Abstract
目的
探讨呼吸衰竭新生儿放弃治疗的影响因素。
方法
回顾性收集2019年1~12月江苏省30家医院报告的2 525例新生儿呼吸衰竭病例的临床资料，根据是否积极治疗分为两组：积极治疗组（2 162例）和放弃治疗组（363例）。采用多因素logistic回归分析法探讨呼吸衰竭新生儿放弃治疗的影响因素。
结果
多因素logistic回归分析显示，小于胎龄儿、先天性畸形、胎龄小于28周、居住在农村或县级市、母亲年龄小于25岁是呼吸衰竭新生儿放弃治疗的危险因素（均P < 0.05），而较高的5 min Apgar评分和剖宫产是保护因素（均P < 0.05）。在愿意告知放弃治疗直接原因的160名患儿家长中，共有176频次的答案，放弃治疗的直接原因依次是：存在严重后遗症（44.9%，79/176）、疾病无法控制（24.4%，43/176）、家庭经济困难（18.2%，32/176）和呼吸机依赖（12.5%，22/176）。
结论
小于胎龄儿、先天性畸形、胎龄、居住地区、母亲年龄、出生后Apgar评分和出生方式是呼吸衰竭新生儿放弃治疗的影响因素。呼吸衰竭新生儿放弃治疗主要的直接原因是患儿可能的不良预后和今后的生命质量，但仍需进一步证实。
Keywords: 呼吸衰竭, 放弃治疗, 影响因素, 新生儿
Abstract
Objective
To investigate the factors contributing to the withdrawal from treatment in neonates with respiratory failure.
Methods
The medical data of 2 525 neonates with respiratory failure were retrospectively studied, who were reported in 30 hospitals of Jiangsu Province from January to December, 2019. According to whether a complete treatment was given, they were divided into a complete treatment group with 2 162 neonates and a withdrawal group with 363 neonates. A multivariate logistic regression analysis was used to investigate the factors contributing to the withdrawal from treatment in neonates with respiratory failure.
Results
The multivariate logistic regression analysis showed that small-for-gestational-age birth, congenital abnormality, gestational age < 28 weeks, living in the rural area or county-level city, and maternal age < 25 years were risk factors for the withdrawal from treatment in neonates with respiratory failure (P < 0.05), while a higher 5-minute Apgar score and cesarean section were protective factors (P < 0.05). Furthermore, 176 answers were obtained from 160 parents of the neonates who were willing to tell the reason for the withdrawal from treatment, among which severe sequelae (44.9%, 79/176) had the highest frequency, followed by uncontrollable disease condition (24.4%, 43/176), family financial difficulties (18.2%, 32/176), and dependence on mechanical ventilation (12.5%, 22/176).
Conclusions
Small-for-gestational-age birth, congenital abnormality, gestational age, living area, maternal age, Apgar score at birth, and method of birth are contributing factors for the withdrawal from treatment in neonates with respiratory failure. A poor prognosis and a low quality of life in future might be major immediate causes of withdrawal from treatment in neonates with respiratory failure, which needs to be confirmed by further studies.
