New Therapeutic Strategies in Advanced Nonoperable or Metastatic HER2-positive Breast Cancer

Diana Lüftner; Matthias Peipp

doi:10.1055/a-1471-4063

. 2021 Jun 21;81(6):666–678. doi: 10.1055/a-1471-4063

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New Therapeutic Strategies in Advanced Nonoperable or Metastatic HER2-positive Breast Cancer

Diana Lüftner ^1,^✉, Matthias Peipp ^2,^✉

PMCID: PMC8216785 PMID: 34168380

Abstract

Despite therapeutic gains in the treatment of HER2-positive (HER2: human epidermal growth factor receptor 2) advanced/metastatic breast cancer, there remains an urgent need for more effective treatment options. At present, there is no definitive approved standard therapy beyond second-line treatment. One of the major challenges is overcoming treatment resistance. Depending on the underlying resistance mechanism, different strategies are being pursued for new innovative treatment concepts in HER2-positive breast cancer. Specifically designed antibodies for targeted therapy are one important focus to successfully meet these challenges. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd, DS-8201a), an optimised antibody drug conjugate (ADC) is in clinical trials, showing promising outcomes in patients with advanced, nonoperable or metastatic HER2-positive breast cancer who had already undergone intensive prior treatment. Based on this data, T-DXd has already been approved in the US and Japan for HER2-positive advanced nonoperable and metastatic breast cancer – in the US after at least two prior anti-HER2 targeted treatment lines and in Japan after prior chemotherapy. T-DXd represents successful “antibody engineering”. Since the beginning of the year, T-DXd has also been approved in Europe as monotherapy for inoperable or metastatic HER2-positive breast cancer in patients who are pretreated with at least two anti-HER2 directed therapies. This paper presents strategies for improving treatment options in advanced nonoperable and metastatic HER2-positive breast cancer, with the development of T-DXd as an example.

Key words: metastatic HER2-positive breast cancer, HER2-targeted treatment options, antibody, antibody-drug conjugate, T-DXd, DS-8201

Introduction

About one in five breast cancer patients is HER2-(human epidermal growth factor receptor 2-)positive (HER2+). HER2 positivity is assessed by immunohistochemistry (IHC) and/or in situ hybridisation (ISH) 1 . It is defined as IHC ³⁺ or IHC ²⁺ /ISH+ and is usually associated with aggressive tumour biology. Most HER2+ breast cancers therefore exhibit an increased rate of proliferation and metastasis 2 . The development and introduction of targeted substances that specifically bind to the HER2 receptor on the tumour cells and thus block the HER2 signalling pathway, which is important for the proliferation of tumour cells, has succeeded in significantly improving the prognosis in this group of patients. In early breast cancer not yet metastasised, this translates into a higher cure rate, including a high rate of long-term survival, and in advanced nonoperable and metastasised HER2+ breast cancer, the risk of progression is significantly reduced and the median overall survival has improved to more than five years.

In addition to the monoclonal antibody trastuzumab, dual antibody blockade with trastuzumab plus pertuzumab – in each case combined with preferably taxane-based chemotherapy – as well as the antibody drug conjugate (ADC) trastuzumab emtansine (T-DM1) have established themselves as effective treatment options in HER2+ breast cancer. The HER1/HER2 tyrosine kinase inhibitor lapatinib is one option for later lines of treatment in the metastatic setting 3 , 4 , 5 , 6 .

Despite the therapeutic gains made in HER2+ metastatic breast cancer (MBC), there is still a need for effective treatment options. At present, there is no definitive approved therapeutic standard for the continued treatment of patients with HER2+ MBC beyond second-line treatment. In addition, pertuzumab and T-DM1 are also administered in the (neo)adjuvant and post-neoadjuvant settings. This raises the question of the continued treatment of these patients in case of a short recurrence-free interval in metastasised disease. Clinical experience suggests that patients with HER2+ breast cancer who relapse on treatment with the now established HER2-targeted agents and regimens often experience an unfavourable course: Up to one third of patients relapsing and developing metastases after (neo)adjuvant trastuzumab/pertuzumab treatment already have CNS metastases as part of the initial metastasis 7 . After failure of post-neoadjuvant T-DM1 therapy, this figure climbed to over 50% of patients initially metastasised 8 .

Challenge: Treatment resistance and inadequate response

The big challenge in oncology is drug resistance mechanisms. The aim is to better understand these mechanisms and overcome them with specific agents and strategies. The HER2 signalling pathway, for example, is an integral part of a complex biological network with other signalling pathways and corresponding “crosstalks”. The development of resistance to HER2-targeted substances therefore is due to various causes, e.g., somatic mutations at the HER2 receptor, a permanently activated truncated HER2 receptor without extracellular domain or simply low HER2 expression. Alternative signal transduction pathways (e.g. PI3K, Akt, mTOR) may be upregulated and serve as so-called “escape” mechanisms for the tumour. Due to the numerous interactions between signalling pathways, deregulation of adjacent signalling pathways (e.g. PI3K, Akt, mTOR) may also induce resistance to HER2-targeted agents 9 , 10 .

Since immunological mechanisms such as the activation of immune effector cells play an important role in the therapeutic efficacy of anti-HER2 monoclonal antibodies, genetic polymorphisms in these cells may also affect and, for example, reduce treatment efficacy. This applies, for example, to polymorphisms in the Fc (fragment-crystallisable) receptors. The latter are membrane receptors for different immunoglobulin (Ig) isotypes binding to the Fc domain of an antibody. Depending on the cell type, binding triggers different mechanisms of immune response, for example antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) or antibody-dependent cellular phagocytosis (ADCP). Certain Fc polymorphisms, for instance, result in reduced ADCC 11 , 12 .

Clinical Approaches to Optimising Treatment

Depending on the underlying mechanism of resistance, different strategies are being pursued to overcome resistance mechanisms in HER2+ MBC.

New treatment options with tyrosine kinase inhibitors

Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) selectively inhibit specific deregulated tyrosine kinases that play a role in tumour development. This then can interrupt unwanted intracellular signal transmissions which play a role in the subsequent pathogenesis of the tumour. TKIs therefore have a much more specific effect than cytostatic agents. The different TKI groups are classified according to the point of attack and protein targeted. Tucatinib and neratinib are two new promising TKIs in the treatment of HER2+ MBC.

Tucatinib

Tucatinib is a new low molecular TKI targeting HER2 that, when combined with trastuzumab plus capecitabine, is showing promising trial data in the randomised trial HER2CLIMB on HER2+ metastatic breast cancer (MBC) patients who had undergone intensive prior treatment. In contrast to patients in the control arm treated with trastuzumab/capecitabine alone, tucatinib prolonged median progression-free survival to 7.8 months (vs. 5.6 months; HR 0.54; p < 0.001) and overall survival to 21.9 months (vs. 17.4 months; HR 0.66; p = 0.005) 13 . Patients with brain metastases benefited to the same extent as those without 13 , 14 . In the US, the triple combination with tucatinib has been approved for patients with advanced HER2+ breast cancer since April 2020 and in Europe since the beginning of 2021 15 , 16 .

Neratinib

Like lapatinib, neratinib is a small molecule. As a pan-HER tyrosine kinase inhibitor, neratinib binds to more than just the one target molecule HER2, but also to the epidermal growth factor receptor (EGFR and HER1) and HER4. Compared to lapatinib, neratinib irreversibly blocks the HER2 signalling pathway 17 . Neratinib has been approved for the extended adjuvant treatment of hormone receptor-positive (HR+) and HER2+ breast cancer and is currently in clinical trials in HER2+ MBC. The phase III NALA trial 18 in patients with HER2+ MBC who had already received multiple prior treatments found that neratinib plus capecitabine reduced the risk of progression by 24% compared to lapatinib plus capecitabine. The onset of symptomatic brain metastases was delayed in the neratinib arm. Data from a US study group indicate that neratinib increases the probability of response compared to standard HER2-targeted therapies (trastuzumab, lapatinib or T-DM1), especially in HER2+ MBC with a specific gene amplification and coexistent HER2 mutation 19 . SUMMIT 20 , a phase II trial studying patients with HER2-mutated and HR+ MBC who had undergone intensive pre-treatment, combined neratinib with fulvestrant. This combination resulted in objective tumour regression in a good one third (33%) of patients with a median response time of 9.2 months. Patients who had already undergone prior treatment with a CDK4/6 inhibitor also benefited.

Triple-positive breast cancer: Combined chemotherapy with CDK4/6 inhibition

In metastatic triple-positive breast cancer (TPBC) – positive oestrogen and progesterone receptor status (ER+/PR+) plus HER2 positivity (HER2 ³⁺ or HER2 ²⁺ /ISH+) – the additional administration of a CDK (cyclin-dependent kinase) 4/6 inhibitor to endocrine therapy with trastuzumab is being discussed as an effective alternative to chemotherapy plus HER2-targeting agent. CDK4/6-inhibitors inhibit the activity of cyclin-dependent kinases, which play a role in cell cycle control and cell proliferation. In HR+ breast cancer, cyclin D activates CDK4/6 kinases, which phosphorylate and subsequently deactivate the retinoblastoma protein (tumour suppressor protein). Since CDK4/6 inhibition prevents this from happening, the tumour cells can no longer divide and proliferate, but enter apoptosis 21 , 22 . Indeed, there appears to be a complex interplay not only between the cell cycle and ER expression, but also with the HER2 signalling pathway. Evidently the CDK4/6 inhibitors are able to reverse HER2 resistance 23 , 24 . We refer to the monarcHER trial – where the triple combination of fulvestrant/trastuzumab/abemaciclib was superior to combined chemotherapy plus trastuzumab and significantly reduced the risk of progression by 37% (HR 0.63; p = 0.05) 25 .

New option: Continued optimisation of antibody treatment

One promising option is antibody engineering. The aim is to use intelligent “engineering” strategies to increase the therapeutic efficacy or specificity of antibody-based treatment. Some particularly promising strategies to optimise antibodies for clinical practice are modified (Fc-optimised) antibodies, bispecific antibodies and technically optimised antibody-drug conjugates (ADC) ( Fig. 1 ) 26 , 27 , 28 .

Fig. 1 — The cytotoxic activity of therapeutic antibodies can be boosted by engineering strategies. Different approaches are being pursued: (1) Fc engineering: Optimisation of the Fc domain through the exchange of amino acids in the protein backbone (e.g. tafasitamab) or modification of the glycosylation pattern (e.g. obinutuzumab). Yellow = amino acid exchange, light grey = sugar structures. (2) Bispecific antibodies for effector cell recruitment, e.g. T-cells (e.g., blinatumomab). (3) Antibody-drug conjugates that, in addition to their natural mechanism of action, transport and deliver a cytotoxic agent to the tumour cell. Pink = linker, purple = toxic agent (so-called payload). PDB structure file provided by M. Clark 28 .

