甲状腺功能减退患者人工全髋关节置换术的安全性及有效性分析

Abstract

目的

评价甲状腺功能减退（以下简称甲减）患者行人工全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）的安全性与有效性。

方法

回顾分析 2009 年 11 月—2018 年 11 月收治并接受初次单侧 THA 的 63 例甲减患者（甲减组）临床资料，并以同期收治的 63 例甲状腺功能正常且无甲状腺疾病史的 THA 患者（对照组）进行对照研究。两组患者性别、年龄、体质量指数、患髋侧别、关节置换原因、美国麻醉医师协会（ASA）分级以及术前血红蛋白（hemoglobin，Hb）、Harris 评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。记录甲减组手术前后血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）及甲状腺素（thyroxine，T₄），以及围术期甲减相关症状发生情况。比较两组患者术后并发症发生率、Hb 下降程度、围术期总出血量、输血率、住院时间、出院后 90 d 内再入院率以及随访期间假体周围感染、假体无菌性松动发生情况，髋关节 Harris 评分。

结果

甲减组患者术后第 3 天血清 TSH、T₄ 与术前比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；术后均未出现甲减相关症状。甲减组术后 Hb 下降程度、围术期总出血量明显高于对照组（P<0.05）；但输血率、住院时间、出院后 90 d 内再入院率组间差异无统计学意义（P>0.05）。甲减组术后贫血发生率明显高于对照组、肌间静脉血栓形成发生率明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；肝功能下降、心力衰竭、肺部及泌尿系统感染以及切口并发症发生率差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者均获随访，随访时间 1.0～9.9 年，平均 6.5 年。末次随访时，两组髋关节 Harris 评分均明显高于术前（P<0.05）；甲减组 Harris 评分较术前增加（39.5±12.3）分、对照组增加（41.3±9.3）分，组间比较差异无统计学意义（t=0.958，P=0.340）。X 线片复查示随访期间对照组无假体松动或感染发生，甲减组 1 例术后 4 年发生假体周围感染伴窦道形成。

结论

对于甲减患者，通过术前控制血清 TSH 达 0.5～3.0 mU/L、T₄ 达正常水平，以及多模式血液管理措施，可安全地度过 THA 围术期，有效改善关节功能，并获得良好中期疗效。

甲状腺功能减退（以下简称甲减）是一种常见的内分泌疾病，由人体甲状腺激素合成、分泌或组织利用能力不足导致。它不仅损害心血管、呼吸、神经等系统功能，还会影响骨与软骨代谢，加速骨关节炎进程，进而导致甲减患者中因骨关节炎行人工全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）比例高于甲状腺功能正常人群^[1-3]。此外，甲减会抑制人体内 T 细胞代谢与分化，从而抑制细胞免疫，使患者关节置换术后感染风险增加^[4-5]。研究表明，甲减是人工髋、膝关节置换术后假体周围感染、切口并发症、贫血、肺部及泌尿系统感染等并发症发生的独立危险因素^[6-7]。

为探究甲减患者行 THA 的安全性与有效性，我们回顾分析了 2009 年 11 月—2018 年 11 月接受初次单侧 THA 的 63 例甲减患者临床资料（甲减组），并以 1∶1 配对选择接受初次单侧 THA 且甲状腺功能正常、无甲状腺病史患者（对照组）进行对照研究。报告如下。

1. 临床资料

1.1. 患者选择标准

甲减组患者纳入标准：① 初次单侧 THA；② 入院诊断为甲减，包括原发性甲减、桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎、病因不明的特发性甲减，甲状腺功能亢进行 ¹³¹I 治疗或甲状腺切除后继发甲减。排除标准：① 无甲状腺病史的原发性亚临床甲减；② 美国麻醉医师协会（ASA）分级Ⅲ级以上；③ 不配合术前甲减治疗；④ 临床资料不全或失访。

对照组患者 1∶1 配对条件为同期手术（手术时间±3 个月）、由同一组医师进行关节置换、使用相同类型假体（美国强生公司 Pinnacle 臼杯系统+Corail 柄）、性别相同、年龄相近（±3 岁）、ASA 分级相同，甲状腺功能正常且无甲状腺病史。

