Tuberkulose - Wann daran denken, wie diagnostizieren?

Abstract

Obwohl die Tuberkulose mithilfe von Antibiotika gut heilbar ist und die Zahlen in Deutschland wieder stetig rückläufig sind, stirbt rechnerisch alle 22 Sekunden auf der Welt ein Mensch an Tuberkulose, 95% davon in Entwicklungs- und Schwellenländern. Die WHO hat in ihrer End-Tuberkulose-Strategie das Ziel formuliert, im Vergleich zu 2015 die Zahl der Tuberkuloseerkrankungen pro 100.000 Einwohner bis 2035 weltweit um 90% und die Zahl der Todesfälle um 95% zu senken. Die Coronakrise hat hier zu großen Rückschritten geführt, fast zwei Drittel der Tuberkuloseprogramme weltweit sind unterbrochen worden. Damit ist in vielen Teilen der Welt die Erreichung dieser Ziele gefährdet und es wird sogar mit zunehmenden Fallzahlen in den nächsten Jahren gerechnet. Aber gerade die Tatsache, dass die Erkrankung bei uns seltener wird führt zu einer Zunahme der Dauer vom ersten Symptom bis zur Tuberkulosediagnose. Der vorliegende Artikel soll Ihnen eine Hilfestellung geben, wann die Tuberkulose in die Differenzialdiagnostik einzubeziehen ist und wie das Krankheitsbild diagnostiziert werden kann. Die Therapie, ihre häufigsten Nebenwirkungen und die Problematik resistenter Tuberkuloseformen werden ebenfalls kurz dargestellt.

Lernziele

Durch die Lektüre dieses Artikels erfahren Sie,

• wie häufig die Tuberkulose weltweit und in Deutschland ist und wann Sie diese in Ihre differenzialdiagnostischen Überlegungen einbeziehen sollten,

• in welchen klinischen Situationen die Behandlung einer latenten Tuberkulose mit einer Präventivtherapie sinnvoll ist,

• welche Differenzialdiagnosen bei kavernösen/einschmelzenden Prozessen der Lunge zu beachten sind,

• welche diagnostischen Mittel zur Diagnostik der aktiven Tuberkulose zur Verfügung stehen und wie man diese einsetzt bzw. bewertet,

• wie häufig Resistenzen bei Tuberkuloseerregern sind und wie diese klassifiziert und behandelt werden,

• welche häufigen Nebenwirkungen unter der Behandlung einer Tuberkulose auftreten können.

Nur 5-10% der Menschen, die sich mit Tuberkuloseerregern infizieren, entwickeln eine behandlungsbedürftige Tuberkulose

Epidemiologie

Die Tuberkulose (TB) ist eine luftgetragene Infektionserkrankung, die auch im 21. Jahrhundert noch immer mit einer hohen Mortalität einhergeht. Nach dem letzten WHO Report (Global Tuberculosis Report 2019/WHO) sind im Jahr 2018 ca. 10 Millionen Menschen weltweit neu an Tuberkulose erkrankt [1], wobei darunter ca. 1,2 Millionen Kinder waren. In Deutschland sind die Fallzahlen trotz einer vorübergehenden Zunahme in den letzten Jahren weiterhin relativ niedrig (Bericht zur Epidemiologie der Tuberkulose in Deutschland für 2019/Robert-Koch-Institut) [2]. So wurden im Jahr 2019 in Deutschland durch das Robert-Koch-Institut 4.791 Tuberkulosefälle registriert (Inzidenz von 5,8 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner). Damit ist die Zahl gegenüber dem Jahr 2016 (5.915 Tuberkulosen registriert, Inzidenz von 7,2 Neuerkrankungen/100.000) rückläufig. Die Analyse der demografischen Daten zeigt, dass Männer häufiger an einer Tuberkulose erkranken als Frauen. Durch den Rückgang der Tuberkulosen, die durch Infektionen in den Nachkriegsjahren entstanden sind, verschiebt sich der Altersgipfel zunehmend, so dass viele der Tuberkulosepatienten und Tuberkulosepatientinnen zwischen 15 und 30 Jahre alt sind (höchste Inzidenz in der Altersgruppe der 20-24-Jährigen). Dennoch trifft die Erkrankung auch ältere Menschen mit dementsprechenden Komorbiditäten.

Die Tuberkulose ist eine luftgetragene Infektionserkrankung, die auch heute noch mit einer hohen Mortalität einhergeht

Übertragung der Tuberkulose

Tuberkuloseerreger (Mycobacterium [M.] tuberculosis und Mycobacterium africanum) werden typischerweise mit Aerosolen übertragen (luftgetragene Infektion), die Patienten mit offener Lungentuberkulose beim Husten, Sprechen, Niesen oder Singen in die Umgebungsluft abgeben. Extrapulmonale Tuberkuloseformen sind in der Regel nicht ansteckend. In Einzelfällen sind aber Übertragungen bei Wundbehandlungen, Autopsien, Abszessentleerungen und Drainageanlage beschrieben [3, 4].

Tuberkuloseerreger werden typischerweise mit Aerosolen übertragen

Was ist eine latente Tuberkulose?

Nur 5-10% der Menschen, die sich mit Tuberkulose-erregern infizieren, entwickeln im Verlauf ihres Lebens eine behandlungsbedürftige Tuberkulose, davon nur ca. die Hälfte innerhalb von zwei Jahren nach dem Kontakt, bei der anderen Hälfte können zwischen Infektion und Ausbruch der Erkrankung viele Jahre bis Jahrzehnte liegen. Bei der Mehrzahl der Infizierten kommt es also durch eine kontrollierende Immunantwort zu einer latenten Tuberkuloseinfektion (LTBI), d.h. der Persistenz lebender Bakterien in Granulomen. Die Betroffenen sind nicht krank und damit auch nie infektiös. Diese Erregerpersistenz ist ursächlich für das Risiko teilweise Jahrzehnte späterer Reaktivierungen.