Spotlight on “Antibody Engineering”

Fc engineering

In Fc engineering, the Fc part of the antibody is optimised such that, for example, binding to the Fc receptors on the immune cells is stronger and the immune system is more strongly directed against the tumour or tumour cells. The resulting improved ADCC is said to enhance the immune effect. The reason for this is that it has been shown for trastuzumab that patients with a certain genotype in the Fc receptor respond worse to trastuzumab 29 , 30 , because the Fc part of the antibody only has a low affinity to the Fc receptors on the NK (natural-killer) cells and macrophages. One example of an Fc-optimised HER2 antibody in HER2+ breast cancer is margetuximab. In the randomised phase III study SOPHIA 31 , combined margetuximab/chemotherapy prolonged the median PFS in direct comparison with trastuzumab/chemotherapy, but so far does not demonstrate a convincing survival benefit. However, exploratory analysis of patients with a specific Fc polymorphism (Fcγ receptor III a [FCG3A] or CD16A genotype) revealed a survival benefit compared to treatment with trastuzumab which, however, was not statistically significant. Patients with CD16A-158F allele (85% of patients in the trial) survived a median 23.7 months in the margetuximab arm versus 19.4 months in the trastuzumab arm (p = 0.087). In contrast, homozygous patients with the CD16A-158VV allele (15% of patients in the trial) did not benefit from margetuximab versus trastuzumab 31 .

Bispecific antibodies

Bispecific antibodies comprise two (or more) antigen-recognising components and can thereby bind to two (or more) target structures. The rationale for the development of bispecific antibodies is that several signalling pathways play a role in the pathogenesis of malignancies. Moreover, bispecific antibodies can be used to establish cross-linking between the tumour and certain components of the immune system, especially the T-cells. T cells usually do not have Fc receptors, which is why they cannot be recruited with a monoclonal antibody. With bispecific molecules, it is possible to bind tumour cells to immune cells quasi physically and to activate the patientʼs own immune system 27 .

Bi-specific monoclonal antibodies, so-called BiTE (Bi-specific T-cell engagers), have already demonstrated their benefit in the treatment of some tumour entities. They comprise two scFv fragments, each consisting of the two variable domains of a conventional monoclonal antibody linked by peptide bridges. One scFv fragment binds to a T cell surface protein, usually the CD3 receptor. The second scFv fragment is directed against a surface protein that is expressed as selectively as possible on the target cell. The binding connects one target cell to one T-cell at a time. This activates the T cell and it begins to release cytotoxic proteins inducing programmed cell death and destroying the target cell. The first BiTE antibody employed therapeutically is blinatumomab. It targets the CD3 receptor of T cells and the surface protein CD19 on B cells and is approved as a second-line treatment in acute lymphoblastic leukaemia (ALL) 32 .

Antibody-drug conjugate (ADC)

ADCs are already being used successfully in clinical practice. The ADC T-DM1 has become the standard of care for second-line treatment of HER2+ MBC after trastuzumab/pertuzumab failure 5 . By now, trastuzumab deruxtecan (T-DXd, DS-8201), a new–optimised–ADC generation, is in clinical trials in HER2+ MBC. The drug has already been approved in the US, Japan and Europe based on convincing phase II clinical trial data 33 , 34 , 35 .

The Need for Optimising Antibody-Drug Conjugates

ADC development is based on tumour-associated antigens (TAA) such as the HER2 receptor, which is expressed on the tumour cell and plays a crucial role in the oncogenesis and pathogenesis of the disease. With specific antibodies that bind to these TAAs, on the one hand the TAAs are blocked, which interrupts the signalling pathways essential for tumour growth, and on the other hand cytotoxic substances can be introduced into the tumour cell, resulting in its death. ADCs are rather complex molecules that take advantage of this. They consist of a tumour-specific, human or humanised monoclonal antibody, a cytotoxic drug (so-called payload) and a linker. The linker binds the cytotoxic drug to the antibody, which transports the drug to the target cell (e.g., HER2+ tumour cell). There, the antibody plus payload binds to the TAAs on the cell surface. This complex is internalised by endocytosis. Then the cytotoxic drug is released within the cell by enzymatic cleavage ( Fig. 2 ) 34 , 36 . In order not to induce systemic (“off-target”) toxicity, the linker technology must ensure a stable bond between the antibody and the drug on its way to the tumour cell 36 – 41 .

Fig. 2 — The free ADC binds specifically to the antigen receptor on the surface of the target cell (tumour cell). Binding to the antigen results in receptor-mediated endocytosis (internalisation). The ADC enters the endosome. The cytotoxic drug (payload) is released intracellularly. In linkers that cannot be cleaved, the payload is released via lysosomal “trafficking” – the ADC complex is degraded by lysosomal enzymes. Since the linker cannot be cleaved, in this case the linker plus one amino acid of the antibody will still be attached to the payload. Linkers that can be cleaved, on the other hand, are cleaved off thereby releasing the pure active ingredient. By detaching the linker, the payload does not have a linker component. As soon as the payload is released, it binds to the intracellular target and induces cell death (apoptosis) 38 .

Despite the successful introduction of the first ADCs into clinical practice, there is a need for optimisation to increase specificity and efficacy, to further minimise the risk of systemic side effects, and to overcome ADC resistance. All three components of the ADC molecule – antibody, linker and toxic payload – provide starting points for further optimisation along the lines of so-called “antibody engineering”. The aim is to develop a highly specific ADC complex that is as homogeneous, stable and potent as possible.

Starting Points for ADC Optimisation

Monoclonal antibody (mab)

Not every antibody is suitable for transporting the cytotoxic drug. A human or humanised antibody is needed to reduce immunogenicity. Moreover, it should be possible to bind a sufficient number of cytotoxic molecules and the antibody must have a high antigen (Ag) specificity and Ag affinity. To ensure intracellular release of the payload, the antibody must have a propensity for internalisation and induce receptor-mediated endocytosis 36 , 37 , 38 , 41 .

IgG1 antibodies, for which intrinsic anti-tumour activity has also been demonstrated, have proven successful. Preclinical trials with different HER2-targeted antibodies have also revealed significant differences depending on the binding domain on the HER2 receptor. Trastuzumab, an IgG1 antibody with biological effector functions, has proven to be very effective in clinical practice and is able to induce immunological mechanisms such as ADCC 38 , 42 .

Linker technology

The linker must ensure high stability of the ADC in plasma to prevent the payload from detaching from the antibody and thereby possibly inducing systemic toxicity. However, it also affects how the cytotoxic active substance is released within the cell. In this respect, the linker has a significant effect on the mechanism of action of the ADC. Linkers are classified as cleavable (e.g., hydrazone, valine-citrulline, disulphide and peptide linkers) and non-cleavable linkers (e.g., thioether moieties) ( Fig. 3 ). Cleavable linkers are sensitive to lysosomal proteases of the tumour cells and acidic pH values or they contain disulphide bridges cleavable by glutathione. The linker remains with the antibody and only the payload is released. In ADCs with non-cleavable linkers, the ADC/AG complex is degraded by proteolysis to release the cytotoxic active substance. This is therefore still linked to the (non-cleavable) linker, the latter still having a lysine or cysteine residue of the degraded antibody attached to it. Since the linker with the amino acid residue is still attached to the released active substance, this reduces the membrane permeability of the active substance – in contrast to an ADC with a cleavable linker 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 43 , 44 .

Fig. 3 — The linker technology of an ADC affects its payload release and efficacy. A distinction is made between ADCs with a cleavable (e.g., T-DXd) or non-cleavable linker (e.g., T-DM1). With a non-cleavable linker, an amino acid residue of the degraded antibody is still attached to the payload, which is why the membrane permeability is lower than with an ADC with cleavable linker 37 , 40 , 43 , 44 .

Cytotoxic active substance (payload)

Since each antibody delivers only a small amount of cytotoxic substance to the target cell (tumour cell), highly potent, possibly optimised cytostatic drugs must be used as a payload. As a rule, these substances are so potent that systemic application – without binding to the antibody – would not be tolerated by the patients. However, due to the stable binding to the antibody and the intracellular release, which only takes place inside the tumour cell, the high efficacy can be used more safely and in a targeted manner. The substanceʼs potency and pharmacokinetics must not be altered by linkage to the antibody. The substance should be sufficiently soluble, as the permeability of the active substance released inside the cell affects the clinical efficacy of the ADC 32 , 33 , 36 .

The choice of cytotoxic agent also plays an important role in circumventing potential ADC resistance mechanisms. MDR1-(multidrug resistance protein 1-)induced resistance, for example, is a common resistance mechanism resulting from upregulated MDR1 expression. The MDR1 protein is an active transporter pumping cytotoxic substances out of the cell. MDR1 is therefore also referred to as the PGP (permeability-glycoprotein) pump. Hydrophobic substances in particular are increasingly channelled out of the cell again, which is why hydrophilic substances should be preferred. Therefore, both the linker and the cytotoxic active substance should be highly hydrophilic 39 .

ADC resistance may also be due to down-regulation of antigen expression or antigen-ADC internalisation, resulting in reduced intracellular degradation of the ADC-antigen complex or release of the payload. In addition, it has been observed that the surface of the tumour cell can effectively renew itself by antigen re-expression 39 . Good permeability of the active substance and good internalisation capacity as well as high potency are therefore crucially important.

Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd, DS-8201)

The T-DXd molecule (DS-8201) was specifically developed against the backdrop of this knowledge and optimisation strategy. This may explain why T-DXd demonstrated good efficacy in clinical trials on HER2+ MBC patients who had already undergone intensive prior treatment, with a high response rate and rather long response time. Apparently, T-DXd can overcome HER2 resistance mechanisms that have developed under standard anti-HER2 agents, including T-DM1.

High potency payload

As with T-DM1, T-DXd is a HER2-targeted ADC. The HER2 antibody used – a therapeutic IgG1 antibody – has the same amino acid sequence as trastuzumab. The differences are in the linker technology and the cytotoxic active substance. The toxic agent used for T-DXd is not a microtubule inhibitor, as in many other ADCs, but a new topoisomerase I inhibitor, a derivative of exatecan (DXd). Since DXd is up to 10 times more potent than conventional topoisomerase I inhibitors (active irinotecan metabolite SN 38), it is highly effective. By binding to the antibody and only releasing it within the tumour cell, the high efficacy of DXd can be used in a targeted manner and with good overall tolerance. Moreover, since DXd does not belong to the microtubule inhibitors like the taxanes, resistance to T-DXd is less likely. In addition, since DXd is highly permeable, the payload has good membrane permeability 37 , 45 , 46 .

