	6	159
保肢术后输血量（mL）
≥800	85	5	80	χ2=0.729 P=0.481
<800	127	9	118

表 4.

Multivariate analysis of influencing factors of infection after limb salvage surgery

保肢术后感染多因素分析结果

变量 Variable	标准误 Standard error	偏回归系数 Partial regression coefficient	OR	95%CI	P
保肢手术时间（>3 h）	0.018	0.034	1.60	（0.73，3.53）	0.006
保肢术前化疗周期（>2 个）	0.014	0.053	1.53	（0.68，3.44）	0.040
保肢术前骨髓抑制（3°~4°）	0.033	0.086	1.12	（0.97，1.29）	0.052
保肢术后引流时间（>7 d）	0.260	0.052	1.30	（1.08，1.54）	0.002

2.2. 感染治疗结果

本组 1 例于二期假体置换术后 6 个月因交通事故死亡；其余 13 例获随访 12.2～48.0 个月，平均 19.9 个月。13 例获随访患者中，2 例急性感染均治愈，随访期间感染无复发。11 例慢性感染者中，2 例一期术后发生占位器半脱位；2 例感染再发（其中 1 例为占位器半脱位者），拒绝进一步手术，带菌生存；其余患者感染均治愈，随访期间感染无复发。见表 2。

13 例获随访患者术后 12 个月 Enneking 评分为 12～26 分，平均 20 分。其中，2 例急性感染患者分别为 20、23 分，2 例二期截肢患者分别为 12、15 分，2 例带菌生存者分别为 13、15 分。随访期间 1 例发生肺转移，其余患者均未发现肿瘤转移征象；肿瘤局部无复发。见图 1。

图 1.

A 48-year-old male patient with an infection after 22.5 months of limb salvage surgery for distal osteosarcoma of the left femur (case 11)

患者（例 11），男，48 岁，左股骨远端骨肉瘤保肢术后 22.5 个月发生感染

a、b. 保肢术前正侧位 X 线片；c、d. 保肢术后 1 周正侧位 X 线片；e. 保肢术后 22.5 个月发生感染，膝关节皮肤破溃；f、g. 一期术后 3 个月正侧位 X 线片；h～j. 二期关节融合术后 12 个月正侧位及双下肢全长 X 线片

a, b. Anteroposterior and lateral X-ray films before limb salvage surgery; c, d. Anteroposterior and lateral X-ray films at 1 week after limb salvage surgery; e. Infection and skin rupture of the knee joint at 22.5 months after limb salvage surgery; f, g. Anteroposterior and lateral X-ray films at 3 months after the first stage operation; h-j. X-ray films of anteroposterior and lateral views and full length view at 12 months after the secondary arthrodesis

3. 讨论

3.1. 保肢术后感染危险因素分析

辅助放化疗后骨髓抑制、手术时间长、术中剥离面大、肿瘤假体体积大、为达肿瘤切除安全边界导致软组织覆盖不足等问题，可能是骨肿瘤患者保肢术后假体周围感染率高的危险因素。有研究显示，与关节置换术后感染有关的因素包括肥胖、糖尿病、免疫抑制状态、手术时间^[12]、术中使用止血带时间、预防性使用抗生素、术者经验、手术室环境、输血量^[13]、引流量、引流管留置时间等。Blanco 等^[14]认为手术时间超过 90 min 或术中使用止血带时间超过 60 min 会显著增加感染风险，而且风险高于其他因素。本研究单因素分析发现保肢术前化疗周期、骨髓抑制情况、保肢手术时间以及术后引流时间是骨肿瘤患者保肢术后感染影响因素。经进一步多因素分析显示保肢手术时间、保肢术前化疗周期、保肢术后引流时间是危险因素。恶性肿瘤患者保肢手术首先需完整切除肿瘤组织，然后修复缺损，所以手术时间与肿瘤大小及其与周围结构的解剖关系、术前规划、手术医生技术水平等多种因素有关，充分的术前准备、良好的手术技巧均能有效减少手术时间。术中精细解剖和彻底止血，能有效减少术后出血和引流管留置时间。更多的化疗疗程可能有助于减小肿瘤，但可能因抑制人体免疫能力导致保肢术后感染风险增加。本研究也显示术前化疗不超过 2 个疗程的患者保肢术后感染风险明显较低。但本研究中感染病例较少，研究结果存在偏倚，保肢术后危险因素有待扩大样本量进一步研究明确。

3.2. 骨肿瘤保肢术后感染诊断

骨肿瘤保肢术后感染多为迟发性感染，如何尽早识别感染是挽救患者肢体和功能的首要问题^[9]。本研究参考 MSIS 的诊断标准^{[7, 10]}进行诊断，包括主要标准及次要标准两方面。主要标准：① 独立 2 处假体周围组织培养可见病原；② 渗液的窦道。次要标准：① 红细胞沉降率和 C 反应蛋白增高；② 关节液白细胞计数增高；③ 关节液中性粒细胞比值增加；④ 关节内可见脓液；⑤ 假体周围组织病理检查显示中性粒细胞增加；⑥ 假体周围组织细菌培养呈阳性。满足上述 1 项主要标准或 4 项次要标准即可诊断为感染。