Diagnostik der latenten Tuberkulose

Die Diagnose der latenten Tuberkulose beruht auf einem immunologischen Test (Tuberkulin-Hauttest, Interferon-Gamma release Assays [IGRA], z.B. Quantiferon-Test oder EliSpot-Test), der allerdings nicht zwischen einer latenten Infektion und einer aktiven Tuberkulose unterscheiden kann. Somit ist bei positivem Testergebnis ein bildgebender Ausschluss einer aktiven Erkrankung notwendig, um eine latente Tuberkulose zu diagnostizieren. Leider sagen die Tests das Risiko der Progression zu einer aktiven Erkrankung nicht voraus. Hier müssen klinische Angaben mit einbezogen werden, um Nutzen und Risiko einer Präventivtherapie abwägen zu können. Das Risiko nach Kontakt an einer aktiven Tuberkulose zu erkranken erhöht sich deutlich durch Komorbiditäten (HIV-Erkrankung, Niereninsuffizienz, Alkoholismus, Diabetes mellitus), sowie durch die Einnahme von immunsupprimierenden Medikamenten, insbesondere bestimmten Biologicals, z.B. den TNF-alpha-Antagonisten. Aber auch eine Steroiddauermedikation erhöht das Erkrankungsrisiko.

Seit kurzem ist ein Web-basiertes Tool verfügbar. Dieses (PERISKOPE-TB/ http://www.periskope.org/.) wird vom DZK (Deutsches Zentralkommitee zur Bekämpfung der Tuberkulose) empfohlen und hilft, das Risiko einer Tuberkuloseentwicklung bei LTBI zu beziffern [5].

Das PERISKOPE-TB-Tool soll Ärztinnen und Ärzten in Niedriginzidenzländern (wie Deutschland) helfen, bei LTBI die Indikation der Chemoprävention prüfen zu können.

Durch eine Reihe definierter Fragen zu den folgenden Punkten wird hierbei ein Wert für das individuelle Risiko ermittelt, ohne präventive Therapie innerhalb der nächsten fünf Jahre an aktiver Tuberkulose zu erkranken:

• Alter der Personen

• Testmethode (QuantiFERON, T-Spot.TB und/oder Tuberkulin-Hauttest)

• Ausprägung des Testergebnisses (z.B. Höhe der Interferon-Antwort)

• Anlass für die Testung (z.B. Umgebungsuntersuchung), ggf. Sputumbefund des Indexfalles

• Migrationsstatus

• HIV-Status

• (Organ)-Transplantation Status

Zu beachten ist, dass mit einem negativen IGRA-Testergebnis eine Tuberkulose niemals ausgeschlossen werden kann. Dennoch sind die IGRAs die Testsysteme der Wahl, um Risikogruppen auf das Vorliegen einer latenten Tuberkulose zu screenen und dann einer Präventivtherapie zuzuführen. Dies ist insbesondere bei Personen, die mit TNF-alpha-Inhibitoren oder JAK-Inhibitoren [6] behandelt werden sollen, obligat. Weitere Personenkreise, die getestet und bei positivem Ergebnis auch ggf. mit einer Präventivtherapie behandelt werden sollten, sind Kontaktpersonen von Patienten mit offener Tuberkulose, HIV-infizierte Personen und je nach Konstellation Migranten aus Hochinzidenzländern. In Abwägung von Nutzen und Risiko sollte bei Personen vor einer Organtransplantation/Stammzelltransplantation oder Niereninsuffizienten die Indikation für eine Präventivtherapie großzügig gestellt werden (Tab. 1).

TNF-alpha-Blocker	Infliximab, Golimumab, Etanercept
IL-12/23-Antikörper	Ustekinumab
JAK-Inhibitoren	Tofacitinib, Ruxolitinib
CD52-Antikörper	Alemtuzumab
CD25/IL2R	Basiliximab/Daclizumab
CD3-Antikörper	Muromonab
Alpha-4-Integrin component	Natalizumab

Möglicherweise ergeben sich zukünftig durch die Bestimmung von RNA-Signaturen bessere Vorhersagbarkeiten bzgl. des Risikos, eine aktive Tuberkulose zu entwickeln [7] und damit für die Indikationsstellung für eine Präventivtherapie.

Therapie der latenten Tuberkulose

Für die Behandlung der latenten Tuberkulose (Chemoprävention, antituberkulöse Präventivtherapie) stehen verschiedene Regime zu Verfügung. Da sich bei der latenten Tuberkulose die Erreger in stoffwechselarmen Persisterzuständen befinden, ist der Stellenwert der Rifamycine in der Behandlung höher einzustufen als der von Isoniazid. Aufgrund der Tatsache, dass es vermutlich aber auch bei der latenten Infektion immer wieder zu sporadischen Teilungen der Bakterien kommt, ist die bestätigte Wirksamkeit des bakteriziden Zellwandantibiotikums Isoniazid in der Therapie der latenten Infektion zu erklären [8]. Die kürzere Behandlungsdauer der Rifamycin-haltigen Regime ist aber ein Vorteil, der die Therapieadhärenz maßgeblich verbessert (Tab. 2).

Medikamente	Therapiedauer	Einnahme
Rifampicin-Mono	vier Monate	tägliche Einnahme
Isoniazid-Mono	neun Monate	tägliche Einnahme
Rifampicin/Isoniazid	drei bis vier Monate	tägliche Einnahme
Rifapentin/Isoniazid	drei Monate	wöchentliche Einnahme

Rifapentin ist in Deutschland nur über die internationale Apotheke zu beziehen, kann aber durch die wöchentliche Einnahme eine Option für eine überwachte Therapie darstellen. Bei HIV-infizierten Patienten wurde auch ein verkürztes, tägliches Rifapentin-haltiges Regime verwendet [9]. Bei der Verabreichung Rifamycin-haltiger Regime, insbesondere Rifampicin, sind multiple Arzneimittelinteraktionen zu bedenken. Bei Patienten mit Komorbiditäten, deren pharmakologische Basistherapie durch die Arzneimittelinteraktion gestört oder aufgehoben wird (z.B. Antikonvulsiva, Antikoagulantien) bzw. bei Patienten mit Unverträglichkeit von Rifampicin hat das neunmonatige Regime mit Isoniazid, für das die breiteste Evidenz vorliegt [10], noch seinen Stellenwert. Ansonsten sind die kürzeren Regime zu bevorzugen. Aufgrund hepatotoxischer Nebenwirkungen müssen alle Regime mit regelmäßigen Laborkontrollen überwacht werden.