Tetrapeptide linker with enzymatic cleavage

One important benefit of T-DXd is its innovative linker technology: In the T-DXd molecule, trastuzumab is linked to the toxic active substance via a novel tetrapeptide linker that can be enzymatically cleaved within the cell, but ensures high stability in plasma 46 . After intravenous administration of T-DXd, in vivo pharmacokinetic studies in cynomolgus monkeys reveal an ADC complex with systemic stability in plasma and rapid clearance. T-DXd is detectable almost solely in the blood and only in very small amounts in the tissues. The active substance is excreted primarily in the urine and faeces 47 . Other “in vivo” studies on the good systemic tolerance of T-DXd with doses of up to 197 mg/kg in rats and 30 mg/kg in monkeys support this finding. The substance was applied repeatedly in each case, corresponding to its use in the clinical setting 36 , 37 .

Utilising the bystander antitumour effect

Intracellularly (after the ADC complex has been internalised), the enzymatically cleavable linker allows the cytotoxic active substance to be released as a so-called “naked” or “pure” substance. This yields a molecule with high membrane permeability that can also penetrate and destroy neighbouring tumour cells. The cytotoxic active substance penetrates the neighbouring tumour cells regardless of their HER2 status, leading to the so-called bystander antitumour effect ( Fig. 4 ) 40 . Neighbouring tumour cells with low HER2 expression (HER2 ²⁺ /ISH−) and those that do not express HER2 can also be attacked and destroyed in this way. Moreover, it cannot be ruled out that T-DXd also has an inhibitory effect on immunosuppressive cells in the microenvironment of the tumour or the vessels supplying the tumour.

Fig. 4 — The bystander antitumour effect is based on the high permeability of the active substance (payload), which is not affected by the innovative linker technology 40 .

The bystander antitumour effect described is an important differentiating feature of T-DXd over other ADCs. It requires that the active substance is membrane-permeable, which has been demonstrated in the preclinical model 37 , 44 , 48 . For T-DXd, there is a clear correlation between the bystander antitumour effect and the membrane permeability of the payload. In ADCs with a non -cleavable linker, such as T-DM1, the linker plus an amino acid residue remain attached to the cleaved active substance, so permeability may be lower or non-existent 36 .

High drug-to-antibody ratio

The high potency of the cytotoxic active substance DXd is complemented by a high drug-to-antibody ratio (DAR). The DAR represents the capacity of how much cytotoxic active substance is bound to each individual antibody molecule and can be transported to the target cell. Most ADCs developed so far, including T-DM1, for example, have a DAR of 3 – 4 49 . In other words, one antibody transports 3 – 4 payload molecules. T-DXd, on the other hand, has a DAR of 7 – 8, which is why more cytotoxic active substance can be introduced into the HER2+ tumour cell per antibody ( Fig. 5 ) 37 .

This is possible due to innovative conjugation technology ( Fig. 5 ). The reduction of cysteine disulphide bridges exposes specific binding sites for the “linker payload”, thus resulting in a homogeneous and stable conjugation (“site-specific conjugation”) 28 , 36 . The innovative conjugation technology reduces ADC hydrophobicity, allowing for higher DAR without compromising stability in plasma. Traditional conjugation technology carries an increased risk of systemic instability and reduced half-life as the DAR increases, which is why previous ADCs had a lower DAR. The preclinical studies on T-DXd show that this innovative conjugation does not affect either antibody function or the effect of the cytotoxic drug (DXd) as a component of the T-DXd molecule 28 , 36 .

Breast Cancer with HER2-low Expression

About 20% of breast cancers are HER2+ (HER2 ³⁺ or HER2 ²⁺ /ISH+) 2 , which by implication means that the majority of breast cancers have little or no HER2 overexpression. About 40 – 50% of breast cancers have HER2-low expression (HER2-low: HER2 ²⁺ /ISH− and HER2 ¹⁺ ) 50 , 51 , 52 . In patients with HER2-low expression, the standard HER2-targeted drugs and regimens, including T-DM1, do not have sufficient impact, which is why they are not approved for these cancers. In clinical practice, HER2-moderate and HER2-low expression are an important mechanism of resistance to T-DM1.

With T-DXd it is different: Due to the bystander antitumour effect – high DAR and high membrane permeability of the potent cytotoxic payload – T-DXd can also destroy tumour cells with HER2-low expression. Adequate amounts of toxic payload have also been detected in these tumour cells (HER2 ¹⁺ and HER2 ²⁺ /ISH−) to exert an HER2-specific cytotoxic effect 36 , 37 , 53 . Preclinical studies also revealed that DAR plays a minor role in HER2-high expression (HER ³⁺ and HER ²⁺ /ISH+), but is important in HER2-intermediate and HER2-low expression (HER ²⁺ /ISH− and HER2 ¹⁺ ) 36 , 37 .

This is also important in clinical practice for HER2+ cancer with HER2 heterogeneity, where tumour cells with HER2-high expression and those with HER2-low expression are present. Studies have shown that the clinical effect of the established HER2-targeted substances is limited if the tumour does not express the target structure homogeneously 54 . HER2-positive gastric cancer is known for a highly heterogeneous HER2 expression. In a phase II/III trial in patients with advanced HER2+ gastric cancer, T-DM1 did not meet the trial endpoint – with HER2 heterogeneity in gastric cancer suggested as a possible reason. Intelligently designed molecules such as T-DXd (bystander antitumour effect) may be able to circumvent the clinical problem of HER2 heterogeneity 37 , 55 . Current data from a phase II trial with T-DXd presented at the ASCO Annual Meeting 2020 confirmed this assumption 56 .

Clinical Data on Trastuzumab Deruxtecan

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) was approved in the US in late December 2019, in Japan in March 2020 and in Europe since 2021 for the treatment of patients with HER2+ metastatic breast cancer who had already undergone chemotherapy. According to FDA (Food and Drug Administration) approval, metastasised patients must have undergone at least two HER2-targeted therapy regimens in the metastatic setting 57 . The European approval requires that patients with locally advanced and inoperable or metastatic HER2-positive breast cancer are pretreated with at least two anti-HER2-directed therapies 35 . The approvals are based on the positive results of the pivotal phase II trial DESTINY-Breast01 58 . Several confirmatory, randomised phase III trials are currently underway worldwide.

Phase I trial data

The phase II pivotal trial was preceded by promising results from a phase Ia/b trial in patients with advanced breast or gastric cancer (incl. tumours of the gastro-oesophageal junction), who had undergone intense prior treatment 46 , 59 . The trial included patients with HER2-low and HER2-high expression. No dose-limiting toxicity was observed during the dose-finding phase (phase Ia). The recommended effective dose of T-DXd was 5.4 and 6.4 mg/kg respectively. During the expansion phase (phase Ib), T-DXd was studied in additional patients at the two recommended dosing regimens (T-DXd 5.4 and 6.4 mg/kg respectively, i. v., every 3 weeks). The published data included a cohort of 115 patients with HER2+ advanced breast cancer who had undergone intensive prior treatment, including T-DM1 59 . This already indicated promising efficacy – also for patients with HER2-low expression.

Objective tumour reduction was achieved in almost 60% of all patients (ORR: 59.5%) with a disease control rate of 93.7%. Patients benefited regardless of HR status, the T-DXd dose administered and whether or not they had already undergone prior treatment with pertuzumab. The median response time was 20.7 months and the median PFS was 22.1 months; the median overall survival time had not yet been reached at the time of analysis 59 . The patients with HER2-low expression (HER2 ²⁺ /ISH−; HER2 ¹⁺ ; n = 54) had an objective response rate of 37% and a tumour control rate of 87% – this despite the fact that over half of the HER2-low patients had only been tested HER2 ¹⁺ . The median time without progression in HER2-low patients was 11.1 months, with a median overall survival of 29.4 months 60 .

Pivotal phase II trial: DESTINY-Breast01

The first part of the single-arm, open-label, multicentre pivotal phase II study DESTINY-Breast01 58 , 61 tested the pharmacokinetics and T-DXd dosing determined in the phase I trial. T-Dxd monotherapy as 5.4 mg/kg infusion, every three weeks, was confirmed to be effective and well tolerated. A total of 184 patients were treated with this dosage regimen. All patients had nonoperable and/or metastatic HER2+ breast cancer (HER2 ³⁺ ; HER2 ²⁺ /ISH+) and had received a median of six prior treatments. All patients had undergone prior treatment with trastuzumab and T-DM1. More than 60% had also received pertuzumab and just over half had received other HER2-based therapies. Patients with stable brain metastases and prior treatment were also enrolled. The primary endpoint of the trial was the objective response rate (ORR) according to the RECIST criteria (version 1.1), which was confirmed by an independent central review 58 .

Although these were patients with intense prior treatment, the first intent-to-treat (ITT) analysis indicated an ORR of 60.9% (112/184 patients) after a median of 11.1 months, including eleven complete remissions (CR: 6.0%). Only three patients (1.6%) displayed primary progression with a disease control rate (DCR): CR + PR + SD (complete and partial remission plus stabilisation) of 97.3% ( Table 1 ) 61 . The ORR was confirmed in the planned subgroup analysis regardless of whether the patients had already been treated previously with pertuzumab or had brain metastases, and regardless of HR status or HER2 expression level 58 , 61 . The median PFS at that time was 16.4 months for the overall population and 18.1 months for the patients with brain metastases. T-DXd thus also achieves efficacy in the CNS, which is an important observation given the increased incidence of brain metastases after failure following established anti-HER2 therapies.

Table 1 Data on efficacy of T-DXd in the DESTINY-Breast01 trial in patients with HER2+ metastatic breast cancer and intense prior treatment, including T-DM1 (mod. from: 58 , 61 , 62 ).

Intent-to-treat analysis	August 2019 Mean T-DXd 5.4 mg/kg (n = 184)	June 2020 Mean T-DXd 5.4 mg/kg (n = 184)
ORR = objective response rate; ICR = independent central review committee; CR = complete remission; PR = partial remission; SD = stable disease; PD = progressive disease; NR = not reached Median overall survival was estimated at 35% maturity, with 119 censored patients and only 17 patients at risk at 24-months; additional follow-up is needed for more mature data.
Duration of follow-up (range)	11.1 months (0.7 – 19.9 months)	20.5 months (0.7 – 31.4 months)
Patients still on treatment	42.9% (n = 79)	20.1% (n = 37)
ORR confirmed by ICR	60.9% (n = 112) (95% CI 53.4 – 68.0%)	61.4% (n = 113) (95% CI 54.0 – 68.5%)
CR	6.0% (n = 11)	6.5% (n = 12)
PR	54.9% (n = 101)	54.9% (n = 101)
SD	36.4% (n = 67)	35.9% (n = 66)
PD	1.6% (n = 3)	1.6% (n = 3)
Analysis not possible	1.1% (n = 2)	1.1% (n = 2)
Response time, median	14.8 months (95% CI 13.8 – 16.9 months)	20.8 months (95% CI 15.0 months – NR)
Time to response, median	1.6 months (95% CI 1.4 – 2.6 months)
Progression-free survival, median	16.4 months (95% CI 12.7 months – NR)	19.4 months (95% CI 14.1 months – NR)
Overall survival, median	NR	24.6 months (95% CI 23.1 months – NR)

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The second, updated ITT analysis confirmed consistent and sustained efficacy after a median follow-up of 20.5 months 62 , with an ORR of 61.4% and a median response duration of 20.8 months. A good 20% of patients were still being treated with T-DXd, including 80 patients (43.4%) for more than 12 months and 11 patients (6.0%) for more than 24 months. Median PFS had increased to 19.4 months. Initial survival data revealed a median overall survival under T-DXd of over two years (24.6 months) with a survival rate at 18 months of 74% ( Table 1 and Fig. 6 ) 62 .