Keywords: Respiratory failure, Withdrawal from treatment, Contributing factor, Neonate
新生儿呼吸衰竭是新生儿危重疾病之一，是由于呼吸中枢和/或呼吸器官原发或继发病变，引起通气和/或换气功能障碍，而导致组织供氧不足和/或二氧化碳排除障碍的一类综合征[1]。新生儿呼吸衰竭的病因包括围生期窒息、呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）、肺炎、吸入综合征、败血症、先天性膈疝、先天性心脏病、原发性肺动脉高压等[2]。近年来，新生儿呼吸衰竭的临床治疗有了显著进展[3]，例如肺表面活性物质、高频振荡通气、一氧化氮等血管扩张剂的广泛使用，外科手术，以及体外膜肺的支持，使得新生儿呼吸衰竭的病死率有了大幅下降。尽管如此，目前仍有小部分呼吸衰竭新生儿被放弃治疗。放弃治疗的决定往往使医务人员和家属陷入两难的困境，也不利于我国人口生育率的提高。因此，应最大程度降低放弃治疗率。新生儿放弃治疗涉及的因素有很多，除伦理学、社会学和经济学因素外[4]，还有医学相关因素[5]。然而，呼吸衰竭新生儿被放弃治疗的医学相关因素尚未见报道，本研究将该问题作一探讨。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
本研究由中华医学会江苏省分会新生儿学组的30家成员单位（均为地市级及以上综合医院、妇幼医院、儿童医院等）共同参与。在2019年1~12月期间，所有诊断为呼吸衰竭的新生儿均纳入本研究，共纳入2 525例。根据是否积极治疗分为积极治疗组和放弃治疗组。其中积极治疗组2 162例，占85.62%，平均胎龄为（33±4）周，平均出生体重为（2 055±912）g。放弃治疗组363例，占14.38%，其中有3例信息资料缺失严重，故仅统计分析360例的数据资料。放弃治疗组的平均胎龄为（33±5）周，平均出生体重为（1 984±972）g。积极治疗组中，治愈或好转者有2 054例，转院治疗者93例，死亡15例。
1.2. 方法
采用多中心回顾性研究分析法，收集并整理新生儿的临床资料，包括：（1）基本情况：性别、居住地区、父母年龄、出生体重、胎龄等。（2）围生期指标：包括母亲妊娠期疾病、受孕方式、分娩方式、是否多胎、胎次、产次、5 min Apgar评分等；（3）新生儿疾病：包括先天性畸形、RDS、肺部感染/败血症等；（4）新生儿结局：治愈或好转、转院治疗、死亡、放弃治疗及原因、住院时间、住院费用等。其中，治愈或好转指经过规范治疗，脱离氧疗及呼吸机支持，生命体征相对平稳出院者；转院治疗是指因各种因素转到其他医院进行后续治疗；放弃治疗为考虑到存在严重后遗症、疾病无法控制、经济困难、呼吸机依赖等因素，患儿家属主动拒绝治疗、自动出院者。所有疾病的诊断依据《实用新生儿学》（第4版）的诊断标准[6]。
1.3. 统计学分析
采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x ± s）描述，组间比较采用两样本t检验；不符合正态分布的计量资料用中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）] 描述，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量用例数和百分率（%）进行描述，组间比较采用χ2检验。P < 0.05表示差异具有统计学意义。将单因素分析有统计学意义的因素纳入多因素logistic回归分析，得出呼吸衰竭新生儿放弃治疗的独立危险因素，用风险比值比（odds ratio，OR）和95%可信区间（confidence interval，CI）表示。
2. 结果
2.1. 积极治疗组和放弃治疗组基本特征的比较
积极治疗组和放弃治疗组新生儿的性别构成差异无统计学意义（P > 0.05），而居住地区、母亲年龄、小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）比例及胎龄分布差异有统计学意义（P < 0.05），见表 1。
表 1.
两组患儿的基本情况# [n(%)]
| 项目 | 积极治疗组 (n=2 162) |
放弃治疗组 (n=360) |
χ2值 | P值 |
| 注：[SGA]小于胎龄儿。#部分变量存在缺失值，两组病例总数小于2 162或360。 | ||||
| 性别 | ||||
| 男 | 1 280(59.20) | 224(62.22) | 1.168 | 0.280 |
| 女 | 882(40.80) | 136(37.78) | ||
| 居住地区 | ||||
| 农村或县级市 | 803(37.14) | 188(53.11) | 32.479 | < 0.001 |
| 地级市 | 1 359(62.86) | 166(46.89) | ||
| 母亲年龄（岁） | ||||
| ≤20 | 23(1.06) | 13(3.65) | 21.640 | < 0.001 |
| 21~ | 283(13.10) | 63(17.70) | ||
| 26~ | 945(43.75) | 146(41.01) | ||
| 31~ | 583(26.99) | 91(25.56) | ||
| ≥36 | 326(15.09) | 43(12.08) | ||
| SGA | ||||
| 是 | 175(8.09) | 58(16.11) | 23.654 | < 0.001 |
| 否 | 1 987(91.91) | 302(83.89) | ||
| 胎龄（周） | ||||
| < 28 | 120(5.55) | 66(18.33) | 8.425 | < 0.001 |
| 28~31+6 | 738(34.14) | 108(30.00) | ||
| 32~36+6 | 959(44.36) | 91(25.28) | ||
| 37~41+6 | 345(15.96) | 95(26.39) | ||
2.2. 积极治疗组和放弃治疗组围生期指标和临床疾病的比较
积极治疗组和放弃治疗组分娩方式、5 min Apgar评分及先天性畸形比例的比较差异具有统计学意义（P < 0.05），而母亲妊娠期疾病、受孕方式、多胎妊娠、胎次、产次及RDS、肺部感染/败血症的比例差异无统计学意义（P > 0.05），见表 2。
表 2.