Klinik - Wann an eine Tuberkulose denken?

In einer globalisierten Welt mit Migrationsströmen sind die Herkunfts- und Reiseanamnese eines Patienten von entscheidender Bedeutung für sein Risiko, mit TB infiziert zu sein. Zeigen sich in der Bildgebung der Lunge Infiltrationen im Bereich der Oberlappen, kavernöse Formationen bzw. Fleckschatten, sollte, insbesondere bei Patienten, die aus Hochprävalenzländern stammen, auch an eine Tuberkulose gedacht werden. Neben dem Herkunftsland ist aber auch die Fluchtanamnese ein entscheidender Risikofaktor, da nachweislich Übertragungen auf der teilweise monatelangen Flucht stattfinden [8]. Kavernen sind keinesfalls pathognomonisch für eine Lungentuberkulose. Differenzialdiagnostisch müssen unter anderem einschmelzende Lungenkarzinome, abszedierende Pneumonien, infizierte Emphysembullae, Residualzustände nach Tuberkulose oder Pneumonien, Infarktkavernen, ein Morbus Wegener und - bei Unterlappenlokalisation - Aspirationspneumonien in Betracht gezogen werden. Umgekehrt muss eine Tuberkulose keinesfalls mit Einschmelzungsarealen einhergehen und kann auch mit einem dichten exsudativen Infiltrat zur Darstellung kommen und damit radiologisch schwer von einer unspezifischen Pneumonie zu unterscheiden sein (Abb. 1).

In einer globalisierten Welt sind die Herkunfts- und Reiseanamnese eines Patienten von entscheidender Bedeutung für sein Risiko, mit TB infiziert zu sein

Häufig finden sich isoliert mediastinale oder hiläre Lymphadenopathien ohne eine Beteiligung des Lungenparenchyms (Abb. 2).

Neben der Hustensymptomatik sind Nachtschweiß, Abgeschlagenheit und Gewichtsverlust weitere Symptome, die häufig berichtet werden. Dyspnoe oder Hämoptysen sind in der Regel Zeichen weit fortgeschrittener Erkrankungen. Nicht selten sind Patienten trotz ansteckender Tuberkuloseerkrankungen asymptomatisch. Diese subklinischen Tuberkuloseformen, die mit einer Erregerausscheidung einhergehen, sind vermutlich eine wichtige Transmissionsquelle.

Neben der Hustensymptomatik sind Nachtschweiß, Abgeschlagenheit und Gewichtsverlust Symptome der Tuberkulose

Extrapulmonale Tuberkulosen führen zu entsprechenden Symptomen oder Auffälligkeiten der befallenen Region. Sehr häufig sind Lymphknotenschwellungen, Pleuraergüsse ohne relevante Lungenbeteiligung, Aszites, Weichteilabszesse ("kalter Abszess"; Abb. 3) sowie Knochen- und Gelenkschmerzen. Urogenitaltuberkulosen sind nicht selten sehr symptomarm und benötigen lange Zeit bis zur Diagnose. Die häufigsten extrapulmonalen Manifestationen sind die Lymphknoten und Pleuratuberkulose [2].

Knochentuberkulosen manifestieren sich häufig im Bereich der Wirbelsäule und gehen hier mit paravertebralen Abszessbildungen einher (Abb. 4).

Der einseitige Pleuraerguss bei jungen Menschen aus Hochinzidenzländern ist fast regelhaft durch eine Tuberkulose bedingt.

Besonderes Augenmerk ist auf Tuberkulosen des ZNS und disseminierte Formen zu legen. Diese Entitäten gehen mit einer vitalen Bedrohung einher und bedürfen einer raschen Diagnostik und teilweise auch Anbehandlung, bevor eine bakteriologische Diagnosesicherung vorliegt. ZNS-Tuberkulosen können als akute, subakute oder chronische Meningitis auch isoliert ohne den Befall weiterer Organe auftreten. Neben dem Befall der Hirnhäute sind Tuberkulome im Hirnparenchym häufige ZNS-Manifestationen, die vorwiegend durch eine raumfordernde Wirkung zu Symptomen führen. Da es unter einer Therapie zu paradoxen Reaktionen mit Größenzunahme der Tuberkulome kommen kann, ist die Kenntnis über das Vorhandensein einer ZNS-Beteiligung nicht nur im Hinblick auf die längere Therapiedauer wichtig. Bei allen disseminierten TB-Formen sollte deshalb eine ZNS-Bildgebung, bevorzugt mit einem MRT, erfolgen.

ZNS-Tuberkulosen können als akute, subakute oder chronische Meningitis auch isoliert ohne den Befall weiterer Organe auftreten

Diagnostik

Bei radiologischem Verdacht auf Lungentuberkulose sollten zwei bis drei Atemwegsmaterialien (Sputum, Trachealabsaugung, bronchoalveoläre Lavage -BAL) zur mikroskopischen, molekulargenetischen und kulturellen Diagnostik gegeben werden.

Der Goldstandard der Tuberkulosediagnostik ist nach wie vor der kulturelle Nachweis des Erregers. Dieser gelingt neben den oben genannten Materialien bei den Organtuberkulosen auch aus Biopsien oder OP.-Präparaten (das Gewebe sollte in diesem Fall nicht in Formalin fixiert, sondern in Kochsalz zur mykobakteriellen Diagnostik versendet werden).