Fig. 6 — In the DESTINY-Breast01 trial, almost all patients with HER2+ metastatic breast cancer benefited from treatment with T-DXd despite intense prior treatment, including T-DM1 58 , 62 .

The updated analysis 62 also confirmed the data on tolerance from the first interim analysis. Most adverse treatment-related events were mild/moderate (grade 1 – 2) in severity. The main symptoms were gastrointestinal complaints, for example, nausea/vomiting, constipation, diarrhoea and/or reduced appetite as well as fatigue and alopecia. The most common adverse event grade ≥ 3 was neutropenia. Cardiac tolerance was good 58 , 61 , 62 . No cumulative adverse events were observed. This also applied to interstitial lung disease (ILD), which – if it occurred – was primarily seen during the first twelve months. During the initial analysis, 25 patients (13.6%) had interstitial lung disease, the majority of which was mild/moderate (grade 1 – 2; NCI CTCAE criteria), but which resulted in death in four patients (grade 5: 2.2%). During the second analysis, three more ILDs were confirmed 62 . Since interstitial lung disease can be treated well with early corticosteroid intervention, patients on T-DXd treatment should be assessed regularly for relevant symptoms. If ILD is suspected, T-DXd treatment must be stopped and treatment with corticosteroids initiated.

Extensive Trial Programme with Trastuzumab Deruxtecan

An extensive trial programme with T-DXd in various solid organ tumours with different HER2 expression levels has been ongoing worldwide. Several randomised phase III trials are currently ongoing in HER2-expressing advanced breast cancer, including trials in patients with HER2-low expression. Other trials are ongoing in HER2+ advanced gastric cancer, HER2+ advanced colorectal cancer (CRC) and HER2+ and HER2-mutated metastatic non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). As part of these trials, T-DXd is also being tested in combination with other oncological therapies, including immune checkpoint inhibitors 63 .

Trial programme in breast cancer

An extensive trial is validating T-DXd in metastatic breast cancer (DESTINY Breast Trial Programme). This not only includes phase IB/II trials, but also several randomised phase III trials:

DESTINY-Breast02 [NCT03523585]

DESTINY-Breast02 is considered a confirmatory phase III trial of DESTINY-Breast01. Enrolled are patients with nonoperable and/or metastatic HER2+ (HER2 ³⁺ or HER2 ²⁺ /ISH+) breast cancer who had already undergone prior treatment with standard anti-HER2 therapies, including T-DM1. T-DXd will be compared with a HER2-based treatment as chosen by the treating physician (control arm). The primary endpoint of the trial is PFS.

DESTINY-Breast03 [NCT03529110]

The phase III DESTINY-Breast03 trial compares T-DXd directly with T-DM1. Enrolled are patients with nonoperable and/or metastatic HER2+ (HER2 ³⁺ or HER2 ²⁺ /ISH+) breast cancer who had undergone prior trastuzumab/taxan-based treatment. The primary endpoint of the trial is PFS.

DESTINY-Breast04 [NCT03734029]

DESTINY-Breast04, a phase III trial, focuses on patients with HER2-low expression (“HER2-low”: IHC ²⁺ /ISH− or IHC ¹⁺ ). T-DXd is compared with treatment as chosen by the treating physician (TPC. treatment physicianʼs choice: Capecitabin, eribulin, gemcitabin, paclitaxel, nab-paclitaxel). Stratification factors are HER2/IHC status, number of prior chemotherapies and hormone receptor (HR) status. The primary endpoint of the trial is PFS.

DESTINY-Breast05 [NCT04622319]

The interventional phase III trial DESTINY-Breast05, which is running under the sponsorship of the GBG (German Breast Group), is comparing T-DXd with T-DM1 in high-risk patients with early HER2+ breast cancer. These are patients with invasive tumour remnants after neoadjuvant systemic therapy or a primary tumour already nonoperable at initial diagnosis. Primary endpoint of the trial is invasive disease-free survival (iDFS).

DESTINY-Breast06 [NCT04494425]

This phase III trial is validating T-DXd in patients with metastatic or advanced HR-positive (HR+) breast cancer and HER2-low status. All patients have already undergone prior endocrine treatment for advanced/metastatic disease and are in progression. The patients in the control arm receive chemotherapy as chosen by the treating physician – either paclitaxel, nab-paclitaxel or capecitabine. The primary endpoint of the trial is PFS.

Outlook

Against the backdrop of clinical challenges, new molecules can be successfully developed and submitted to clinical trials. One such example is the development of T-DXd in HER2-expressing breast cancer. It is necessary to identify additional targets beyond HER2 in order to further specify treatment not only in breast cancer but also in other tumour entities.

Therapeutic algorithms will change significantly against the backdrop of an ever better understanding of tumour pathogenesis and the resulting new therapeutic options. Challenges remain in understanding and overcoming treatment resistance and, especially in HER2-positive breast cancer, the treatment – and possible prevention – of brain metastases. In addition to T-DXd, tucatinib is also a substance with promising trial outcomes 14 , 64 .

One future strategy is to integrate immuno-oncology into HER2-targeted treatment and to combine checkpoint inhibitors and HER2-targeted agents and, if necessary, chemotherapy. Cancer immunotherapy involving the bodyʼs own immune system is a promising concept to circumvent resistance and increase the efficacy of oncological treatment. The first checkpoint inhibitors have been approved for metastatic TNBC. The first trials with immunotherapy are also underway in HER2+ breast cancer – including in combination with HER2-targeted ADCs 38 .

The rationale to combine ADC and checkpoint inhibition is based on preclinical data. According to “in vivo” studies in an immunocompetent mouse model, for example, T-DXd is able to support antitumour immunity and activate the (mouse) immune system. It is suggested that the conjugate increases the number of CD8 T-cells in the tumour and PD-L1 expression on the tumour cells, thereby facilitating PD-L1 blockade 48 , 65 . Clinical trials of combined ADC plus cancer immunotherapy are ongoing in several solid organ tumours with HER2 expression.

Acknowledgements

Preparation of this manuscript was supported by Daiichi Sankyo. The final approval of the contents of the manuscript is the sole responsibility of the authors. The authors would like to thank Birgit-Kristin Pohlmann, Nordkirchen, for her editorial support during the preparation of the manuscript.

Danksagung

Die Manuskripterstellung wurde von der Firma Daiichi Sankyo unterstützt. Die finale Freigabe der Inhalte des Manuskripts liegt in der alleinigen Verantwortung der Autoren. Für die redaktionelle Begleitung der Manuskripterstellung danken die Autoren Birgit-Kristin Pohlmann, Nordkirchen.

Footnotes

Conflict of Interest/Interessenkonflikt Prof. Diana Lüftner received honoraria from Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi Sankyo, Esai, Genomic Health, GSK, Lilly, MSD, Mundipharma, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Puma Biotechnology, Riemser, Roche, Tesaro Bio, Teva. Prof. Matthias Peipp received honoraria or research funding from Daiichi Sankyo, Affimed, Merck, Gritstone Oncology, Maxcyte, Inc.

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Neue Therapiestrategien beim HER2-positiven fortgeschrittenen, inoperablen bzw. metastasierten Mammakarzinom

Zusammenfassung

Trotz therapeutischer Fortschritte bei der Behandlung des HER2-positiven (HER2: humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2) fortgeschrittenen/metastasierten Mammakarzinoms besteht weiterhin ein dringender Bedarf an wirksameren Therapieoptionen. Jenseits der zweiten Therapielinie gibt es derzeit keinen definierten, zugelassenen Therapiestandard. Eine der großen Herausforderungen ist die Überwindung von Therapieresistenzen. In Abhängigkeit vom zugrunde liegenden Resistenzmechanismus werden verschiedene Strategien für neue innovative Therapiekonzepte beim HER2-positiven Mammakarzinom verfolgt. Ein wichtiger Fokus liegt dabei auf spezifisch designten Antikörpern für eine gezielte Therapie, um diesen Herausforderungen erfolgreich zu begegnen. Mit Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd, DS-8201a) befindet sich ein optimiertes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC: Antibody Drug Conjugate) in der klinischen Prüfung, das vielversprechende Studienergebnisse bei bereits intensiv vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem, HER2-positivem Mammakarzinom zeigt. Aufgrund dieser Datenlage ist T-DXd in den USA und Japan bereits für das HER2-positive fortgeschrittene, inoperable bzw. metastasierte Mammakarzinom zugelassen – in den USA nach mindestens 2 vorangegangenen anti-HER2 zielgerichteten Therapielinien und in Japan nach vorangegangener Chemotherapie. T-DXd steht stellvertretend für ein erfolgreiches „Antikörper-Engineering“. Seit Anfang des Jahres ist T-DXd auch in Europa als Monotherapie beim inoperablen oder metastasierten HER2-positiven Mammakarzinom zugelassen bei Patienten, die mindestens 2 gegen HER2 gerichtete Vorbehandlungen erhalten haben. In der vorliegenden Publikation werden Strategien zur Verbesserung von Therapieoptionen beim HER2-positiven fortgeschrittenen, inoperablen bzw. metastasierten Mammakarzinom vorgestellt – unter anderem am Beispiel der Entwicklung von T-DXd.