两组患儿的围生期指标和临床疾病发生率的比较#
| 临床特征 | 积极治疗组 (n=2 162) |
放弃治疗组 (n=360) |
χ2/Z值 | P值 |
| 注：#部分变量存在缺失值，两组病例总数小于2 162或360。 | ||||
| 母亲妊娠期疾病[n(%)] | 1 151(53.24) | 172(48.59) | 2.638 | 0.104 |
| 受孕方式[n(%)] | ||||
| 自然受孕 | 1 893(87.56) | 327(90.83) | 3.002 | 0.083 |
| 非自然受孕 | 267(12.35) | 33(9.17) | ||
| 分娩方式[n(%)] | ||||
| 顺产 | 714(33.02) | 167(46.39) | 24.249 | < 0.001 |
| 剖宫产 | 1 448(66.98) | 193(53.61) | ||
| 多胎妊娠[n(%)] | 428(19.80) | 64(17.78) | 0.801 | 0.371 |
| 胎次[M(P25, P75)] | 2(1, 3) | 2(1, 3) | -1.811 | 0.070 |
| 产次[M(P25, P75)] | 2(1, 2) | 2(1, 2) | -0.569 | 0.569 |
| 5 min Apgar评分[M(P25, P75)] | 9(8, 10) | 9(7, 0) | -2.248 | 0.025 |
| 先天性畸形[n(%)] | 31(1.43) | 17(4.72) | 17.874 | < 0.001 |
| 呼吸窘迫综合征[n(%)] | 1 173(54.25) | 87(54.72) | 0.010 | 0.920 |
| 肺部感染/败血症[n(%)] | 1 006(46.53) | 85(53.46) | 2.818 | 0.093 |
2.3. 放弃治疗的多因素logistic回归分析
将上述两组比较差异具有统计学意义的因素，即居住地区、母亲年龄、SGA、胎龄、分娩方式、5 min Apgar评分和先天性畸形等指标纳入多因素logistic回归分析。结果显示，SGA和先天性畸形是呼吸衰竭新生儿放弃治疗的危险因素（P < 0.05）。此外，与胎龄37~41+6周新生儿相比，胎龄 < 28周新生儿放弃治疗的风险增加（P < 0.05）；而胎龄28~31+6周和32~36+6周的新生儿，其放弃治疗的风险低于胎龄37~41+6周者（P < 0.05）。较高的5 min Apgar评分是放弃治疗的保护因素（P < 0.05）。与母亲年龄26~30岁者相比，母亲年龄≤20岁者及母亲年龄21~25岁者其放弃治疗的风险较高（P < 0.05），而母亲年龄31~35岁及35岁以上者未进入最终的回归模型（P > 0.05）。农村或者县级市的患儿放弃治疗的风险是地级市的1.89倍（P < 0.05）。剖宫产患儿放弃治疗的风险低于顺产者（P < 0.05）。见表 3。
表 3.