Daneben gibt es molekulargenetische Nachweisverfahren (Nukleinsäure-Amplifikationstechnik, NAAT), die zwar sensitiver sind als die Mikroskopie, aber weniger empfindlich als die Kultur. Dennoch hat die PCR-Diagnostik einen sehr hohen Stellenwert, da sie im Gegensatz zu den Kulturverfahren schnell Ergebnisse liefert und beim Nachweis säurefester Stäbchen das Vorliegen einer TB von einer Mykobakteriose durch ubiquitäre Mykobakterien unterscheiden kann. Die PCR kann auch aus Gewebeproben durchgeführt werden und so die Diagnostik extrapulmonaler Formen ermöglichen. Hierzu ist es wichtig, natives Material zu gewinnen, da die Sensitivität molekularpathologischer Verfahren (PCR aus Formalin-fixiertem Gewebe) niedriger liegt. Nicht selten erbringt in der klinischen Routine erst das Ergebnis der pathologischen Aufarbeitung den Tuberkuloseverdacht, da Gewebeproben unter einer anderen Verdachtsdiagnose gewonnen wurden (z.B. Lymphomverdacht bei Lymphadenopathie), so dass häufig kein Nativmaterial für mykobakteriologische Diagnostik zur Verfügung steht. In diesen Situationen kann der molekularpathologische Nachweis hilfreich sein. Eine Kulturdiagnostik und damit Resistenztestung ist dann allerdings nicht mehr möglich, so dass in jedem Fall eine erneute invasive Diagnostik überlegt werden muss.

Die PCR-Diagnostik hat einen sehr hohen Stellenwert, da sie im Gegensatz zu den Kulturverfahren schnell Ergebnisse liefert

Die Sensitivität der NAAT erreicht bei mikroskopisch negativen Proben niemals Werte, die den Ausschluss einer TB sicher erlauben würden. Ebenso verhält es sich mit den Interferon-gamma-Release- Assays (IGRA), die auch bei der aktiven Tuberkulose negativ ausfallen können. Weder PCR noch IGRA können somit als Rule-out-Diagnostik dienen.

Bei Patientinnen und Patienten, die eine Tuberkulose in der Vorgeschichte haben, muss der Nachweis von M. tuberculosis-DNA vorsichtig interpretiert werden. Die DNA kann lange (mehrere Jahre) in den Atemwegen nachgewiesen werden, ohne dass vitale Erreger vorhanden sind. Hier muss je nach radiologischem Befund ggf. die Kulturdiagnostik abgewartet werden.

Bei Patienten, die eine Tuberkulose in der Vorgeschichte haben, muss der Nachweis von M. tuberculosis-DNA vorsichtig interpretiert werden

Der kulturelle Nachweis bringt neben der hohen Sensitivität auch den Vorteil mit sich, den Erreger im Verlauf bezüglich Resistenzen gegenüber Antituberkulotika testen zu können.

Resistenztestung

Die Resistenzlage liegt n Deutschland seit einigen Jahren stabil unter 15% für jegliche Resistenz und zwischen 1,6% und 3,0% für eine Multiresistenz [2]. Dabei ist die Multiresistenz (MDR-Tuberkulose) definiert als Resistenz gegen Rifampicin (RMP) und Isoniazid (INH). Bis zuletzt war der Begriff der XDR-Tuberkulose (extensively drug resistant tuberculosis) der Konstellation einer MDR-Tuberkulose mit zusätzlichen Resistenzen auf Fluorchinolone und Amikacin/Capreomycin/Kanamycin vorbehalten.

Die Resistenzlage liegt seit einigen Jahren in Deutschland stabil unter 15% für jegliche Resistenz und zwischen 1,6% und 3,0 % für Multiresistenz

Nach einer neuen Definition (News Release, WHO announces updated definitions of extensively drug-resistant tuberculosis, 27. Januar 2021) gibt es nun folgende Einteilung:

• MDR-Tuberkulose: Resistenz gegenüber mindestens Rifampicin und Isoniazid

• Prä-XDR-Tuberkulose: MDR-Konstellation mit zusätzlicher Resistenz gegenüber Fluorchinolonen

• XDR-Tuberkulose: MDR-Konstellation mit zusätzlicher Resistenz gegenüber Fluorchinolonen und Linezolid und/oder Bedaquilin

Eine Tuberkulosetherapie sollte bei Nachweis von Tuberkuloseerregern unmittelbar eingeleitet werden

Für die Resistenztestung gilt die kulturelle Untersuchung als Goldstandard. Da die Resistenzen auf dem Erregerchromosom größtenteils einer überschaubaren Zahl an Zielgenen zugeordnet werden können, ist M. tuberculosis aber gut für molekularbiologische Resistenznachweise geeignet. Molekulargenetische Resistenztestungen liegen bereits für einige Medikamente vor und erlauben eine relativ sichere Erkennung resistenter Tuberkuloseformen mit einem deutlichen Zeitgewinn gegenüber den kulturellen Verfahren. Z.B. können Resistenzen auf Isoniazid, Rifampicin oder Chinolone molekulargenetisch detektiert werden.

Die Standardtherapie der empfindlichen Tuberkulose besteht nach wie vor aus einer Kombination von vier Antituberkulotika

Hierzu werden in der Regel Line-Probe-Assays (LPAs) verwendet (z.B. HAIN Lifescience GenoType MTBDRplus). Automatisierte Verfahren wie z.B. der Xpert® MTB/Rif ermöglichen zeitgleich zur Erregeridentifikation auch den Nachweis einer Rifampicin-Resistenz. Der Einsatz dieser Systeme erfordert keine aufwendige Laborinfrastruktur, liefert aber bei der Initialdiagnostik eine höhere Empfindlichkeit als die Mikroskopie und die wichtige Information, ob eine resistente Tuberkuloseform vorliegt. Trotz der weltweiten Implementierung dieser Systeme in Tuberkuloseprogrammen wurden im Jahr 2018 von den geschätzten 500.000 MDR-Tuberkulosefällen nur 187.000 diagnostiziert und der WHO gemeldet [1]. Die frühe Erkennung von MDR-TB-Patienten ist aber wichtig, um direkte Übertragung resistenter Tuberkuloseformen einzudämmen.

Daneben zeigen Daten aus Gesamtgenom-Sequenzierungen (WGS) die Vielzahl verschiedener Resistenzmutationen auf und könnten in Zukunft die Planung der Therapie weiter verbessern [12]. In einer niederländischen Studie zeigt die Gesamtgenomsequenzierung einen negativ prädiktiven Wert von nahezu 100% für die Medikamente der Standardtherapie. Bei einem negativen Ergebnis kann der Stamm als sensibel eingestuft werden. Eine phänotypische Resistenztestung wird nur für den Fall von Mutationsnachweisen nachgeschoben [13]. Diese Methoden werden sich vermutlich zunehmend durchsetzen und damit ein Problem der Tuberkulosebehandlung, die zeitlich verzögerte Kenntnis von Resistenzen, abmildern. Zusätzlich ermöglicht die Sequenzierung die Erfassung von Übertragungsclustern und wird somit in der Infektionssurveillance zunehmend an Bedeutung gewinnen [14].

