静脉联合局部应用氨甲环酸减少股骨转子间骨折髓内固定术后失血的有效性及安全性研究

Abstract

目的

采用前瞻性对照研究，探讨静脉联合局部应用氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）减少股骨转子间骨折髓内固定术后失血的有效性与安全性。

方法

以 2015 年 6 月—2019 年 7 月拟行髓内固定术的股骨转子间骨折患者作为研究对象，其中 120 例符合选择标准纳入研究。将患者随机分为 3 组，其中静脉给药组（A 组）41 例、局部给药组（B 组）40 例、联合给药组（C 组）39 例。A 组 4 例术前出现下肢深静脉血栓形成，1 例术后第 5 天因心肌梗死死亡，1 例术后发生严重肺部感染；B 组 2 例术前出现下肢深静脉血栓形成，1 例术中出现医源性骨折；C 组 3 例术前出现下肢深静脉血栓形成，1 例术前出现肺部感染放弃手术治疗。上述患者均剔除研究，余 107 例纳入分析，其中 A、B、C 组各 35、37、35 例。3 组患者性别、年龄、身高、体质量、致伤原因、骨折侧别及类型、受伤至手术时间以及术前血红蛋白（hemoglobin，Hb）、红细胞压积等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。术中 A 组于术前 30 min 静脉滴注 TXA（15 mg/kg），B 组术中于股骨近端开槽后及植入髓内钉前各注入 1 g TXA 至髓腔内，C 组术前及术中参照 A、B 组给药方法及剂量给予 TXA。记录并比较 3 组总失血量、Hb 下降最大值、输血率、手术时间、骨折愈合时间以及相关并发症发生情况，采用 Harris 评分评价髋关节功能。

结果

3 组手术时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。B 组总失血量、Hb 下降最大值及输血率均最高，A 组其次，C 组最低，组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）。术后 3 组患者均无切口感染、肺栓塞发生。C 组贫血发生率明显低于 A、B 组（P<0.05）。3 组患者切口皮下血肿、无菌性渗出及下肢深静脉血栓形成发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。3 组患者均获随访，随访时间 8～35 个月，平均 16.2 个月。A、B、C 组骨折愈合时间分别为（6.12±1.78）、（5.89±1.63）、（5.94±1.69）个月，差异均无统计学意义（P>0.05）。末次随访时，A、B、C 组髋关节 Harris 评分分别为（83.18±7.76）、（84.23±8.01）、（85.43±8.34）分，差异无统计学意义（P>0.05）。

结论

术前静脉注射联合术中局部应用 TXA 可有效减少股骨转子间骨折髓内固定术后失血及输血率，未增加下肢深静脉血栓形成发生风险，且疗效优于单一静脉注射或局部用药。

随着人口老龄化，股骨转子间骨折发生率逐年上升，积极手术治疗及术后康复可以有效降低患者死亡率^[1]。髓内固定是治疗此类型骨折的主流方式，但存在术后贫血问题，如未引起重视，可能出现严重贫血、低灌注损伤，甚至休克，影响患者术后康复及生存。研究发现，股骨转子间骨折患者围术期总失血量远大于显性失血量，因此隐性失血是导致术后贫血的主要原因^[2-3]，减少隐性失血成为临床需要解决的首要问题^[4]。

氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）是一种赖氨酸合成衍生物，它通过可逆性阻断纤溶酶原分子上的赖氨酸结合位点，发挥抗纤维蛋白溶解的作用^[5]。目前，国内外已有 TXA 用于股骨转子间骨折髓内固定术以及髋、膝关节置换术的相关报道，结果均证实能有效减少围术期失血量^[6-8]。但相关研究大多采用单一的静脉或局部给药方式，研究发现静脉联合局部应用 TXA 可有效减少初次全髋关节置换术围术期失血。为此，我们进行了一项前瞻性随机对照研究，旨在观察在股骨转子间骨折髓内固定术中静脉联合局部给予 TXA 的安全性，以及与单一给药相比有无优势。报告如下。

1. 临床资料

1.1. 患者选择标准

纳入标准：① 诊断为股骨转子间骨折拟行闭合复位内固定术，采用 Gamma-3 髓内钉（创生医疗器械有限公司）固定；② 年龄≥60 岁；③ 患者及家属均知情同意。

排除标准：① 凝血功能异常或正在使用抗凝药物；② 血红蛋白<90 g/L；③ 合并周围神经、血管疾病；④ 恶性肿瘤；⑤ 有血管栓塞史或者术前血管彩超检查明确血栓形成；⑥ 患肢有感染史。