Schlüsselwörter: metastasiertes HER2-positives Mammakarzinom, HER2-gerichtete Therapieoptionen, Antikörper, Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, T-DXd, DS-8201

Einleitung

Etwa jede 5. Brustkrebspatientin hat ein HER2-(humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2-)positives (HER2+) Mammakarzinom. Die HER2-Positivität wird mittels Immunhistochemie (IHC) und/oder In-situ-Hybridisierung (ISH) bestimmt 1 . Sie ist definiert als IHC ³⁺ bzw. IHC ²⁺ /ISH+ und geht in der Regel mit einer aggressiven Tumorbiologie einher. Die meisten HER2+ Mammakarzinome haben daher eine erhöhte Proliferations- und Metastasierungsgeschwindigkeit 2 . Durch die Entwicklung und Einführung zielgerichteter Substanzen, die spezifisch an den HER2-Rezeptor auf den Tumorzellen binden und so den für die Proliferation der Tumorzellen wichtigen HER2-Signalweg blockieren, ist es gelungen, die Prognose dieser Patientengruppe deutlich zu verbessern. Beim frühen, noch nicht metastasierten Mammakarzinom bedeutet dies eine höhere Heilungsrate, inkl. einer hohen Rate an Langzeitüberlebern, und beim fortgeschrittenen, inoperablen bzw. metastasierten HER2+ Mammakarzinom konnte das Progressionsrisiko deutlich gesenkt und das Gesamtüberleben auf im Median mehr als 5 Jahre verbessert werden.

Neben dem monoklonalen Antikörper Trastuzumab haben sich die duale Antikörperblockade mit Trastuzumab plus Pertuzumab – jeweils in Kombination mit einer vorzugsweise Taxan-basierten Chemotherapie – sowie das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC: antibody drug conjugate) Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) als effektive Therapieoptionen beim HER2+ Mammakarzinom etabliert. Der HER1/HER2-Tyrosinkinase-Inhibitor Lapatinib ist in der metastasierten Situation eine Option für spätere Therapielinien 3 , 4 , 5 , 6 .

Trotz der therapeutischen Fortschritte beim HER2+ metastasierten Mammakarzinom (MBC) besteht weiterer Bedarf an effektiven Therapieoptionen. So gibt es derzeit jenseits der 2. Therapielinie keinen definierten, zugelassenen Therapiestandard für die Weiterbehandlung von Patienten mit HER2+ MBC. Hinzu kommt, dass Pertuzumab und T-DM1 auch im (neo)adjuvanten bzw. post-neoadjuvanten Setting eingesetzt werden. Hier stellt sich die Frage, wie diese Patienten im Fall eines kurzen rezidivfreien Intervalls in der metastasierten Situation weiterbehandelt werden. Die klinische Erfahrung zeigt, dass Patienten mit HER2+ Mammakarzinom, die unter der Behandlung mit den inzwischen etablierten HER2-gerichteten Substanzen und Regimen einen Rückfall haben, oftmals einen ungünstigen Verlauf nehmen: Bis zu einem Drittel der Patienten, die nach (neo)adjuvanter Trastuzumab/Pertuzumab-Behandlung rezidivieren und Metastasen entwickeln, weist bereits im Rahmen der Erstmetastasierung ZNS-Metastasen auf 7 . Nach Versagen einer post-neoadjuvanten T-DM1-Therapie waren es sogar über 50% der erstmetastasierten Patienten 8 .

Herausforderung: Therapieresistenzen und ungenügendes Ansprechen

Die große Herausforderung in der Onkologie sind Therapieresistenzmechanismen. Ziel ist es, diese Mechanismen besser zu verstehen und mit spezifischen Substanzen bzw. Strategien zu überwinden. Der HER2-Signalweg beispielsweise ist in ein komplexes biologisches Netzwerk mit weiteren Signalwegen und entsprechenden „Crosstalks“ eingebunden. Einer Resistenzentwicklung gegen HER2-gerichtete Substanzen liegen daher unterschiedliche Ursachen zugrunde, wie zum Beispiel somatische Mutationen am HER2-Rezeptor, ein dauerhaft aktivierter, trunkierter HER2-Rezeptor ohne extrazelluläre Domäne oder eine nur niedrige HER2-Expression. Alternative Signaltransduktionswege (z. B. PI3K, Akt, mTOR) sind möglicherweise hochreguliert und dienen dem Tumor als sog. „Escape“-Mechanismen. Aufgrund der zahlreichen Interaktionen zwischen den Signalwegen kann auch eine Deregulation umgebender Signalwege (z. B. PI3K, Akt, mTOR) eine Resistenz gegen HER2-gerichtete Substanzen induzieren 9 , 10 .

Da für die therapeutische Wirksamkeit monoklonaler Anti-HER2-Antikörper immunologische Wirkmechanismen wie die Aktivierung von Immuneffektorzellen eine wichtige Rolle spielen, können auch genetische Polymorphismen in diesen Zellen die Wirksamkeit einer Therapie beeinflussen und zum Beispiel vermindern. Das gilt zum Beispiel für Polymorphismen in den Fc-Rezeptoren (Fc: fragment-crystallisable). Letztere sind Membranrezeptoren für verschiedene Immunglobulin-(Ig-)Isotypen, die an die Fc-Domäne eines Antikörpers binden. Durch die Bindung werden je nach Zelltyp unterschiedliche Mechanismen einer Immunreaktion ausgelöst, zum Beispiel die Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) oder die Antikörper-abhängige zelluläre Phagozytose (ADCP). Bestimmte Fc-Polymorphismen führen beispielsweise zu einer verminderten ADCC 11 , 12 .

Klinische Ansatzpunkte der Therapieoptimierung

In Abhängigkeit vom zugrunde liegenden Resistenzmechanismus werden verschiedene Strategien verfolgt, Resistenzmechanismen beim HER2+ MBC zu überwinden.

Neue Therapieoptionen mit Tyrosinkinaseinhibitoren

Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) hemmen gezielt bestimmte, deregulierte Tyrosinkinasen, die bei der Tumorentstehung eine Rolle spielen. Unerwünschte intrazelluläre Signalübertragungen, die für die weitere Tumorpathogenese eine Rolle spielen, können so unterbrochen werden. TKIs wirken damit wesentlich spezifischer als Zytostatika. Je nach Angriffspunkt und Zielprotein werden verschiedene TKI-Gruppen unterschieden. Zwei neue, vielversprechende TKIs für die Behandlung des HER2+ MBC sind Tucatinib und Neratinib.

Tucatinib

Tucatinib ist ein neuer niedermolekularer TKI, der sich gegen HER2 richtet und in Kombination mit Trastuzumab plus Capecitabin vielversprechende Studiendaten in der randomisierten Studie HER2CLIMB bei intensiv vorbehandelten Patienten mit einem HER2+ metastasierten Mammakarzinom (MBC) zeigt. Gegenüber den Patienten im Kontrollarm, die nur mit Trastuzumab/Capecitabin behandelt wurden, verlängerte Tucatinib das mediane progressionsfreie Überleben auf 7,8 Monate (vs. 5,6 Monate; HR 0,54; p < 0,001) und das Gesamtüberleben auf 21,9 Monate (vs. 17,4 Monate; HR 0,66; p = 0,005) 13 . Patienten mit Hirnmetastasen profitierten im gleichen Umfang wie jene ohne Hirnmetastasen 13 , 14 . In den USA ist die 3er-Kombination mit Tucatinib seit April 2020 und in Europa bzw. Deutschland seit Anfang des Jahres für Patienten mit fortgeschrittenem HER2+ Mammakarzinom zugelassen 15 , 16 .

Neratinib

Neratinib ist wie Lapatinib ein kleines Molekül (sog. „small molecule“). Als pan-HER-Tyrosinkinase-Inhibitor bindet Neratinib nicht nur an ein Zielmolekül, sondern neben HER2 auch an den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR bzw. HER1) sowie an HER4. Gegenüber Lapatinib erreicht Neratinib eine irreversible Blockade des HER2-Signalweges 17 . Neratinib ist bereits für die erweiterte adjuvante Behandlung des hormonrezeptorpositiven (HR+) und HER2+ Mammakarzinoms zugelassen und befindet sich derzeit in der klinischen Prüfung beim HER2+ MBC. In der Phase-III-Studie NALA 18 bei bereits mehrfach vorbehandelten Patienten mit HER2+ MBC reduzierte die Kombination Neratinib/Capecitabin das Progressionsrisiko um 24% versus Lapatinib/Capecitabin. Das Auftreten symptomatischer Hirnmetastasen wurde im Neratinib-Arm hinausgezögert. Daten einer US-amerikanischen Arbeitsgruppe weisen darauf hin, dass Neratinib speziell bei HER2+ MBC mit einer speziellen Gen-Amplifikation und koexistierender HER2-Mutation die Ansprechwahrscheinlichkeit gegenüber den herkömmlichen HER2-gerichteten Therapien (Trastuzumab, Lapatinib bzw. T-DM1) erhöht 19 . In der Phase-II-Studie SUMMIT 20 bei intensiv vorbehandelten Patienten mit HER2-mutiertem und HR+ MBC wurde Neratinib mit Fulvestrant kombiniert. Die Kombination erreicht bei gut einem Drittel (33%) noch einmal eine objektive Tumorrückbildung mit einer medianen Ansprechdauer von 9,2 Monaten. Auch bereits mit einem CDK4/6-Inhibitor vorbehandelte Patienten profitierten.

Triple-positives Mammakarzinom: Chemotherapie-Kombination mit CDK4/6-Inhibition

Beim metastasierten triple-positiven Mammakarzinom (TPBC: triple-positive breast cancer) – positiver Östrogen- und Progesteron-Rezeptor-Status (ER+/PR+) plus HER2-Positivität (HER2 ³⁺ bzw. HER2 ²⁺ /ISH+) – wird der zusätzliche Einsatz eines CDK-4/6-Inhibitor (CDK: cyclin-dependent kinase) zur endokrinen Therapie mit Trastuzumab als effektive Alternative zur Chemotherapie plus HER2-gerichtete Substanz diskutiert. CDK4/6-Inbibitoren hemmen die Aktivität Cyclin-abhängiger Kinasen, die bei der Steuerung des Zellzyklus und der Zellproliferation eine Rolle spielen. Beim HR+ Mammakarzinom bedingt Cyclin D eine Aktivierung der CDK4/6-Kinasen, die das Retinoblastom-Protein (Tumorsuppressor-Protein) phosphorylieren und in der Folge deaktivieren. Durch die CDK4/6-Inhibition wird dies verhindert, sodass die Tumorzellen sich nicht mehr teilen und proliferieren können, sondern in die Apoptose gehen 21 , 22 . Tatsächlich scheint nicht nur ein komplexes Zusammenspiel zwischen dem Zellzyklus und der ER-Expression, sondern auch mit dem HER2-Signalweg zu bestehen. CDK4/6-Inhibitoren scheinen in der Lage zu sein, eine HER2-Resistenz aufzuheben 23 , 24 . Verwiesen sei auf die monarcHER-Studie – hier war die 3er-Kombination Fulvestrant/Trastuzumab/Abemaciclib der Kombination aus Chemotherapie plus Trastuzumab überlegen und reduzierte das Progressionsrisiko signifikant um 37% (HR 0,63; p = 0,05) 25 .