Eine Sequenzierung ermöglicht die Erfassung von Übertragungsclustern und wird in der Infektionssurveillance immer wichtiger

Therapie

Eine Tuberkulosetherapie sollte bei Nachweis von Tuberkuloseerregern unmittelbar eingeleitet werden. Da die Kulturdiagnostik teilweise mehrere Wochen dauert, ist es in bestimmten Situationen sinnvoll, die Therapie auch bei passender Klinik, radiologischem Befund oder einer spezifischen Histologie zu beginnen. Die positive Kultur wird in der Regel nicht abgewartet. Dies trifft insbesondere für Tuberkuloseformen zu, die ohne zeitnahe Behandlung eine vitale Bedrohung darstellen können. So ist ein miliares Bild bei einem Patienten unter einer TNF-alpha-Inhibitor-Therapie unverzüglich anzubehandeln, während eine weiterführende Diagnostik initiiert wird. Die Therapieentscheidung muss somit ggf. auch durch die klinische Präsentation gestellt und in Situationen mit hochsuggestivem Befund auch ggf. probatorisch eingeleitet werden, wenn die Ergebnisse der Kultur noch nicht vorliegen.

Entsprechend den aktuellen Empfehlungen [15] besteht die Standardtherapie der empfindlichen TB nach wie vor aus einer Kombination von vier Antituberkulotika (Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid), die für acht Wochen verabreicht werden (Initialphase) und einer sich anschließenden Erhaltungsphase von vier Monaten, in der eine 2-fach Therapie bestehend aus Isoniazid und Rifampicin durchgeführt wird. Trotz der langen Therapiedauer und bekannten Toxizitäten hat diese Therapie seit dem Jahr 2000 ca. 58 Millionen Menschen geheilt [1].

Bei Nachweis einer resistenten Tuberkuloseform sollte schnellstmöglich Kontakt zu einem Zentrum mit Erfahrung in der Behandlung dieser Tuberkuloseformen aufgenommen werden und die Initialtherapie unter Berücksichtigung von vorliegenden Resistenzergebnissen und klinischem Kontext abgesprochen werden. Die Therapie der resistenten Tuberkulose soll hier nur kurz angesprochen werden.

Durch die Zulassung neuer Medikamente hat sich die Therapie der resistenten Tuberkulosen, die häufig eine individualisierte Medikamentenauswahl benötigen, dtl. verbessert. Die WHO hat 2019 revidierte Empfehlungen veröffentlicht, die eine orale Behandlung ermöglichen [16]. Die Einteilung der Medikamente, die hierfür zur Verfügung stehen, können Tabelle 3 entnommen werden. Für die Behandlung einer MDR-Tuberkulose (molkulargenetischer Nachweis einer Rifampicin-Resistenz, aber fehlender Nachweis einer Chinolon-Resistenz) wird für Deutschland die Einleitung einer Therapie bestehend aus 5 Medikamenten empfohlen. Hierzu werden die Medikamente der Gruppe A mit denen der Gruppe B kombiniert (siehe Tab. 3). Bei Nachweis von Resistenzen oder Medikamentenunverträglichkeiten werden Medikamente der Gruppe C hinzugenommen [17].

Gruppe	Medikamente	Dosierung
Gruppe A	Levofloxacin	15-20 mg/kg (1.000 mg)
	Moxifloxacin	10-15 mg/kg (400 mg)
	Bedaquilin	nach Aufdosierung 200 mg 3 x/Woche
	Linezolid	5-10 mg/kg (300-600 mg)
Gruppe B	Clofazimin	2-5 mg/kg (100 mg)
	Terizidon	10-15 mg/kg (750 mg)
Gruppe C	Ethambutol	15 mg/kg
	Delamanid	200 mg
	Pyrazinamid	30 mg/kg
	Meropenem	20-30 mg/kg (3 x tgl. Verabreichung)
	Amikacin	15-20 mg/kg (1.000 mg 1 x tgl. iv)
	Protionamid	10 mg/kg
	Paraaminosalicylsäure (PAS)	60 mg/kg (3 x tgl.)

Durch die neuen Medikamente (Bedaquilin, Delamanid, Pretomanid) und einige, die sich in der Pipeline befinden, eröffnet sich möglicherweise wieder die Option einer Standardtherapie für alle Tuberkuloseformen (Pan-Tuberkulose Regime) [18]. Allerdings hat sich in den über 30 Jahren, in denen wir Erfahrungen mit der Standardtherapie sammeln konnten, gezeigt, wie rasch neue Resistenzen entstehen und wie gefährlich es ist, auf eine einzige Medikamentenkombination für sämtliche klinische Situationen zu vertrauen, so dass trotz erster Erfolge [19] Vorsicht geboten ist.

Nebenwirkungen der Therapie/Therapiemonitoring

Die häufigste, therapielimitierende Nebenwirkung ist die Hepatotoxizität. Sie zwingt in einer Vielzahl der Fälle zur Therapieumstellung.

Nicht selten muss die Therapie deshalb modifiziert werden. Als häufigste Ausweichpräparate werden die Fluorchinolone der neuen Generation (Levofloxacin oder Moxifloxacin) verwendet. Der Einsatz insbesondere der Fluorchinolone sollte aber nicht unreflektiert und als Monotherapie erfolgen, da bekanntermaßen eine rasche Resistenzentwicklung auftritt [20] und relevante Nebenwirkungen zu erwarten sind (Rote-Hand-Brief). In Situationen, in denen bei der Initialpräsentation neben einer CAP (community-aquired pneumonia) auch eine Tuberkulose in Betracht kommt, kann der Einsatz von Fluorchinolonen hilfreich sein [21]. In jedem Fall ist die niedrige Resistenzbarriere von M. tuberculosis gegenüber Chinolonen zu beachten, Monotherapien über einen längeren Zeitraum sind in jedem Falle zu vermeiden.