2015 年 6 月—2019 年 7 月，共收治 258 例股骨转子间骨折患者，其中 120 例符合选择标准纳入研究。采用抽签法将患者随机分为 3 组，其中静脉给药组（A 组）41 例、局部给药组（B 组）40 例、联合给药组（C 组）39 例。A 组 4 例术前出现下肢深静脉血栓形成；1 例术后第 5 天心肌梗死死亡，1 例术后发生严重肺部感染，转入 ICU 治疗。B 组 2 例术前出现下肢深静脉血栓形成，1 例术中出现医源性骨折。C 组 3 例术前出现下肢深静脉血栓形成，1 例术前出现肺部感染放弃手术治疗。上述患者均剔除研究，余 107 例纳入分析，其中 A、B、C 组各 35、37、35 例。

1.2. 一般资料

A 组：男 12 例，女 23 例；年龄 63～94 岁，平均 79.5 岁。身高 147～172 cm，平均 159.1 cm；体质量 45～74 kg，平均 53.9 kg。致伤原因：高处坠落伤 2 例，交通事故伤 4 例，跌伤 29 例。左侧 16 例，右侧 19 例。受伤至手术时间 37~104 h，平均 57.8 h。骨折 Evans-Jensen 分型：Ⅰa 型 3 例，Ⅰb 型 7 例，Ⅱa 型 3 例，Ⅱb 型 14 例，Ⅲ 型 8 例。术前血红蛋白（hemoglobin，Hb）为（100.49±17.23）g/L，红细胞压积（hematocrit，HCT）为31.73%±6.68%。

B 组：男 11 例，女 26 例；年龄 60～92 岁，平均 76.4 岁。身高 150～173 cm，平均 161.4 cm；体质量 43～76 kg，平均 56.5 kg。致伤原因：高处坠落伤 2 例，交通事故伤 3 例，跌伤 32 例。左侧 17 例，右侧 20 例。受伤至手术时间 40～116 h，平均 59.7 h。骨折 Evans-Jensen 分型：Ⅰa 型 4 例，Ⅰb 型 8 例，Ⅱa 型 3 例，Ⅱb 型 14 例，Ⅲ 型 8 例。术前 Hb 为（102.93±18.32）g/L，HCT 为 34.24%±4.95%。

C 组：男 13 例，女 22 例；年龄 50～94 岁，平均 77.3 岁。身高 146～175 cm，平均 159.9 cm；体质量 42～75 kg，平均 54.8 kg。致伤原因：高处坠落伤 3 例，交通事故伤 3 例，跌伤 29 例。左侧 17 例，右侧 18 例。受伤至手术时间 40~110 h，平均 58.3 h。骨折 Evans-Jensen 分型：Ⅰa 型 3 例，Ⅰb 型 8 例，Ⅱa 型 2 例，Ⅱb 型 15 例，Ⅲ 型 7 例。术前 Hb 为（101.82±19.44）g/L，HCT 为 33.34%±5.48%。

3 组患者性别、年龄、身高、体质量、致伤原因、骨折侧别及类型、受伤至手术时间以及术前 Hb、HCT 等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.3. 手术方法及围术期处理

3 组手术由创伤专业组 3 位医师独立完成。蛛网膜下腔阻滞麻醉联合持续硬膜外麻醉下，患者取平卧位，首先牵引床闭合复位，C 臂 X 线机正侧位透视明确骨折复位良好后，常规消毒铺巾，于股骨大转子近端作 3～5 cm 纵切口，显露大转子进钉点，开槽、扩髓，植入髓内钉，透视下植入近、远端锁钉，术毕缝合切口。

A 组：术前 30 min 静脉滴注 100 mL 含 TXA（15 mg/kg）的生理盐水；术中于股骨近端开槽后及植入髓内钉前各注入 50 mL 生理盐水至髓腔内。B 组：术前 30 min 静脉滴注 100 mL 生理盐水；术中于股骨近端开槽后及植入髓内钉前各注入 50 mL 含 1 g TXA 的生理盐水至髓腔内。C 组：术前及术中均给予含 TXA 的生理盐水，给药方式及剂量与 A、B 组一致。

术后 3 组均不予引流管引流。按照《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》^[9]进行抗凝治疗，术后 12 ～24 h 开始皮下注射低分子量肝素钙 4 000 U，每天 1 次，共持续 14 d。如患者出现出血事件或凝血功能异常时，综合评估后决定是否停用抗凝血药物。麻醉失效后，所有患者即在医师指导下开始踝关节屈伸运动、股四头肌等长收缩训练，并予以双下肢空气压力波辅助预防下肢深静脉血栓形成。

1.4. 疗效评价指标

① 记录总失血量、Hb 下降最大值。根据 Gross 方程^[10]，总失血量=红细胞丢失量/术前 HCT。其中，红细胞丢失量=血容量×（术前 HCT–术后 HCT）；血容量=k1×h³+k2×m+k3，h 为身高（m）、m 为体质量（kg），男性 k1=0.366 9、k2=0.032 19、k3=0.604 1，女性 k1=0.356 1、k2=0.03308、k3=0.183 3。Hb 下降最大值即术前 Hb 及术后 14 d 内 Hb 最小值的差值。