1.2. 一般资料

甲减组：男 29 例，女 34 例；年龄（53.4±13.8）岁。体质量指数（body mass index，BMI）为（23.15±3.24）kg/m²。左髋 27 例，右髋 36 例。关节置换原因：股骨头坏死 40 例，髋关节原发性骨关节炎 8 例，髋关节发育不良继发骨关节炎 15 例。ASA 分级：Ⅱ级 56 例，Ⅲ级 7 例。术前髋关节 Harris 评分为（49.1±9.3）分。血红蛋白（hemoglobin，Hb）为（129.18±11.19）g/L，血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）为（1.41±0.36）mU/L、甲状腺素（thyroxine，T₄）为（116.28±17.81）nmol/L。

对照组：男 29 例，女 34 例；年龄（56.1± 12.3）岁。BMI 为（24.26±3.35）kg/m²。左髋 33 例，右髋 30 例。关节置换原因：股骨头坏死 43 例，髋关节原发性骨关节炎 6 例，髋关节发育不良继发骨关节炎 14 例。ASA 分级：Ⅱ级 56 例，Ⅲ级 7 例。术前髋关节 Harris 评分为（48.4±10.0）分，Hb 为（131.20±9.81）g/L。

两组患者性别、年龄、BMI、患髋侧别、关节置换原因、ASA 分级以及术前 Hb 水平、Harris 评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

1.3. 治疗方法

甲减组：① 术前：患者首次入院时检测血清 T₄ 及 TSH 水平，心脏彩色多普勒超声检查明确心功能情况及有无甲减导致的心包积液。37 例术前已自行口服左甲状腺素片（L-thyroxine，L-T₄）治疗且甲状腺功能正常者，无需特殊处理，择期行 THA。26 例甲状腺功能异常者按 1.6～1.8 μg/（kg·d）为目标剂量补充 L-T₄，初始剂量 25～50 μg，每 2 周增加 25 μg，直至达目标剂量。期间每 4 周复查 1 次甲状腺功能，将血清 TSH 控制在 0.5～3.0 mU/L 内、T₄ 达正常水平后行 THA^[8-9]。26 例患者术前服用 L-T₄ 49～112 d，平均 84 d。患者入院后每日口服 L-T₄ 方案不变，指导患者行患肢屈髋、直腿抬高、外展功能锻炼提高肌力，鼓励吹气球、咳嗽或行走锻炼以提升心肺功能，并给予高蛋白饮食，加速术后切口愈合。

② 手术方法：按照常规 THA 手术操作，于全麻下取后外侧入路，放置非骨水泥型假体。术中注意微创操作：先显露血管，电凝或结扎后逐层分段切开，有限分离，充分止血；注意外旋肌群表面旋股内侧动脉横支的分支，在切断外旋肌群前，先电凝其表面脂肪间隙内的分支血管，以减少出血，保护肌肉和软组织。术中控制性降压，将收缩压控制在 100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以下，并联合围术期氨甲环酸（10 mg/kg）以减少出血，包括切皮前 10 min 静脉滴注、术中局部注射以及术后 3、6 h 分别静脉滴注，必要时回收术野血液洗涤回输。术后常规不安置引流管。

③ 术后：术后常规予以第 2 代头孢抗生素预防切口感染，术后 6 h 开始给予低分子肝素抗凝治疗，第 3 天时改为口服利伐沙班（10 mg/d），直至术后 14 d^[10]。常规复查血常规、白蛋白、钠离子、钾离子、钙离子以及肝、肾及甲状腺功能，严密观察患者精神状态、体温、呼吸频率、心率及血压变化，警惕黏液水肿昏迷（表现为昏迷和癫痫状态、低体温、心动过缓、低钠、心力衰竭、呼吸浅慢等）。如患者 Hb<70 g/L，或 Hb 在 70～100 g/L 之间但是存在贫血症状（心悸、面色苍白等）时，行输血处理。患者终身服用 L-T₄，门诊定期复查甲状腺功能。