Die Hepatotoxizität ist eine kumulative Nebenwirkung von Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid. Ein Anstieg der Transaminasen bzw. der gGT bis zum fünffachen der Obergrenze ist tolerabel, so lange die Patientinnen und Patienten asymptomatisch sind. Transaminasenerhöhungen deuten eher auf eine Nebenwirkung von Isoniazid hin, eine Erhöhung der Cholestaseparameter eher auf eine Nebenwirkung von Rifampicin. Oftmals reicht es, das Pyrazinamid, das die hepatotoxischen Nebenwirkungen der beiden genannten verstärkt aus dem Regime zu entfernen. Zu beachten ist dann, dass sich die Therapiedauer auf neun Monate verlängert.

Bei Isoniazid sind neben den besprochenen lebertoxischen Nebenwirkungen, die teilweise fulminant verlaufen können und bis zum Leberversagen reichen, insbesondere zentralnervöse Nebenwirkungen (Verstärkung einer vorbestehenden Depression, Psychosen), Senkung der Krampfschwelle sowie periphere, symmetrische Neuropathien zu nennen. Letztere lassen sich meist durch die Verordnung der Compositum-Präparate (Isoniazid comp. mit Vitamin B6) verhindern. Bei vorbestehender Mangelernährung, Schwangerschaft, Diabetes oder Alkoholkrankheit ist diese Dosis teilweise nicht ausreichend, so dass eine zusätzliche Gabe erfolgen muss.

Regelmäßige augenärztliche Kontrollen, insbesondere zu Therapiebeginn sind notwendig um eine Neuritis des N. opticus zu erkennen, die vorwiegend durch Ethambutol bedingt ist, aber auch durch Isoniazid hervorgerufen werden kann.

Alle Medikamente können Exantheme hervorrufen, ein Juckreiz zu Beginn der Therapie ist fast regelhaft durch Isoniazid bedingt und klingt im Verlauf meist ab, unterstützend sind Antihistaminika sinnvoll. Diese Arzneimittelexantheme sind von anaphylaktischen Reaktionen abzugrenzen, die das sofortige Absetzen aller Medikamente notwendig machen.

Rifampicin ist ein bakterizides Antibiotikum aus der Gruppe der Rifamycine, das in Kombination mit anderen Medikamenten für die Behandlung der Tuberkulose eingesetzt wird. Es ist ein bekannter Induktor von CYP450-Isoenzymen. Des Weiteren induziert Rifampicin auch Arzneimitteltransporter wie P-Glykoprotein. Dadurch entstehen Interaktionen, meist Wirkungsabschwächungen, die beachtet werden müssen. Dies betrifft insbesondere Immunsuppressiva, Gerinnungshemmer (Marcumar und die neuen oralen Antikoagulantien - NOAKs), Benzodiazepine und Antibiotika. Hier sind regelhafte Überprüfungen der Interaktionen obligat. Im Falle einer begleitenden Kortikosteroid-Therapie ist zu berücksichtigen, dass durch Rifampicin der Serumspiegel der Glukokortikoide um ca. 50 % abgesenkt wird, und damit eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Rifampicin ist ein bakterizides Antibiotikum aus der Gruppe der Rifamycine

Myelotoxische Nebenwirkungen treten unter der Therapie meist im späteren Verlauf auf und sind meist durch Rifampicin bedingt, Isoniazid und Pyrazinamid können aber ebenfalls ursächlich sein. Hier ist meist ein komplettes Pausieren der Medikation und schrittweises Wiedereinführen notwendig, um die auslösende Substanz herauszufinden.

Arthralgien sind durch Absetzen der Pyrazinamid-Gabe rasch behebbar.

Aufgrund von Phototoxizität von insbesondere Pyrazinamid, aber auch Rifampicin sollten Patientinnen und Patienten vor Therapiebeginn auf entsprechende Maßnahmen zum Sonnenschutz hingewiesen werden.

Unter einer laufenden antituberkulösen Standardtherapie sollten regelmäßige Kontrollen (zunächst zweiwöchentlich, im Verlauf ggf. monatlich) von Blutbild, Leberwerten, Nierenwerten und Elektrolyten erfolgen. Ein therapeutisches Drug-Monitoring ist inzwischen für einige TB-Medikamente etabliert und nimmt insbesondere bei der Behandlung resistenter Formen auch einen zunehmenden Stellenwert ein [22, 23].

Unter einer antituberkulösen Standardtherapie sollten regelmäßige Kontrollen von Blutbild, Leberwerten, Nierenwerten und Elektrolyten erfolgen

Um das Therapieansprechen zu überwachen sind bei PatientInnen mit einer mikroskopischen Erregerausscheidung wöchentliche Kontrollen des Sputumbefundes durchzuführen, um den Zeitpunkt der mikroskopischen Sputumkonversion zu dokumentieren bzw. ein bakteriologisches Therapieversagen zu erkennen. Wenn die Erreger nach einer 8-wöchigen Therapiedauer noch ein kulturelles Wachstum zeigen, ist eine erneute Resistenztestung sinnvoll. Auch bei raschem Erreichen einer Sputumkonversion sollten am Ende der Intensivphase (nach zwei Monate vor der Reduktion auf eine zweifach Therapie) und am Therapieende Sputumuntersuchungen zum Nachweis des Therapieerfolges durchgeführt werden. Bildgebende Kontrollen sind ebenfalls mindestens zu diesen Zeitpunkten wichtig.

Für einige Tuberkulose-Medikamente ist inzwischen ein therapeutisches Drug-Monitoring etabliert

Bei extrapulmonalen Tuberkuloseformen entfällt die Möglichkeit, das bakteriologische Therapieansprechen zu überwachen. Hier sind alleinig bildgebende Verfahren zur Therapieüberwachung möglich.