呼吸衰竭新生儿放弃治疗危险因素的多因素分析
| 因素 | b | Sb | Waldχ2 | P | OR(95%CI) |
| 注：[SGA]小于胎龄儿。 | |||||
| 胎龄（周） | |||||
| < 28 | 0.57 | 0.22 | 6.59 | 0.010 | 1.77 (1.15~2.74) |
| 28~31+6 | -0.68 | 0.17 | 15.69 | < 0.001 | 0.51 (0.36~0.71) |
| 32~36+6 | -1.04 | 0.18 | 35.12 | < 0.001 | 0.35 (0.25~0.50) |
| 37~41+6（参照） | 1.00 | ||||
| SGA | 0.91 | 0.18 | 24.68 | < 0.001 | 2.47 (1.73~3.54) |
| 先天性畸形 | 1.14 | 0.35 | 10.47 | 0.001 | 3.11 (1.57~6.20) |
| 5 min Apgar评分 | -0.12 | 0.04 | 9.67 | 0.002 | 0.89 (0.83~0.96) |
| 母亲年龄（岁） | |||||
| 26~30（参照） | 1.00 | ||||
| ≤20 | 1.13 | 0.39 | 8.60 | 0.003 | 3.11 (1.46~6.63) |
| 21~25 | 0.44 | 0.17 | 7.04 | 0.008 | 1.55 (1.21~2.14) |
| 居住地区 | |||||
| 农村或县级市 | 0.64 | 0.13 | 25.03 | < 0.001 | 1.89 (1.47~2.43) |
| 地级市（参照） | 1.00 | ||||
| 分娩方式 | |||||
| 顺产（参照） | 1.00 | ||||
| 剖宫产 | -0.33 | 0.14 | 6.04 | 0.014 | 0.72 (0.55~0.94) |
| 常量 | -0.62 | 0.37 | 2.86 | 0.091 | 0.54 |
2.4. 放弃治疗的直接原因
对所有放弃治疗的新生儿的家长进行沟通，愿意告知放弃治疗的具体直接原因者有160人。其原因主要分为4类：存在严重后遗症（如心脏、脑、肺、肝脏等重要脏器的后遗症）、疾病无法控制（经积极治疗后效果不佳）、家庭经济困难（难以负担治疗费用）、呼吸机依赖（患儿因各种原因不能离开呼吸机）。大部分家属放弃治疗的原因并不是单一的，根据各种原因出现的频次（共176频次），发现放弃治疗的主要原因依次是：存在严重后遗症（44.9%，79/176）、疾病无法控制（24.4%，43/176）、家庭经济困难（18.2%，32/176）和呼吸机依赖（12.5%，22/176）。
3. 讨论
近年来，随着医疗技术的发展，新生儿呼吸衰竭的治疗有了显著的进步。然而，该类患儿的放弃治疗率依旧较高，约22%~28%[1, 4, 7]。目前普遍认为其放弃治疗的主要原因是高负担的医疗费用、高病死率、后遗症等[1, 4-5, 8]。易海英等[5]对某医院2007~2011年24 h内放弃治疗新生儿（含所有疾病类型）的特征作了分析，发现剖宫产、宫内窘迫、出生于县级医院及以下级别医院、家庭年收入低于2万元、RDS是危险因素。本研究的研究对象是呼吸衰竭的新生儿，发现SGA、先天性畸形、胎龄小于28周、居住在农村或县级市、母亲年龄小于25岁是放弃治疗的危险因素，而较高的5 min Apgar评分和剖宫产是保护因素。放弃治疗的直接原因依次是：存在严重后遗症、疾病无法控制、家庭经济困难、呼吸机依赖。
本研究显示呼吸衰竭新生儿放弃治疗具有统计学意义的因素中，一部分归属于社会-经济学范畴，如居住在农村或县级市、母亲年龄小于25岁是放弃治疗的危险因素。居住在农村或县级市的患儿，其放弃治疗率高于地级市。这可能是由于社会生产和经济水平[4]、父母文化程度[5]等因素的不同所致。与母亲年龄为26~30岁者相比，母亲年龄20岁者所分娩新生儿放弃治疗的风险提高了2.11倍，母亲年龄为21~25岁者所分娩新生儿放弃治疗的风险提高了0.55倍。这可能与这部分母亲生育机能尚未成熟，妊娠期并发症如子痫前期重度、早产等发生的风险显著增加有关[9]。