② 记录术后输血患者例数并计算输血率。输血标准^[11]：术后 Hb<70 g/L 或 Hb≥70 g/L 但存在贫血症状、体征。

③ 记录手术时间，观察切口愈合以及贫血（男性 Hb<120 g/L，女性<110 g/L）、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞并发症发生情况。记录骨折愈合时间，采用 Harris 评分评价髋关节功能。

1.5. 统计学方法

采用 SPSS17.0 统计软件进行分析。数据以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用 SNK 检验；计数资料组间比较采用 χ² 检验；检验水准 α=0.05。

2. 结果

3 组手术时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。B 组总失血量、Hb 下降最大值均最高，A 组其次，C 组最低，组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表 1。A、B、C 组分别有 7、11、5 例术后输血，输血率分别为 20.0%、29.7%、14.3%，差异有统计学意义（χ²=7.411，P=0.025）。并发症发生情况：术后 3 组患者均无切口感染、肺栓塞发生。3 组贫血发生率差异有统计学意义（P<0.05），其中 C 组发生率最低。3 组患者切口皮下血肿、无菌性渗出及下肢深静脉血栓形成发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 2。

表 1.

Comparison of operation time, total blood loss, maximum Hb decrease, and blood transfusion rate between groups ( )

各组手术时间、总失血量、Hb 下降最大值以及输血率比较（ ）

组别 Group	例数 n	手术时间（min） Operation time (minutes)	总失血量（mL） Total blood loss (mL)	Hb 下降最大值（g/dl） Maximum Hb decrease (g/dl)
*与 A 组比较P<0.05，#与 B 组比较P<0.05 *Compared with group A, P<0.05;#compared with group B, P<0.05
A	35	58.78±25.40	584.53±226.62#	2.64±0.76#
B	37	59.68±23.17	655.18±163.31*	2.96±0.85*
C	35	58.31±31.73	483.13±178.28*#	2.34±0.67*#
统计值 Statistic		F=38.694 P=0.563	F=112.678 P=0.038	F=289.334 P=0.012

表 2.

Comparison of complications in 3 groups

各组并发症发生情况比较

组别 Group	例数 n	贫血 Anemia	切口皮下血肿 Subcutaneous hematoma of incision	无菌性渗出 Aseptic exudation	下肢深静脉血栓形成 Deep venous thrombosis of lower extremity
A	35	28（80.0%）	0（0）	2（5.7%）	2（5.7%）
B	37	30（81.1%）	1（2.7%）	1（2.7%）	2（5.4%）
C	35	23（65.7%）	0（0）	2（5.7%）	3（8.6%）
统计值 Statistic		χ2=9.231 P=0.011	P=1.000	χ2=0.621 P=0.748	χ2=2.863 P=0.241

3 组患者均获随访，随访时间 8～35 个月，平均 16.2 个月。A、B、C 组骨折愈合时间分别为（6.12±1.78）、（5.89±1.63）、（5.94±1.69）个月，差异均无统计学意义（P>0.05）。末次随访时，A、B、C 组髋关节 Harris 评分分别为（83.18±7.76）、（84.23±8.01）、（85.43±8.34）分，差异均无统计学意义（P>0.05）。

3. 讨论

3.1. TXA 用于创伤患者中抗纤溶与抗凝血的平衡

TXA 止血机制为其与纤溶酶原的赖氨酸结合位点具有高亲和性，可以通过阻断含有赖氨酸残基的纤维蛋白与纤溶酶原相互结合，限制纤溶酶活性，达到止血作用^{[5, 12]}。而抗凝血药物是通过与内源性凝血系统或外源性凝血系统的某个或多个位点结合，阻止凝血过程的瀑布反应，从而起到抗凝血作用^[13]。止血是为了减少机体出血，从而减少贫血、输血以及贫血相关并发症；抗凝血则是为了预防静脉血栓形成，从而降低肺栓塞的发生。在止血及抗凝血矛盾中寻找一个平衡点是临床工作中亟待解决的问题^[14]。在骨科大手术中，术后6~8 h患者伤口出血趋于停止，此时可停用TXA，开始正规使用抗凝血药物；如留置引流管，则在 24 h 引流量低于 50 mL 后开始应用抗凝血药物；偶有患者术后仍有明显出血，可延后使用抗凝血药物^[15-17]。本研究在术后凝血指标检测结果提示无异常后开始使用抗凝血药物，考虑术后 12 h 显性失血趋于停止，且静脉血栓导致肺栓塞的危害性明显大于失血导致贫血的危害性。Valentino等^[18]的研究中，将 TXA 和抗凝血药物同时用于骨科手术以及控制消化道、鼻和脑出血等，治疗后无血栓相关并发症发生，同时也取得了止血效果。我们认为抗凝血的作用是阻止纤维蛋白原形成，而TXA作用是延缓纤维蛋白的降解；虽然TXA的使用没有增加血栓形成风险，但抗纤溶与抗凝血之间必定存在着拮抗作用。如何平衡股骨转子间骨折围术期TXA的抗纤溶与抗凝血治疗之间的矛盾，需要进一步研究。