Folgezustände nach durchgemachter Tuberkulose

Da die Tuberkulose mit einer gewebedestruierenden Inflammation einhergeht, führt die durchgemachte Infektion sehr häufig zu Folgezuständen der Lunge und Atemwege, die Funktionseinschränkungen nach sich ziehen. In Follow-Up-Untersuchungen liegen Einschränkungen der Lungenfunktion in 65% der Fälle nach durchgemachter Tuberkulose vor [24]. Meist liegt eine restriktive oder kombiniert restriktiv-obstruktive Lungenfunktionseinschränkung vor. Hier bestehen Überlappungen bzw. Verstärkungen vorbestehender Einschränkungen. Da die Tuberkulose meist mit narbigen Restzuständen ausheilt, sind persistierende radiologische Veränderungen regelhaft vorhanden (verkalkte mediastinale Lymphknoten, noduläre Verdichtungen, Lappenschrumpfungen usw.). Residualkavernen sind nicht selten begünstigend für Folgeinfektionen. Hier ist insbesondere das Aspergillom bzw. die chronische pulmonale Aspergillose als post-TB-Infektion zu nennen, Infektionen durch nicht-tuberkulöse Mykobakterien werden ebenfalls begünstigt.

Die SARS-CoV-2-Pandemie wird die Bekämpfung der Tuberkulose nachhaltig negativ beeinflussen

Das Auftreten von lokalisierten Bronchiektasien in der Folge durchgemachter Infektionen geht ebenfalls mit lebenslangen Atemwegsproblemen und Infektkomplikationen einher.

Im globalen Kontext ist die Tuberkulose damit neben dem Zigarettenrauchen bzw. der Luftverschmutzung eine der wichtigsten Ursachen der hohen Zahl chronischer Atemwegserkrankungen.

BCG-Impfung

Die BCG-Impfung (Bacillus Calmette-Guérin) ist ein attenuierter M. bovis-Stamm, der als Lebendimpfstoff eingesetzt wird (erstmals 1921). Seither wurde diese Impfung weltweit verwendet. Insbesondere führt diese Impfung zu einer Reduktion der Kindersterblichkeit durch das Verhindern schwerer Verläufe mit ZNS-Beteiligung, auch finden sich positive Effekte auf andere mykobakterielle Erkrankungen (Lepra, Buruli-Ulkus durch M. ulcerans, NTM-Infektionen) [25]. In Deutschland wurde die BCG-Impfung ab 1998 nicht mehr empfohlen. Da die Impfung vermutlich nur wenig vor der Entwicklung einer Lungentuberkulose schützt, sind epidemiologische Effekte durch die Impfung nicht aufgetreten. Da die BCG-Impfung zu unspezifischen Effekten führt, z.B. epigenetischen Immun-Modifikationen, die auch vor anderen Infektionen schützen [26], ist sie im Rahmen der Covid-19-Pandemie wieder etwas in den Fokus gerückt.

Im globalen Kontext ist die Tuberkulose eine der wichtigsten Ursachen der hohen Zahl chronischer Atemwegserkrankungen

Tuberkulose und COVID-19

Die SARS-CoV-2-Pandemie wird die Bekämpfung der Tuberkulose nachhaltig negativ beeinflussen. Durch Umverteilungen finanzieller und personeller Ressourcen sowie die Verwendung der TB-Labor-Infratstruktur für COVID-19-Diagnostik wurden bereits im Jahr 2020 in über 200 Ländern niedrigere TB-Fallfindungsraten durch die WHO festgestellt [1, 27]. Die Therapieabbrüche durch Lock-Down-Maßnahmen oder Umstrukturierung von Tuberkulose-Behandlungszentren könnten die Zahl resistenter Tuberkulosen anstiegen lassen [28]. Ungeklärt ist auch, inwieweit die immunologischen Veränderungen während einer COVID-19-Erkrankung Einfluss auf die Progression einer latenten Tuberkulose zur aktiven Erkrankung nehmen könnten. Einschränkungen der Lungenfunktion in der Folge einer durchgemachten Tuberkulose könnten den Verlauf einer COVID-19-Erkrankung wiederum negativ beeinflussen [29].

Aber auch ohne die Rückschläge durch die Pandemie sind die Ziele der WHO, die Tuberkulose bis 2035 zu eliminieren mit dem jährlichen Rückgang der Inzidenz von 2%, nicht zu erreichen. Hierfür wird die Entwicklung einer effektiven Impfung entscheidend sein. Verschiedene Impfstoffkandidaten befinden sich in klinischer Prüfung.

Fazit für die Praxis

Die Tuberkulose ist eine meldepflichtige Infektionserkrankung, die in Deutschland mit rückläufigen Fallzahlen einhergeht. Dennoch gehört sie neben AIDS/HIV und Malaria weltweit immer noch zu den häufigsten Infektionskrankheiten. In einer globalisierten Welt wirkt sich die globale Situation somit auch auf das Tuberkulosegeschehen in Deutschland aus. Aus diesem Grund sollte die Tuberkulose in vielen Konstellationen in die diagnostischen Überlegungen einbezogen werden. Die bakteriologische Diagnosesicherung sollte stets angestrebt werden, da nur so weitere Testungen des Erregers auf das Vorliegen von Medikamentenresistenzen (molekulargenetisch und/oder phänotypisch) möglich ist. Die Therapie stellt oftmals eine Herausforderung dar, weil sie mit mindestens 6 Monaten relativ lange ist. Umso wichtiger ist es, relevante Nebenwirkungen zu erkennen und darauf zu reagieren, um Therapieabbrüche und funktionelle Monotherapien im Hinblick auf die Resistenzentwicklung zu vermeiden.

Herausgeber der Rubrik CME Zertifizierte Fortbildung: Prof. Dr. med. J. Bogner, München, Prof. Dr. med. H.J. Heppner, Schwelm, Prof. Dr. med. K. Parhofer, München

Dr. med. Korkut Avsar.

Pneumologie im Elisenhof

Prielmayerstr. 3

80335 München

dravsar@pneumologie-elisenhof.de

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Tuberkulose - wann daran denken, wie diagnostizieren?

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Welche Aussage zur Epidemiologie der Tuberkulose ist richtig?

Frauen erkranken weltweit häufiger als Männer.

Die Tuberkulosezahlen in Deutschland sind nach einem vorübergehenden Anstieg wieder leicht rückläufig.