本研究显示呼吸衰竭新生儿放弃治疗的另一部分因素则属于医学类范畴，如SGA、先天性畸形、胎龄小于28周是放弃治疗的危险因素，而较高的5 min Apgar评分和剖宫产是保护因素。这可能是因为SGA的新生儿围生期疾病多[10]，家属担心预后不良[11]，而导致放弃治疗风险升高。在本研究中的所有因素中，先天性畸形的影响程度最高，OR值为3.11。这类患儿有的会在短期内死亡，有的可以在现代医学技术下维持生命，但生活不能自理或智力低下，生命质量低，因此放弃治疗风险非常高，提示预防胎儿畸形是优生优育的重点工作。就胎龄而言，放弃治疗风险最高的是小于28周的早产儿，其次是足月儿（胎龄37~41+6周），最低的是28~36+6周的早产儿。近年来的研究发现，足月儿RDS有增多趋势，且容易并发持续肺动脉高压[12]。这提示对足月儿呼吸衰竭的预防和救治应引起足够的重视。早产儿的Apgar评分可预测新生儿的死亡概率[13]。本研究显示，5 min Apgar评分越高，放弃治疗风险越低。有报道称，对于胎龄34周以上呼吸衰竭的新生儿，5 min Apgar评分 < 7分者预后不良[10]。因此，5 min Apgar评分是呼吸衰竭新生儿预后和放弃治疗的重要预测因子。田宝丽等[14]认为在呼吸衰竭新生儿中剖宫产的发生率高于顺产，而朱天闻等[10]认为分娩方式并不是呼吸衰竭新生儿预后的独立影响因素。本研究发现剖宫产患儿的放弃治疗风险低于顺产者，具体原因有待进一步探究。
2007年河南省一项多中心临床流行病学调查显示，新生儿呼吸衰竭患儿的预后与社会经济因素相关[15]。另外，经济因素是制约使用肺表面活性物质的原因之一。而本研究通过与患儿家长的访谈，发现放弃治疗的直接原因依次是：存在严重后遗症、疾病无法控制、家庭经济困难、呼吸机依赖等。也就是说，放弃治疗的首要原因不是经济因素，而是患儿本身的疾病状况和预后。这可能是因为新生儿医保的普及减轻了患儿家庭的医疗负担，从而患儿家长顾虑最大的就是患儿今后的生命质量问题。然而，本研究中愿意告知放弃治疗原因的家长不到半数，因此该结论还需要进一步研究证实。
综上所述，本研究显示，对于呼吸衰竭新生儿而言，SGA、先天性畸形、胎龄小于28周、居住在农村或县级市、母亲年龄小于25岁是放弃治疗的危险因素，而较高的5 min Apgar评分、剖宫产是保护因素，即同时包含了社会-经济学和医学相关因素。此外，放弃治疗直接的首要原因是患儿可能的不良预后和今后的生命质量，但仍需进一步证实。因此，加强优生优育的宣教、提升城乡医疗水平、完善医疗保障体系的建设对提高我国人口数量和质量具有重要意义。
志谢
感谢下列同行朋友对本研究的支持：无锡市妇幼保健院周勤和方广东医师、苏州大学附属儿童医院李洪医师、南京市妇幼保健院邵婕医师、常州市妇幼保健院王淮燕医师、无锡市儿童医院李征瀛医师、徐州市妇幼保健院刘松林医师、徐州市儿童医院李振光医师、盐城市妇幼保健院蔡金兰医师、泰州市人民医院薛梅医师、江苏省人民医院陈筱青医师、淮安市妇幼保健院潘兆军医师、连云港市妇幼保健院高艳医师、东南大学附属中大医院黄莉医师、南通大学附属医院李海英医师、南通市第一人民医院宋磊医师、苏州市立医院王三南医师、扬州大学附属苏北人民医院舒桂华医师、南京医科大学第二附属医院邬薇医师、江苏大学附属医院余孟珠医师、盐城市第一人民医院许准医师、常州市儿童医院李红新医师、徐州医科大学附属医院徐艳医师、江阴市人民医院包志丹医师、南京鼓楼医院集团宿迁市人民医院叶莉医师、徐州市第一人民医院董雪萍医师、连云港市第一人民医院殷其改医师、泰兴市人民医院殷小平医师、南通市妇幼保健院周金君医师。最后，感谢溧阳市人民医院科教科唐筛娣老师对本文统计学分析及文章润色方面给予的帮助。
Biographies
杭菲菲, 女, 在职硕士研究生, 主治医师。现工作单位为扬州市妇幼保健院
Cheng R, Email: chengrui350@163.com
Funding Statement
南京市医学科技发展专项基金（201723007）
Footnotes
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
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