Hintergrund und Fragestellung: In den großen pharmakologischen COPD-Studien zur Wirkung von topischen ICS/LABA/LAMA-Kombinationen zeigte sich unter den ICS-haltigen Kombinationen eine erhöhte Rate sowohl von bakteriell- als auch virusinduzierten Pneumonien. Dies wird auf eine lokale Immunsuppression in den Atemwegen zurückgeführt. Zu Beginn der Coronavirus-Pandemie bestand die Sorge, dass Asthma- und COPD-Patienten schwerere Verläufe von SARS-CoV-Infektionen erleiden könnten, hierfür fand sich jedoch in den klinischen Registern keine Bestätigung. Im Gegenteil legt eine aktuelle prospektive Untersuchung an einer kleinen Patientengruppe sogar nahe, dass ein gezielter Einsatz von Budenosid die Symptome einer SARS-CoV-2-Infektion mildern und die Notwendigkeit einer stationären Aufnahme reduzieren kann [[1]; Kommentar siehe Pneumo News 2021; 13(2) 12].
In einer bereits laufenden prospektiven randomisierten Studie (DISRAM trial, clinicaltrials.gov #NCT02833480) zum Vergleich von ICS/LABA-Kombinationen auf das Mikrobiom der Atemwege, erfolgte nun eine zusätzliche Untersuchung auf die Effekte von ICS auf die ACE-2-Gen-Expression und anderen Kofaktoren. Aufgrund der aktuellen Bedeutung wurden die Ergebnisse der Gen-Expressionsdaten in einem Research Letter im European Respiratory Journal vorgestellt, die Daten zum Mikrobiom liegen noch nicht vor.
Patienten und Methoden: Im Rahmen der laufenden Studie einer kanadisch-australischen Arbeitsgruppe wurden 63 Teilnehmer mit COPD (medianes Alter 64 Jahre, 83 % männlich, 46 % aktive Raucher, mediane FEV1 61,4 % Soll) untersucht. Nach einer zweiwöchigen Vorphase mit Inhalationen von 12 µg Formoterol wurden bronchiale Bürstenabstriche gewonnen und die Teilnehmer anschließend auf 3 Gruppen (Formoterol (FOR), Formoterol und Budenosid (FOR/BUD) oder Salmeterol/Fluticason (SAL/FLU) aufgeteilt. Nach 12 Wochen erfolgten erneut bronchiale Bürstenabstriche im Bereich der 6. bis 8. Atemwegsgeneration. Mittels RNA Sequenzierung wurde in den Bronchialepithelien die Genexpression ermittelt.
Ergebnisse: Nach 12 Wochen Behandlung konnten bei 54 Teilnehmern Proben der Bronchialepithelien vor und nach Therapie gewonnen werden. Insgesamt wurden 15.667 Gene untersucht. Unter FOR zeigte sich ein signifikanter Anstieg der ACE-2-Genexpression ((Δlog2CPM) im Vergleich zur FOR/BUD Gruppe. Ebenso wurde die Genexpression für die Metalloproteinase ADAM17 mit FOR signifikant gegenüber FOR/BUD gesteigert, die das ACE-2-Protein spalten und so die Endozytose des ACE2-SARS-CoV-2-Komplexes erleichtern kann. Bei beiden Genexpressionen war der Unterschied zwischen FOR und SAL/FLU nicht signifikant. In der Heat Map zur Visualisierung der Genexpression fanden sich ebenfalls signifikante Resultate, die auf einen gegenläufigen Effekt der Inhalationen von FOR gegenüber FOR/BUD oder SAL/FLU in der Expression von ACE-2- und ADAM17-Genen hinweisen.
Schlussfolgerung: In der prospektiv-randomisieren Studie zeigen sich signifikante Hinweise, dass Inhalationen von Kombinationen mit einem topischen Steroid über 12 Wochen eine Reduktion der Genexpression von ACE-2 im Vergleich zu einer Monotherapie mit Formoterol bewirken.
Kommentar von Prof. Dr. med. Georg Nilius.
Können topische Steroide eine SARS-CoV-2-Infektion bremsen?
Die Infektiosität von SARS-CoV-2 beruht auf Bindung und Konformationsänderungen des S-Spike-Proteins an den ACE-2-Rezeptor der Atemwegszellen und der nachfolgenden Extension der Fusionspeptide in die Zellmembran, sodass das Virus in die Zellen eindringen kann. Ergebnisse von kleineren Studien legen einen protektiven Effekt von topischen Steroiden hinsichtlich der Entwicklung von schweren Covid-Pneumonien nahe. Die hier vorgestellte Arbeit war unabhängig von der Corona-Pandemie begonnen worden und die Ergebnisse bekommen erst unter dem Brennglas der aktuellen weltweiten Pandemie ihre Brisanz. Erstmals konnte eine mögliche pathophysiologische Erklärung beschrieben werden. Es konnte eine Absenkung der ACE-2-Genexpression infolge von topischen Steroiden an Bronchialepithelien belegt werden. Ob dieser Absenkung der Genexpression tatsächlich eine praktische Relevanz zu kommt, lässt sich gegenwärtig aber nicht beurteilen. Ob eine prophylaktische Applikation in Risikosituationen, ein Therapiebeginn unmittelbar nach Infektion oder sogar erst nach dem Auftreten der ersten Symptome einer SARS-CoV-2-Infektion noch einen relevanten therapeutischen Effekt bewirken kann, ist nicht geklärt. Hierfür sind klinische Untersuchungen an größeren Kollektiven notwendig.
Bisher konnten sich die systemischen Steroide als die wirksamste Therapie in den Fällen mit fortgeschrittener COVID-19-Pneumonie etablieren, die hier gezeigten Daten lassen auf einen preisgünstigen und nebenwirkungsarmen Therapieansatz in Form von topischen Steroiden für die Frühformen der SARS-CoV-2-Infektion hoffen.
Originalie.
Milne S, Li X, Yang CX et al. Inhaled corticosteroids downregulate SARS-CoV-2-related genes in COPD: results from a RCT. Eur Respir J. 2021; https://doi.org/10.1183/13993003.00130-2021
Prof. Dr. med. Georg Nilius .
Kliniken Essen-Mitte
Pneumologie
Am Deimelsberg 34a
45726 Essen
G.Nilius@kem-med.com
Literatur:
- 1.Ramakrishjan S, Nicolau DV, Langford B et al. Inhaled budesonide in the treatment of early COVID-19 illness. Lancet Respir Med. 2021; https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00160-0