Die höchste Inzidenz besteht in der Altersgruppe der 40-60 Jährigen.

Die Inzidenz steigt jedes Jahr leicht an.

Kinder sind nie betroffen.

Die Inzidenz der Tuberkulose in Deutschland lag im Jahr 2019 bei

1,0/100.000

2,5/100.000

5,8/100.000

14/100.000

28/100.000

Folgende Aussage zu Gamma-Interferon release Assays (IGRA) ist falsch

IGRAs haben einen festen Stellenwert in der Umgebungsuntersuchung von Indexfällen.

IGRAs erlauben nach Ausschluss einer aktiven Erkrankung die Diagnose einer latenten TB-Infektion.

IGRAs sollten vor Einleitung einer TNF-alpha-Inhibitor-Therapie durchgeführt werden.

IGRAs können zwischen latenter Infektion und aktiver Erkrankung unterscheiden.

Mit einem negativen IGRA-Testergebnis kann eine Tuberkulose niemals ausgeschlossen werden.

Ein 69-jähriger Patient mit einer COPD GOLD III und Lungenemphysem weist in einer CT-Thorax-Untersuchung eine neue Kaverne im Bereich des rechten Lungenoberlappens auf. Im Sputum sind reichlich säurefeste Stäbchen zu detektieren, die PCR auf M. tuberculosis-Komplex fällt negativ aus. Welche Aussage ist richtig?

Es liegt eine ansteckungsfähige Tuberkulose vor. Der Patient muss umgehend isoliert werden und eine Therapie begonnen.

Es könnte sich neben einer Tuberkulose auch um eine Mykobakteriose handeln, der Patient muss bis zum Eintreffen der Kultur und damit Differenzierung isoliert werden.

Der Nachweis säurefester Stäbchen muss bei negativer PCR auf M. tuberculosis-Komplex als falsch-positiver Befund eingeordnet werden.

Die PCR auf M. tuberculosis-Komplex ist vermutlich falsch-negativ ausgefallen.

Es liegt mit Sicherheit eine kavernöse Mykobakteriose vor, der Patient kann entisoliert werden.

Ein 19-jähriger Flüchtling aus Somalia stellt sich mit Hämoptysen vor. Sie sehen im Röntgen-Thorax eine einschmelzende Infiltration im linken Oberlappen. Mit welcher Initialdiagnostik versuchen Sie Ihre Verdachtsdiagnose einer Lungentuberkulose zu sichern?

Sie machen einen IGRA.

CT-Thorax mit KM

Sputumuntersuchung auf säurefeste Stäbchen mit PCR auf M. tuberculosis-Komplex

Tuberkulin-Hauttest

Anamnese

Eine MDR-TB (Multi-Drug-Resistant Tuberculosis) liegt vor bei

Resistenz des Erregers auf Streptomycin

Resistenz des Erregers auf Isoniazid

Resistenz des Erregers auf Isoniazid und Rifampicin

Resistenz des Erregers auf Isoniazid und Ethambutol

Resistenz des Erregers auf Ethambutol und Pyrazinamid

Ein 76-Jähriger Patient hatte vor zwei Jahren eine ausgedehnte Tuberkulose der Lunge diagnostiziert bekommen und die antituberkulöse Behandlung daraufhin konsequent für 6 Monate durchgeführt. Er stellt sich nun mit einer Hustensymptomatik erneut vor. Radiologisch finden sich streifige Verdichtungen im Bereich beider Oberlappen, die im Vergleich zur Röntgenuntersuchung bei Therapieende keine Dynamik aufweisen. Im bronchoskopisch gewonnenen Material fällt die PCR auf M. tuberculosis positiv aus, säurefeste Stäbchen finden sich nicht. Welche folgende Aussage trifft zu?

Der Patient hat eine Reaktivierung der Tuberkulose, eine erneute antituberkulöse Therapie ist einzuleiten.

Eine Reaktivierung ist unwahrscheinlich, aber nicht auszuschließen, die Kulturergebnisse bleiben abzuwarten.

Da die PCR lange positiv bleiben kann, ist eine Reaktivierung ausgeschlossen.

Vermutlich liegt eine resistente Tuberkuloseform vor.

Die Bronchoskopie sollte wiederholt werden.

Welches Medikament gehört nicht zur WHO-Gruppe A der Medikamente zur Behandlung resistenter Tuberkuloseformen?

Bedaquilin

Levofloxacin

Linezolid

Moxifloxacin

Clarithromycin

Die Therapie der empfindlichen Tuberkulose umfasst in der Regel

Die Gabe von 4 Medikamenten über 6 Monate

Die Kombination von Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid für 2 Monate, gefolgt von 4 Monaten Isoniazid/Rifampicin

Die Gabe von Isoniazid für 9 Monate

Die Gabe von Rifampicin über 4 Monate

Keine der genannten Antworten

Welche Aussage zur Übertragbarkeit der Tuberkulose ist falsch?

Die Tuberkulose ist eine luftgetragene Infektion.

In Einzelfällen sind Übertragungen bei Autopsien oder Operationen/Wundversorgungen beschrieben.

Auch Patienten ohne mikroskopischer Erregerausscheidung können infektiös sein.

Eine positive TB-PCR aus einem Hals-Lymphknoten-Biopsat bestätigt die Infektiosität.

Die Mikroskopie des Sputums gibt Hinweise auf die Erregerlast.

Interessenkonflikt

Der Autor erklärt, dass er sich bei der Erstellung des Beitrages von keinen wirtschaftlichen Interessen leiten ließ. Der Autor hat Vortragshonorare der Firmen Boehringer Ingelheim, MSD und Berlin Chemie erhalten.

Der Verlag erklärt, dass die inhaltliche Qualität des Beitrages von zwei unabhängigen Gutachtern geprüft wurde. Werbung in dieser Zeitschriftenausgabe hat keinen Bezug zur CME-Fortbildung. Der Verlag garantiert, dass die CME-Fortbildung sowie die CME-Fragen frei sind von werblichen Aussagen und keinerlei Produktempfehlungen enthalten. Dies gilt insbesondere für Präparate, die zur Therapie des dargestellten Krankheitsbildes geeignet sind.