Neue Option: Antikörper-Behandlung weiter optimieren

Eine vielversprechende Option ist das sog. Antikörper-Engineering („antibody-engineering“). Ziel ist es, mit intelligenten „Engineering“-Strategien die therapeutische Effektivität bzw. Spezifität einer Antikörper-basierten Therapie zu erhöhen. Besonders vielversprechende Strategien, Antikörper für die Klinik zu optimieren, sind modifizierte (Fc-optimierte) Antikörper, bispezifische Antikörper und technisch optimierte Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC: antibody drug conjugate) ( Abb. 1 ) 26 , 27 , 28 .

Abb. 1 — Die zytotoxische Aktivität von therapeutischen Antikörpern kann durch Engineering-Strategien erhöht werden. Verschiedene Ansätze werden verfolgt: (1) Fc-Engineering: Optimierung der Fc-Domäne durch den Austausch von Aminosäuren im Proteinrückgrat (z. B. Tafasitamab) oder Änderung des Glykosylierungsmusters (z. B. Obinutuzumab). Gelb = Aminosäureaustausch, hellgrau = Zuckerstrukturen. (2) Bispezifische Antikörper zur Rekrutierung von Immuneffektorzellen, z. B. T-Zellen (z. B. Blinatumomab). (3) Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, die zusätzlich zu ihrem natürlichen Wirkmechanismus eine zytotoxische Substanz zur Tumorzelle transportieren und dort abliefern. Pink = Linker, lila = toxische Substanz (sog. Payload). PDB-Strukturdatei zur Verfügung gestellt von M. Clark 28 .

„Antikörper-Engineering“ im Fokus

Fc-Engineering

Beim Fc-Engineering wird der Fc-Teil des Antikörpers optimiert, sodass es zum Beispiel zu einer stärkeren Bindung an die Fc-Rezeptoren auf den Immunzellen kommt und sich das Immunsystem stärker gegen den Tumor bzw. die Tumorzellen richtet. Die daraus resultierende verbesserte ADCC soll den Immuneffekt verstärken. Hintergrund ist, dass für Trastuzumab gezeigt wurde, dass Patienten mit einem gewissen Genotyp im Fc-Rezeptor schlechter auf Trastuzumab ansprechen 29 , 30 , weil der Fc-Anteil des Antikörpers nur eine niedrige Affinität zu den Fc-Rezeptoren auf den NK-(natural-killer-)Zellen und Makrophagen hat. Ein Beispiel für einen Fc-optimierten HER2-Antikörper beim HER2+ Mammakarzinom ist Margetuximab. In der randomisierten Phase-III-Studie SOPHIA 31 verlängerte die Kombination aus Margetuximab/Chemotherapie das mediane PFS im direkten Vergleich mit Trastuzumab/Chemotherapie, zeigt aber bislang keinen überzeugenden Überlebensvorteil. Allerdings ergab eine explorative Auswertung für Patienten mit einem bestimmten Fc-Polymorphismus (Fcγ-Rezeptor IIIa [FCG3A] bzw. CD16A-Genotyp) einen statistisch nicht signifikanten Überlebensvorteil gegenüber der Behandlung mit Trastuzumab. Patienten mit CD16A-158F-Allel (85% der Studienpatienten) überlebten im Margetuximab-Arm im Median 23,7 versus 19,4 Monate im Trastuzumab-Arm (p = 0,087). Homozygote Patienten mit CD16A-158VV-Allel (15% der Studienpatienten) hatten dagegen keinen Vorteil von Margetuximab im Vergleich mit Trastuzumab 31 .

Bispezifische Antikörper

Bispezifische Antikörper setzen sich aus 2 (oder mehr) antigenerkennenden Bestandteilen zusammen und können so an 2 (oder mehr) Zielstrukturen binden. Rationale für die Entwicklung bispezifischer Antikörper ist, dass mehrere Signalwege bei der Pathogenese einer Tumorerkrankung eine Rolle spielen. Darüber hinaus können bispezifische Antikörper eingesetzt werden, um eine Kreuzvernetzung zwischen dem Tumor und bestimmten Komponenten des Immunsystems, insbesondere den T-Zellen, herzustellen. T-Zellen besitzen in der Regel keine Fc-Rezeptoren, weshalb sie nicht mit einem monoklonalen Antikörper rekrutiert werden können. Mit bispezifischen Molekülen ist es möglich, Tumorzellen quasi physisch an Immunzellen zu binden und das körpereigene Immunsystem des Patienten zu aktivieren 27 .

Bei einigen Tumorentitäten werden bispezifische monoklonale Antikörper, sog. BiTE (Bi-specific T-cell engagers) bereits erfolgreich eingesetzt. Sie bestehen aus 2 scFv-Fragmenten, die jeweils aus den 2 variablen Domänen eines konventionellen monoklonalen Antikörpers bestehen und über Peptidbrücken miteinander verbunden sind. Ein scFv-Fragment bindet an ein Oberflächenprotein der T-Zellen, üblicherweise an den CD3-Rezeptor. Das 2. scFv-Fragment richtet sich gegen ein Oberflächenprotein, das möglichst selektiv auf der Zielzelle exprimiert wird. Durch die Bindung wird jeweils eine Zielzelle mit einer T-Zelle verbunden. Die T-Zelle wird auf diese Weise aktiviert und beginnt, zytotoxische Proteine freizusetzen, die den programmierten Zelltod induzieren und die Zielzelle zerstören. Der erste therapeutisch verwendete BiTE-Antikörper ist Blinatumomab. Er richtet sich gegen den CD3-Rezeptor der T-Zellen und gegen das Oberflächenprotein CD19 auf den B-Zellen und ist als Second-Line-Behandlung bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) zugelassen 32 .

Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC)

ADCs werden in der Klinik bereits erfolgreich eingesetzt. Das ADC T-DM1 hat sich beim HER2+ MBC als Standard für die Zweitlinien-Behandlung nach Trastuzumab/Pertuzumab-Versagen etabliert 5 . Mittlerweile befindet sich mit Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd, DS-8201) eine neue – optimierte – ADC-Generation in der klinischen Prüfung beim HER2+ MBC. In den USA, Japan und Europa wurde die Substanz aufgrund überzeugender klinischer Phase-II-Studiendaten bereits zugelassen 33 , 34 , 35 .

Optimierungsbedarf für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate

Grundlage der ADC-Entwicklung sind tumorassoziierte Antigene (TAA) wie zum Beispiel der HER2-Rezeptor, der auf der Tumorzelle exprimiert wird und eine entscheidende Rolle bei der Onkogenese und Pathogenese der Erkrankung spielt. Mit spezifischen Antikörpern, die an diese TAAs binden, werden die TAAs zum einen blockiert, was zu einer Unterbrechung der für das Tumorwachstum essenziellen Signalketten führt, zum anderen können zytotoxische Substanzen in die Tumorzelle eingeschleust werden, was zu deren Zelltod führt. ADCs sind sehr komplexe Moleküle, die sich dies zunutze machen. Sie setzen sich aus einem tumorspezifischen, humanen bzw. humanisierten monoklonalen Antikörper, einer zytotoxischen Wirksubstanz (sog. Payload) und einem Verbindungsteil, dem sog. Linker zusammen. Der Linker bindet die zytotoxische Wirksubstanz an den Antikörper, welcher die Wirksubstanz zur Zielzelle (z. B. HER2+-Tumorzelle) transportiert. Dort bindet der Antikörper plus Beladung an die TAAs auf der Zelloberfläche. Dieser Komplex wird mittels Endozytose internalisiert. Danach wird die zytotoxische Wirksubstanz durch enzymatische Abspaltung intrazellulär freigesetzt 34 , 36 ( Abb. 2 ). Die Linker-Technologie muss auf dem Weg zur Tumorzelle eine stabile Verbindung zwischen Antikörper und Wirksubstanz gewährleisten, um keine systemische („off-target“) Toxizität zu induzieren 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 .

Abb. 2 — Das freie ADC bindet spezifisch an den Antigen-Rezeptor auf der Oberfläche der Zielzelle (Tumorzelle). Durch die Bindung an das Antigen kommt es zur rezeptorvermittelten Endozytose (Internalisierung). Das ADC gelangt in das Endosom. Intrazellulär wird die zytotoxische Wirksubstanz (Payload) freigesetzt. Bei nicht spaltbaren Linkern erfolgt die Freisetzung des Payloads über das lysosomale „trafficking“ – der ADC-Komplex wird durch lysosomale Enzyme degradiert. Da der Linker nicht spaltbar ist, hängt in diesem Fall noch der Linker plus eine Aminosäure des Antikörpers am Payload. Spaltbare Linker werden dagegen abgespalten, sodass die reine Wirksubstanz freigesetzt wird. Durch die Abspaltung des Linkers weist der Payload keinen Linker-Anteil auf. Sobald der Payload freigesetzt ist, bindet er an das intrazelluläre Target und induziert den Zelltod (Apoptose) 38 .

Trotz der erfolgreichen Einführung der ersten ADCs in den klinischen Alltag besteht Optimierungsbedarf, um Spezifität und Wirksamkeit zu erhöhen, das Risiko für systemische Nebenwirkungen weiter zu minimieren und ADC-Resistenzen zu überwinden. Ansatzpunkte für eine weitere Optimierung im Sinne eines sog. „Antikörper-Engineerings“ bieten alle 3 Komponenten des ADC-Moleküls – der Antikörper, der Linker und der toxische Payload. Ziel ist es, einen möglichst homogenen, stabilen und potenten ADC-Komplex mit hoher Spezifität zu entwickeln.

Ansatzpunkte für eine ADC-Optimierung

Monoklonaler Antikörper (mAK)

Nicht jeder Antikörper eignet sich für den Transport der zytotoxischen Wirksubstanz. Um die Immunogenität zu reduzieren, wird ein humaner oder humanisierter Antikörper benötigt. Zudem sollte eine ausreichende Menge an zytotoxischen Molekülen gebunden werden können und der Antikörper muss eine hohe Antigen-(AG-)Spezifität und AG-Affinität besitzen. Um die intrazelluläre Freisetzung des Payloads sicher zu stellen, muss der Antikörper eine Internalisierungsneigung besitzen und die rezeptorvermittelte Endozytose induzieren 36 , 37 , 38 , 41 .

Bewährt haben sich IgG1-Antikörper, für die auch eine intrinsische Antitumoraktivität belegt ist. Präklinische Untersuchungen mit verschiedenen HER2-gerichteten Antikörpern haben zudem erhebliche Unterschiede in Abhängigkeit von der Bindungsdomäne am HER2-Rezeptor gezeigt. Trastuzumab hat sich als IgG1-Antikörper mit biologischen Effektorfunktionen als sehr effektiv im klinischen Alltag bewährt und ist in der Lage, immunologische Mechanismen wie zum Beispiel eine ADCC zu induzieren 38 , 42 .