假体周围急、慢性感染的界定并无统一共识。Petretta 等^[15]认为 6 周是区分急、慢性感染的时间点；Parvizi 等^[16]提出以 3 个月为限区分急、慢性感染；Zimmerli^[17]认为术后 3 个月内发生的感染为急性感染，3～12 个月为亚急性，12 个月以上为慢性感染。考虑骨肿瘤患者生存时间受肿瘤的影响，我们采用 3 个月作为急、慢性感染的时间分界点。

骨肿瘤患者保肢术后仍需继续化疗，化疗后骨髓抑制及机体免疫机能下降，使患者感染临床表现极不典型，实验室检查如白细胞计数、中性粒细胞比值、红细胞沉降率、C 反应蛋白等感染相关指标单次检查结果与感染程度不一致，增加了感染诊断难度。本组除 2 例急性感染者白细胞计数、红细胞沉降率、C 反应蛋白明显增高外，其余 12 例上述指标均在正常参考值或稍高于正常参考值上限。由于骨肿瘤患者保肢术后感染的隐匿性，可能无法完全符合 MSIS 的诊断标准。对于保肢术后患者，仅根据单次炎症指标结果不能对感染进行准确判断，应动态观察上述炎症指标，如出现波动时查找原因，结合患者临床症状，如排除其他原因的疼痛、肿胀、皮温升高、窦道等，早期识别或排除感染。对高度怀疑感染患者应尽早行细菌培养和药物敏感性试验，尽可能获得阳性病原学证据。

3.3. 骨肿瘤保肢术后感染治疗

本组 2 例为术后 1 周内发生的急性感染，表现为高热、局部明显红肿热痛、关节穿刺培养细菌阳性，且有敏感抗生素；2 例患者血培养结果与关节穿刺液培养一致，考虑为败血症后继发假体周围感染，经敏感抗生素治疗后感染治愈，与文献报道相符^[18]。因此，急性期感染者在开始抗感染治疗前，应尽可能行病原学检查及药物敏感性试验，通过采样后及时送检、延长细菌培养时间，增加培养次数或专用细菌培养基等方法提高送检率和培养阳性率。如能明确病原菌，急性感染经敏感抗生素治疗可获得治愈。

对于慢性感染，获得确切的病原学证据有助于选择敏感抗生素和抗生素骨水泥用于制作占位器。本组 12 例慢性感染均采取一期清创、抗生素骨水泥占位器植入的方式治疗感染，取得良好效果；除 2 例发生占位器半脱位外，其余患者未发生占位器相关严重并发症。12 例慢性感染患者中，3 例无法检出病原菌者一期术后予万古霉素、左氧氟沙星联合治疗，其中 2 例二期行截肢术，术后均判定为感染治愈，1 例二期行轴心式旋转铰链假体翻修术后再发窦道，拒绝进一步手术而带菌生存。其余 9 例一期术中取样病原学检测为阳性者，根据药物敏感性试验结果选择敏感抗生素治疗，其中 2 例关节周围软组织条件差二期行关节融合，随访期间无再发感染迹象；7 例二期行膝关节假体翻修，但 1 例术后感染再发拒再手术，其余 6 例感染均治愈。在肢体功能方面，术后 12 个月除 1 例意外死亡外，其余 13 例患者 Enneking 评分为 12～26 分，平均 20 分。除 2 例带菌生存（Enneking 评分 13、15 分）及 2 例二期截肢患者（Enneking 评分 12、15 分）外，其余患者均保留了较好的关节功能。因此，采取抗生素骨水泥占位器和两期置换方式有利于感染的治疗和肢体功能的保留。

本研究发现保肢手术时间、保肢术前化疗周期、保肢术后引流时间是骨肿瘤保肢术后感染的危险因素。骨肿瘤保肢术后感染分为急、慢性感染，以慢性迟发性感染多见，治疗复杂。对于急性感染，早期诊断并根据药物敏感性试验结果给予敏感抗生素治疗。对于慢性感染，获得病原学及药物敏感性试验结果是治疗成败的关键，一期行清创联合抗生素骨水泥占位器可有效治疗感染，挽救患者肢体。

作者贡献：沈荣凯负责临床工作实施，数据收集整理及统计分析，文章撰写；林建华、朱夏负责科研设计、手术实施，指导文章撰写并提出修改意见；苏杰、郑志华、吴朝阳负责数据收集整理。

利益冲突：所有作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。经费支持没有影响文章观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道。

机构伦理问题：研究方案经福建医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准（IEC-FOM-013-1.0）。

Funding Statement

福建省自然科学基金面上项目（2017J01278）

Natural Science Foundation of Fujian Province (2017J01278)