对照组：除针对甲减特殊处理措施外，围术期处理、手术方法及康复锻炼与甲减组一致。

1.4. 疗效评价指标

甲减组术前及术后第 3 天测量血清 TSH 及 T₄。记录两组术后并发症发生情况，包括肝肾功能下降、心力衰竭、肺部及泌尿系统感染、切口并发症、肌间静脉血栓形成等；测量术前及术后第 3 天 Hb，计算手术前后差值，观察术后 Hb 下降程度；根据 Gross 方程^[11]计算围术期总出血量；记录患者输血情况、住院时间、出院后 90 d 内再入院率。

患者术后 1、2、3、6 个月以及之后每半年随访 1 次。随访内容：摄 X 线片检查假体有无松动，以假体周围发现宽度>2 mm 的连续透光带定义为假体松动；根据美国骨科医师协会（AAOS）关于髋、膝关节假体周围感染诊治指南^[12]观察有无假体周围感染发生；采用 Harris 评分评价髋关节功能，计算手术前后差值。

1.5. 统计学方法

采用 SPSS23.0 统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，组内手术前后比较采用配对 t 检验，组间比较采用独立样本 t 检验；计数资料组间比较采用 χ² 检验及 Fisher 确切概率法。检验水准 α=0.05。

2. 结果

甲减组患者术后第 3 天复查血清 TSH 为（1.45±0.42）mU/L、T₄ 为（114.59±18.76）nmol/L，与术前比较差异无统计学意义（t=0.574，P=0.567；t=0.519，P=0.605）；术后均未出现昏迷、低体温、心动过缓、呼吸浅慢等甲减相关症状。甲减组术后 Hb 下降程度、围术期总出血量明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；但输血率、住院时间组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表 1。

表 1.

Comparison of perioperative indexes between the two groups (n=63)

两组围术期评价指标比较（n=63）

组别 Group	术后 Hb 下降程度（g/L） The decrease in Hb（g/L）	围术期总出血量（mL） Perioperative total blood loss (mL)	输血率（%） Transfusion rate (%)	住院时间（d） Length of hospital stay (days)	再入院率（%） Readmission rate (%)
甲减组 Hypothyroidism group	35.21±13.25	951.32±388.44	7（11.11）	6.07±2.81	1（1.59）
对照组 Control group	30.02±12.81	807.26±367.15	2（3.17）	5.88±2.37	2（3.17）
统计值 Statistic	t=2.235 P=0.027	t=2.139 P=0.034	χ2=2.991 P=0.084	t=0.410 P=0.682	χ2=0.000 P=1.000

并发症发生情况：两组患者术后肝功能下降、心力衰竭、肺部及泌尿系统感染以及切口并发症发生率均较低，组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。其中肝功能下降均为一过性，静脉滴注注射用还原型谷胱甘肽后，次日复查肝功能均恢复正常；心力衰竭均为容量性，减少补液量、减慢补液速度后患者均恢复正常；肺部及泌尿系统感染经抗生素抗感染处理后治愈；切口并发症均为脂肪液化，予以红外线烤灯治疗后均愈合。但甲减组术后贫血发生率明显高于对照组、肌间静脉血栓形成发生率明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。贫血者予以静脉铁剂联合促红细胞生成素对症治疗后恢复，肌间静脉血栓形成者口服利伐沙班抗凝治疗 2 周。见表 2。

表 2.

Comparison of postoperative complication rates between the two groups (n=63, %)

两组手术相关并发症发生率比较（n=63，%）

组别 Group	肝功能下降 Liver dysfunction	心力衰竭 Heart failure	肺部感染 Pulmonary infection	泌尿系统感染 Urinary infection	切口并发症 Wound complication	贫血 Anemia	肌间静脉血栓形成 Intramuscular vein thrombosis
甲减组 Hypothyroidism group	1（1.59）	1（1.59）	1（1.59）	0	2（3.17）	57（90.48）	2（3.17）
对照组 Control group	1（1.59）	2（3.17）	0	1（1.59）	1（1.59）	48（76.30）	10（15.87）
统计值 Statistic	χ2=0.000 P=1.000	χ2=0.000 P=1.000	P=1.000	P=1.000	χ2=0.000 P=1.000	χ2=4.629 P=0.031	χ2=5.895 P=0.015