Linker-Technologie

Der Linker muss eine hohe Stabilität des ADCs im Plasma gewährleisten, um zu verhindern, dass sich der Payload vom AK löst und möglicherweise eine systemische Toxizität induziert. Er beeinflusst aber auch, wie die zytotoxische Wirksubstanz intrazellulär freigesetzt wird. Insofern hat der Linker einen signifikanten Einfluss auf den Wirkmechanismus des ADCs. Unterschieden werden spaltbare Linker (z. B. Hydrazon-, Valin-Citrullin-, Disulfid- oder Peptid-Linker) von nicht spaltbaren Linkern (z. B. Thioether-Moieties) ( Abb. 3 ). Spaltbare Linker reagieren sensitiv auf lysosomale Proteasen der Tumorzellen oder einen sauren pH-Wert oder sie enthalten Disulfid-Brücken, die durch Glutathion aufgespalten werden. Der Linker verbleibt dabei am AK und nur der Payload wird freigesetzt. Bei ADCs mit nicht spaltbarem Linker wird der ADC/AG-Komplex proteolytisch degradiert, um die zytotoxische Wirksubstanz freizusetzen. Diese ist daher weiterhin nicht nur mit dem (nicht spaltbaren) Linker verbunden, sondern an diesem hängt noch ein Lysin- oder Cystein-Rest des degradierten Antikörpers. Da sich an der freigesetzten Wirksubstanz noch der Linker mit dem Aminosäurerest befindet, ist die Membranpermeabilität der Wirksubstanz – anders als bei einem ADC mit spaltbarem Linker – reduziert 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 43 , 44 .

Abb. 3 — Die Linker-Technologie eines ADCs beeinflusst die Freisetzung des Payloads und die Wirksamkeit. Unterschieden wird zwischen ADCs mit spaltbarem (z. B. T-DXd) bzw. nicht spaltbarem Linker (z. B. T-DM1). Bei einem nicht spaltbaren Linker hängt noch ein AS-Rest des degradierten AKs am Payload, weshalb die Membranpermeabilität geringer ist als bei einem ADC mit spaltbarem Linker 37 , 40 , 43 , 44 .

Zytotoxische Wirksubstanz (Payload)

Da pro Antikörper vergleichsweise wenig zytotoxische Substanz in die Zielzelle (Tumorzelle) gelangt, müssen hoch potente, möglicherweise optimierte Zytostatika als Payload verwendet werden. In der Regel sind die Substanzen so potent, dass eine systemische Applikation – ohne Bindung an den Antikörper – für die Patienten nicht tolerabel wäre. Durch die stabile Bindung an den Antikörper und die intrazelluläre Freisetzung, die erst in der Tumorzelle stattfindet, lässt sich die hohe Wirksamkeit jedoch sicherer und zielgerichtet nutzen. Potenz und Pharmakokinetik der Substanz dürfen durch die Verlinkung mit dem Antikörper nicht verändert werden. Die Substanz sollte ausreichend löslich sein, da die Permeabilität der intrazellulär freigesetzten Wirksubstanz die klinische Wirksamkeit des ADCs beeinflusst 32 , 33 , 36 .

Die Auswahl der zytotoxischen Wirksubstanz spielt auch eine wichtige Rolle dabei, potenzielle Resistenzmechanismen gegen ADCs zu umgehen. Ein verbreiteter Resistenzmechanismus ist beispielsweise die MDR1-induzierte (MDR1: Multidrug-Resistenz Protein 1) Resistenz, die als Folge einer Hochregulation der MDR1-Expression entsteht. Das MDR1-Protein ist ein aktiver Transporter, der zytotoxische Substanzen aus der Zelle pumpt. MDR1 wird daher auch als PGP-Pumpe (PGP: p ermeability- g lyco p rotein) bezeichnet. Speziell hydrophobe Substanzen werden vermehrt wieder aus der Zelle herausgeschleust, weshalb hydrophile Substanzen zu bevorzugen sind. Sowohl bei der Auswahl des Linkers als auch der zytotoxischen Wirksubstanz sollte daher auf eine hohe Hydrophilizität geachtet werden 39 .

ADC-Resistenzen können auch darauf basieren, dass es zu einer „Down-Regulation“ der AG-Expression oder der AG-ADC-Internalisierung kommt, was dazu führt, dass der intrazelluläre Abbau des ADC/AG-Komplex oder die Freisetzung des Payloads reduziert ist. Zudem wurde beobachtet, dass sich die Oberfläche der Tumorzelle quasi erneuern kann, indem erneut Antigene exprimiert werden 39 . Eine gute Permeabilität der Wirksubstanz und ein gutes Internalisierungsvermögen sowie die hohe Potenz sind daher von zentraler Bedeutung.

Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd, DS-8201)

Das T-DXd-Molekül (DS-8201) wurde vor dem Hintergrund dieser Kenntnisse und Optimierungsstrategien gezielt entwickelt. Dies mag erklären, warum T-DXd in klinischen Studien bei bereits intensiv vorbehandelten Patienten mit HER2+ MBC eine gute Wirksamkeit mit hoher Ansprechrate und vergleichsweise langer Ansprechdauer zeigt. Anscheinend ist T-DXd in der Lage, HER2-Resistenzmechanismen, die unter den herkömmlichen Anti-HER2-Substanzen, inkl. T-DM1, entstanden sind, zu überwinden.

Payload mit hoher Potenz

T-DXd ist wie T-DM1 ein HER2-gerichtetes ADC. Der verwendete HER2-Antikörper – ein therapeutischer IgG1-Antikörper – hat die gleiche Aminosäuresequenz wie Trastuzumab. Unterschiede bestehen bei der Linker-Technologie sowie der zytotoxischen Wirksubstanz. Bei der für T-DXd verwendeten toxischen Wirksubstanz handelt sich um keinen Mikrotubuli-Inhibitor wie bei vielen anderen ADCs, sondern um einen neuen Topoisomerase-I-Inhibitor, ein Derivat von Exatecan (DXd). DXd besitzt eine bis zu 10-fach höhere Potenz als die herkömmlichen Topoisomerase-I-Inhibitoren (aktiver Irinotecan-Metabolit SN 38), ist also hoch effektiv. Durch die Bindung an den Antikörper und die erst intrazelluläre Freisetzung in der Tumorzelle lässt sich die hohe Wirksamkeit von DXd zielgerichtet und bei insgesamt guter Verträglichkeit nutzen. Da DXd nicht wie die Taxane zu den Mikrotubuli-Inhibitoren gehört, sind zudem Resistenzen gegen T-DXd unwahrscheinlicher. Zudem weist DXd eine hohe Permeabilität auf, weshalb der Payload gut membrangängig ist 37 , 45 , 46 .

Enzymatisch spaltbarer Tetrapeptid-Linker

Ein wichtiger Vorteil von T-DXd ist die innovative Linker-Technologie: Trastuzumab ist im T-DXd-Molekül über einen neuartigen Tetrapeptid-Linker mit der toxischen Wirksubstanz verbunden, der intrazellulär enzymatisch abspaltbar ist, im Plasma aber eine hohe Stabilität gewährleistet 46 . Pharmakokinetische „In-vivo“-Untersuchungen an Cynomolgus-Affen zeigen nach intravenöser Gabe von T-DXd einen im Plasma systemisch stabilen ADC-Komplex und eine schnelle Clearance. T-DXd ist fast ausschließlich im Blut nachweisbar und nur in sehr geringen Mengen im Gewebe. Die Ausscheidung der Wirksubstanz erfolgt primär über Urin und Stuhl 47 . Weitere „In-vivo“-Untersuchungen zur guten systemischen Verträglichkeit von T-DXd mit Dosierungen von bis zu 197 mg/kg bei Ratten und 30 mg/kg bei Affen untermauern dies. Die Substanz wurde jeweils wiederholt appliziert, entsprechend dem Einsatz im klinischen Setting 36 , 37 .

Bystander-Antitumor-Effekt nutzen

Intrazellulär (nachdem der ADC-Komplex internalisiert wurde) ermöglicht es der enzymatisch spaltbare Linker, die zytotoxische Wirksubstanz als sog. „nackte“ oder „reine“ Substanz freizusetzen. So entsteht ein Molekül, das eine hohe Membrangängigkeit besitzt und auch in benachbarte Tumorzellen eindringen und diese zerstören kann. Die zytotoxische Wirksubstanz penetriert die benachbarten Tumorzellen unabhängig von ihrem HER2-Status, was zum sog. Bystander-Antitumor-Effekt führt ( Abb. 4 ) 40 . Auch benachbarte Tumorzellen mit niedriger HER2-Expression (HER2 ²⁺ /ISH−) sowie jene, die HER2 nicht exprimieren, können so attackiert und zerstört werden. Zudem ist nicht auszuschließen, dass T-DXd dadurch auch einen inhibitorischen Effekt auf immunsuppressive Zellen im Tumormikroenvironment oder die den Tumor versorgende Vaskulatur besitzt.

Abb. 4 — Der Bystander-Antitumor-Effekt basiert auf der hohen Permeabilität der Wirksubstanz (Payload), die durch die innovative Linker-Technologie nicht beeinträchtigt wird 40 .

Der beschriebene Bystander-Antitumor-Effekt ist ein wichtiges Differenzierungsmerkmal von T-DXd gegenüber anderen ADCs. Er setzt voraus, dass die Wirksubstanz membrangängig ist, was im präklinischen Modell belegt wurde 37 , 44 , 48 . Für T-DXd zeigte sich ein klarer Zusammenhang zwischen dem Bystander-Antitumor-Effekt und der Membranpermeabilität des Payloads. Bei ADCs mit einem nicht spaltbaren Linker, wie zum Beispiel bei T-DM1, hängen der Linker plus ein Aminosäurerest weiterhin an der abgespaltenen Wirksubstanz, weshalb die Permeabilität möglicherweise geringer oder nicht vorhanden ist 36 .

Hohe Wirkstoff-zu-Antikörper-Ratio

Die hohe Potenz der zytotoxischen Wirksubstanz DXd wird durch eine hohe Wirkstoff-zu-Antikörper-Ratio (DAR: drug-to-antibody-ratio) ergänzt. Die DAR steht für die Kapazität, wie viel zytotoxische Wirksubstanz an jedes einzelne Antikörper-Molekül gebunden ist und zur Zielzelle transportiert werden kann. Die meisten bisher entwickelten ADCs, so beispielsweise auch T-DM1, haben eine DAR von 3 – 4 49 . Das besagt, dass ein Antikörper 3 – 4 Payload-Moleküle transportiert. T-DXd weist dagegen eine DAR von 7 – 8 auf, weshalb pro Antikörper mehr zytotoxische Wirksubstanz in die HER2+ Tumorzelle eingeschleust werden kann ( Abb. 5 ) 37 .