3.2. TXA 的安全性及有效性分析

股骨转子间骨折大多发生于老年人群，由于该人群各器官功能减退，机体修复能力减弱，造血功能亦减退，大多患者在术前已出现贫血或 Hb 低于正常水平；加之转子间骨折后隐性失血多，术后更易出现贫血或贫血加重。临床试验证实TXA具有良好止血作用^[4，19]，提示其能用于股骨转子间骨折治疗发挥止血作用，但临床使用是否会增加下肢深静脉血栓或肺栓塞形成的风险，学者们存在不同意见^[20]。Emara 等^[21]的研究发现，静脉滴注 TXA 更容易使全身血液处于高凝状态，从而增加下肢深静脉血栓形成风险；局部给药能有效减少全身用药副作用。但相关研究表明，TXA 是通过抑制血浆纤溶酶原转化为纤溶酶，进而抑制纤维蛋白的降解来起到止血作用，其本身没有增加纤维蛋白的合成^[22]。一项 Meta 分析结果显示 TXA 不会增加静脉或动脉血栓形成风险^[23]。Schiavone 等^[24]在股骨转子间骨折围术期使用 TXA，发现研究组和对照组均无下肢深静脉血栓形成或肺栓塞发生。李富林等^[25]研究表明，全髋关节置换术围术期应用 TXA 后，序贯应用利伐沙班安全、有效，既可减少围术期出血，又可以有效预防下肢深静脉血栓形成。如果在伤后 3 h 内应用 TXA，可有效减少妇女产后出血和创伤患者出血，可降低 8% 的全因死亡率^[23]。Hunt^[26]的研究显示成年患者静脉注射 1 g TXA 就可以获得最大效果，使用更高剂量 TXA 并不会提高疗效。胡旭栋等^[27]研究发现，在抗纤溶药物的保护下，将抗凝血药物的使用时间提前至术后 6～12 h 不会增加出血风险，且预防下肢静脉血栓形成的效果更佳。

3.3. 静脉联合局部使用 TXA 的优势

目前，围术期 TXA 给药途径主要分为静脉滴注和局部应用两种方式。静脉滴注属于传统给药方式，其优势在于全身范围内抑制因手术激活的纤溶亢进，不仅能有效减少术中显性失血，而且能减少围术期隐性失血。局部应用则是近年才被学者所接受的给药方式^[28]，其优势在于靶向作用于创伤失血部位，减少全身吸收，进而避免了全身副作用。有学者报道采用局部注射 TXA 方式来减少患者关节置换术中出血^[29]。 Drakos 等^[30]研究发现，局部给药可以将股骨转子间骨折围术期输血率减少 43%。周述清等^[31]在股骨转子间骨折中采用术前静脉滴注联合术中局部灌注给药方式，结果发现静脉联合局部应用 TXA 较单纯静脉或局部给药效果更佳，且不增加静脉血栓形成发生率。岳辰等^[32]在初次全髋关节置换术中应用 TXA，发现静脉给药能有效减少全身纤溶反应，减少总失血的效果优于局部给药，但局部给药后局部引流量低于静脉给药。本研究中因手术局部未安装引流装置，无法测定局部引流量，但静脉联合局部应用组总失血量及输血率均明显低于单一给药组，我们分析静脉联合局部应用 TXA 可能发挥了两种给药方式各自优势，从而达到更强的止血效果。而且本研究结果显示静脉联合局部应用组与单一给药组比较，并未增加下肢深静脉血栓形成发生率。

综上述，术前静脉注射（15 mg/kg）联合术中局部应用（2 g）TXA，可有效减少股骨转子间骨折髓内固定术后失血及输血率，不增加下肢深静脉血栓形成发生风险，疗效优于单一静脉注射或局部用药。

作者贡献：李海波、刘大海、龚德志、吴严、张跃、李汶、苟永胜负责试验实施、数据收集整理及统计分析；汤雪霞、王娜负责数据收集整理；苟永胜负责起草文章、对文章的知识性内容作批评性审阅。

利益冲突：所有作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。经费支持没有影响文章观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道。

机构伦理问题：研究方案经成都市双流区第一人民医院伦理委员会批准。

Funding Statement

四川省医学会创伤课题（2015GK004）

Sichuan Medical Association Trauma Project (2015GK004)