两组患者均获随访，随访时间 1.0～9.9 年，平均 6.5 年。两组住院期间及随访期间均无患者死亡。甲减组 1 例患者出院 25 d 后因摔倒致髌骨骨折再次入院，予以髌骨钢丝捆扎联合克氏针内固定后顺利出院；对照组 2 例患者分别于出院 28 d 与 40 d 后因髋关节内收、内旋致脱位而再次入院，予以床旁手法复位成功后顺利出院。两组患者出院后 90 d 内再入院率差异无统计学意义（χ²=0.000，P=1.000）。见表 1。末次随访时，甲减组 Harris 评分为（88.9±4.4）分、对照组为（90.0±4.2）分，均明显高于术前（t=30.767，P=0.000；t=30.370，P=0.000）；甲减组 Harris 评分较术前增加（39.5±12.3）分、对照组增加（41.3±9.3）分，组间比较差异无统计学意义（t=0.958，P=0.340）。随访期间对照组无假体松动或感染发生。甲减组 1 例术后 4 年发生假体周围感染伴窦道形成，予以窦道清除术+髋关节假体取出术+抗生素骨水泥临时假体植入术，10 个月后感染治愈，予以骨水泥临时假体取出术+人工全髋关节翻修术，术后恢复良好，至末次随访时患者功能良好，感染未复发；甲减组其余患者随访期间均无假体松动或感染发生。见图 1。

图 1.

Anteroposterior and oblique X-ray films of a 68-year-old female patient who received right THA for osteonecrosis of the femoral head in hypothyroidism group

甲减组患者，女，68 岁，因股骨头坏死行右侧 THA 正斜位 X 线片

a. 术前；b. 术后即刻；c. 术后 5 年 7 个月

a. Before operation; b. At immediate after operation; c. At 5 years and 7 months after operation

3. 讨论

3.1. 出血与输血率

有研究表明，长期低甲状腺激素状态会损害凝血及纤维蛋白溶解系统的生理功能，使人体处于凝血功能低下合并纤溶功能亢进状态，从而增加甲减患者出血倾向^[13]。Michiels 等^[14]的研究证实了这一观点，提出血清 T₄ 低的患者体内血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）合成受抑制，从而发生获得性血小板型（假性）血管性血友病（von Willebrand disease，vWD）增加出血倾向，但这种获得性出血性疾病可通过补充 T₄，提高血清 T₄ 水平而完全纠正。本研究中，甲减组患者在入院前进行了甲减相关治疗，患者术前血清 TSH 与 T₄ 均恢复正常水平，但术后 Hb 下降程度仍显著高于对照组，围术期总出血量以及术后贫血发生率也明显增高。Marongiu 等^[15]报道甲减患者出血倾向不仅限于获得性 vWD，还包括Ⅷ因子在内的多种凝血因子表达水平均有所下降，提示甲减患者的出血倾向涉及多种机制，仍需进一步探究。

本研究中，甲减组输血率较低并且与对照组无统计学差异，提示甲减患者虽然出血比甲状腺功能正常的患者多，但是本身出血量并不多且术后贫血不严重而未达输血指征，分析与本中心对甲减患者的 L-T₄ 治疗以及完善的围术期血液管理措有关，尤其是围术期氨甲环酸的使用。氨甲环酸是一种人工合成的赖氨酸衍生物，可竞争性结合纤溶酶原的赖氨酸结合位点，抑制纤溶酶原激活，从而发挥抗纤溶止血作用^[16]。有研究表明，手术创伤导致的纤溶亢进引发的出血量占围术期总出血量 60% 以上^[17]，考虑到甲减患者本身即存在纤溶亢进，手术创伤可能进一步加重纤溶亢进水平，增加甲减患者围术期出血。因此，本中心使用多模式氨甲环酸以最大化降低纤溶亢进引起的隐性失血，降低甲减患者术后输血率^[18-19]。

3.2. 围术期并发症

有文献报道，甲减是关节置换术后发生各种并发症的独立危险因素，主要包括心力衰竭、肺部及泌尿系统感染、切口并发症及肝、肾功能不全等^[7]。其中，心力衰竭可能是由于体内甲状腺激素不足加之手术应激，使黏液性水肿发生风险增加，而黏液性水肿可引起心包和胸腔积液，使心肌收缩力下降，每搏输出量和心排出量减少。心输出量下降与血压降低还可致肝、肾灌注下降，继发肝、肾功能不全^[9]。肺部及泌尿系统感染可能与甲减患者自身免疫功能低下有关^[4-5]。Grunfeld 等^[20]的一项回顾性研究发现，甲减患者足踝关节手术后更容易发生延迟愈合与感染等切口并发症。本研究中，甲减患者术后肌间静脉血栓形成发生率显著低于对照组，考虑与甲减患者长期处于低凝高纤溶状态，血栓在此环境下可能难以形成有关^[13]。而甲减组术后其他各种并发症的发生率均较低且与对照组相比无统计学差异。

本中心术前数周对甲减患者常规进行 L-T₄ 治疗，将患者体内 TSH 控制在 0.5～3.0 mU/L，T₄ 控制在正常水平，并在入院后继续 L-T₄ 治疗，同时积极控制其他合并疾病。围术期应用多种血液管理措施减少出血，术中微创操作减少组织血管损伤以降低应激刺激诱发黏液性水肿的风险，术后对甲状腺功能及心、肺功能予以严密监测，对于病情的变化做到早发现、早处理，从而保证甲减患者平稳度过围术期。

3.3. 假体周围感染

Bozic 等^[21]报道关节置换术后假体周围感染患者中 18% 患有甲减，该数值远高于甲减患者占全部关节置换患者的比例（本中心为 4% 左右），提示甲减患者发生假体周围感染风险可能较高。Tan 等^[6]通过对 26 430 例假体周围感染患者进行研究，也得出了相同结论。有研究表明血清低水平 T₄ 与高水平 TSH 的长期作用会增加患者感染风险，其中 T₄ 对抗体的产生、白细胞迁移及淋巴细胞的生理功能起到重要作用，而甲减患者体内低水平 T₄ 会抑制 T 细胞代谢与分化，从而抑制细胞免疫，使患者关节置换术后感染风险增加^[4-5]。但随后有研究报道通过纠正血清 TSH 与 T₄ 水平，可以恢复淋巴细胞的功能，但尚未在临床中得到证实^[22]。本研究中甲减组 1 例术后 4 年发生假体周围感染，询问病史发现患者出院后即自行停服 L-T₄，本次入院时复测 TSH 达 20.23 mU/L、T₄ 达 50.71 nmol/L，立即予以 L-T₄ 替代治疗，在全麻下行窦道清除术+髋关节假体取出术+抗生素骨水泥临时假体植入术，术后 10 个月再次入院行骨水泥临时假体取出术+人工全髋关节翻修术，术后患者顺利出院，至末次随访时甲状腺功能控制良好，感染未复发。该例患者提示甲减患者关节置换出院后仍应坚持 L-T₄ 治疗，维持体内甲状腺激素水平，抑制 TSH 积累，降低假体周围感染风险。

本研究也存在局限性：首先，本研究为单中心、回顾性、描述性研究，循证等级低；而且样本量相对较小，降低了证据等级。其次，术前对甲减患者 L-T₄ 治疗时，发现部分患者用药量已达预期计算量，但复查甲状腺功能仍在参考值外，故予以患者超过计算量的 L-T₄ 用量，这可能导致潜在偏倚。最后，本研究为中期随访，结果只代表至随访终点时各指标情况，远期结果仍需继续随访。

综上述，本研究结果显示，THA 术前调整甲减患者血清 TSH 在 0.5～3.0 mU/L、T₄ 在正常水平，术后严密监测患者心、肺功能及体内甲状腺相关激素水平，可以减少术后甲减相关及其他各种并发症发生率，安全度过围术期，改善关节功能，提高生活质量。但围术期应严格血液管理，尤其应使用氨甲环酸降低患者纤溶活性，从而减少出血、降低输血率。出院后应督促患者终身服用 L-T₄ 控制甲减，定期复查，从而降低假体周围感染风险，获得满意临床效果。

作者贡献：袁铭成负责实验实施、数据收集整理及起草文章；肖强负责实验实施；丁子川负责数据收集整理及统计分析；陵廷贤负责对文章的知识性内容作批评性审阅；周宗科负责实验设计、对文章的知识性内容作批评性审阅。

利益冲突：所有作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。

机构伦理问题：研究方案经四川大学华西医院临床试验与生物医学伦理专委会批准［2012（268）号］。