Möglich ist dies aufgrund einer innovativen Konjugations-Technologie ( Abb. 5 ). Durch die Reduktion von Cystein-Disulfid-Brücken werden spezifische Bindungsstellen für den „Linker-Payload“ freigelegt und damit eine homogene und stabile Konjugation erreicht („site-specific conjugation“) 28 , 36 . Die innovative Konjugationstechnologie reduziert die Hydrophobizität des ADCs, weshalb eine höhere DAR möglich ist, ohne dass die Stabilität im Plasma gefährdet ist. Mit der herkömmlichen Konjugationstechnologie besteht mit steigender DAR ein erhöhtes Risiko für eine systemische Instabilität und verminderte Halbwertszeit, weshalb bisherige ADCs eine niedrigere DAR aufweisen. Die präklinischen Untersuchungen zu T-DXd zeigen, dass weder die Funktionalität des Antikörpers noch die Wirkung der zytotoxischen Wirksubstanz (DXd) als Bestandteil des T-DXd-Moleküls durch diese innovative Konjugation beeinträchtigt werden 28 , 36 .

Mammakarzinome mit niedriger HER2-Expression

Etwa 20% der Mammakarzinome sind HER2+ (HER2 ³⁺ bzw. HER2 ²⁺ /ISH+) 2 , was im Umkehrschluss bedeutet, dass die Mehrzahl der Mammakarzinome keine oder eine geringe HER2-Überexpression aufweist. Bei etwa 40 – 50% der Mammakarzinome beispielsweise liegt eine niedrige HER2-Expression (HER2 low: HER2 ²⁺ /ISH− und HER2 ¹⁺ ) vor 50 , 51 , 52 . Bei niedriger HER2-Expression erzielen die herkömmlichen HER2-gerichteten Substanzen und Regime, inkl. T-DM1, keine ausreichende Wirkung, weshalb sie für diese Karzinome nicht zugelassen sind. Im klinischen Alltag ist eine mittlere bzw. niedrige HER2-Expression ein wichtiger Resistenzmechanismus gegenüber T-DM1.

Bei T-DXd ist das anders: Durch den Bystander-Antitumor-Effekt – hohe DAR und hohe Membrangängigkeit des potenten, zytotoxischen Payloads – kann T-DXd auch Tumorzellen mit niedriger HER2-Expression zerstören. Auch in diesen Tumorzellen (HER2 ¹⁺ und HER2 ²⁺ /ISH−) wurde eine ausreichende Menge an toxischem Payload nachgewiesen, um eine HER2-spezifische, zytotoxische Wirkung zu entfalten 36 , 37 , 53 . Präklinische Untersuchungen zeigen zudem, dass die DAR bei hoher HER2-Expression (HER ³⁺ bzw. HER ²⁺ /ISH+) eine untergeordnete Rolle spielt, aber bei mittlerer bzw. niedriger HER2-Expression (HER ²⁺ /ISH− und HER2 ¹⁺ ) von Bedeutung ist 36 , 37 .

Bedeutung hat dies im klinischen Alltag auch für HER2+ Karzinome mit HER2-Heterogenität, die Tumorzellen mit hoher HER2-Expression und solche mit geringer bzw. niedriger HER2-Expression aufweisen. Untersuchungen zeigen, dass die klinische Wirkung der etablierten HER2-gerichteten Substanzen limitiert ist, wenn der Tumor die Zielstruktur („Target“) nicht homogen exprimiert 54 . Das HER2-positive Magenkarzinom ist bekannt für eine hohe Heterogenität der HER2-Expression. T-DM1 erreichte in einer Phase-II/III-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem HER2+ Magenkarzinom nicht den Studienendpunkt – als möglicher Grund wird die HER2-Heterogenität beim Magenkarzinom diskutiert. Mit intelligent designten Molekülen wie T-DXd (Bystander-Antitumor-Effekt) lässt sich das klinische Problem der HER2-Heterogenität möglicherweise umgehen 37 , 55 . Daten einer Phase-II-Studie mit T-DXd, die auf der ASCO-Jahrestagung 2020 vorgestellt wurde, bestätigen diese Vermutung 56 .

Klinische Daten zu Trastuzumab-Deruxtecan

Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) ist seit Ende Dezember 2019 in den USA, seit März 2020 in Japan und seit Anfang 2021 auch in Europa bzw. Deutschland für die Behandlung von bereits chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten mit nicht operablem bzw. metastasiertem HER2+ Mammakarzinom zugelassen. Die metastasierten Patienten müssen laut FDA-Zulassung (FDA: Food and Drug) mindestens 2 HER2-gerichtete Therapieregime in der metastasierten Situation erhalten haben 57 . Die europäische Zulassung fordert, das die Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom mindestens 2 gegen HER2 gerichtete Vorbehandlungen erhalten haben 35 . Alle 3 Zulassungen basieren auf den positiven Ergebnissen der pivotalen Phase-II-Studie DESTINY-Breast01 58 . Derzeit laufen weltweit verschiedene konfirmatorische, randomisierte Phase-III-Studien.

Phase-I-Studiendaten

Der Phase-II-Zulassungsstudie waren vielversprechende Ergebnisse einer Phase-Ia/b-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem und intensiv vorbehandeltem Mamma- oder Magenkarzinom (inkl. Tumoren des gastroösophagealen Übergangs) 46 , 59 vorausgegangen. Eingeschlossen wurden Patienten mit niedriger bis hoher HER2-Expression. Im Rahmen der Dosisfindungsphase (Phase Ia) traten keine dosislimitierenden Toxizitäten auf. Als effektive Dosis empfahl sich eine T-DXd-Dosierung von 5,4 bzw. 6,4 mg/kg. Im Rahmen der Expansionsphase (Phase Ib) wurde T-DXd in den beiden empfohlenen Dosierungen (T-DXd 5,4 bzw. 6,4 mg/kg, i. v., jeweils alle 3 Wochen) an weiteren Patienten untersucht. Die publizierten Daten umfassen eine Studienkohorte von 115 Patienten mit HER2+ fortgeschrittenem Mammakarzinom, die intensiv vorbehandelt waren, unter anderem mit T-DM1 59 . Bereits hier deutete sich eine vielversprechende Wirksamkeit – auch für Patienten mit niedriger HER2-Expression – an.

Fast 60% aller Patienten erreichten eine objektive Tumorverkleinerung (ORR: 59,5%) bei einer Krankheitskontrollrate von 93,7%. Die Patienten profitierten unabhängig vom HR-Status, der eingesetzten T-DXd-Dosierung und ob sie bereits mit Pertuzumab vorbehandelt waren oder nicht. Die mediane Ansprechdauer betrug 20,7 Monate und das mediane PFS 22,1 Monate; die mediane Gesamtüberlebenszeit war zum Auswertungszeitpunkt noch nicht erreicht 59 . Die Patienten mit niedriger HER2-Expression (HER2 ²⁺ /ISH−; HER2 ¹⁺ ; n = 54) erzielten eine objektive Ansprechrate von 37% und eine Tumorkontrollrate von 87% – dies, obwohl über die Hälfte der HER2-low-Patienten nur HER2 ¹⁺ getestet war. Im Median blieben die HER2-low-Patienen 11,1 Monate ohne Progression bei einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 29,4 Monaten 60 .

Pivotale Phase-II-Studie: DESTINY-Breast01

In der 1-armigen offenen, multizentrischen pivotalen Phase-II-Studie DESTINY-Breast01 58 , 61 wurden in einem 1. Studienteil die in der Phase-I-Studie ermittelte Pharmakokinetik und T-DXd-Dosierung geprüft. Die T-Dxd-Monotherapie als 5,4-mg/kg-Infusion, alle 3 Wochen, bestätigte sich als effektiv und gut tolerabel. Insgesamt wurden 184 Patienten mit dieser Dosierung behandelt. Alle Patienten hatten ein inoperables und/oder metastasiertes HER2+ Mammakarzinom (HER2 ³⁺ ; HER2 ²⁺ /ISH+) und hatten im Median 6 Vortherapien erhalten. Alle Patienten waren mit Trastuzumab und T-DM1 vorbehandelt. Über 60% hatten zusätzlich Pertuzumab und gut die Hälfte hatte andere HER2-basierte Therapien erhalten. Auch Patienten mit vorbehandelten und stabilen Hirnmetastasen waren erlaubt. Primärer Studienendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) nach den RECIST-Kriterien (Version 1.1), die durch ein unabhängiges zentrales Review bestätigt wurde 58 .

Obwohl es sich um intensiv vorbehandelte Patienten handelte, zeigte sich in der ersten Intent-to-treat-(ITT-)Auswertung nach median 11,1 Monaten eine ORR von 60,9% (112/184 Patienten), darunter 11 komplette Remissionen (CR: 6,0%). Nur 3 Patienten (1,6%) waren primär progredient bei einer Krankheitskontrollrate (DCR [disease control rate]: CR + PR + SD [komplette und partielle Remission plus Stabilisierung]) von 97,3% ( Tab. 1 ) 61 . Die ORR bestätigte sich in der geplanten Subgruppenauswertung unter anderem unabhängig davon, ob die Patienten bereits mit Pertuzumab vorbehandelt waren oder Hirnmetastasen aufwiesen, sowie unabhängig vom HR-Status oder des HER2-Expressionslevels 58 , 61 . Das mediane PFS betrug seinerzeit 16,4 Monate für die Gesamtpopulation und 18,1 Monate für die Patienten mit Hirnmetastasen. T-DXd erreicht demnach auch im ZNS eine Wirksamkeit, was angesichts der erhöhten Inzidenz an Hirnmetastasen nach Versagen auf die etablierten Anti-HER2-Therapien eine wichtige Beobachtung ist.

Tab. 1 Wirksamkeitsdaten zu T-DXd in der DESTINY-Breast01-Studie bei Patienten mit HER2+ metastasiertem Mammakarzinom und intensiver Vorbehandlung, u. a. mit T-DM1 (mod. nach: 58 , 61 , 62 ).

Intent-to-treat-Analyse	August 2019 Datenschnitt T-DXd 5,4 mg/kg (n = 184)	Juni 2020 Datenschnitt T-DXd 5,4 mg/kg (n = 184)
ORR = objektive Ansprechrate; ICR = unabhängiges zentrales Review-Komitee; CR = komplette Remission; PR = partielle Remission; SD = stabile Erkrankung; PD = progressive Erkrankung; NE = nicht erreicht Das mediane Gesamtüberleben lag geschätzt bei 35% Reife, mit 119 zensierten Patienten und nur 17 Patienten mit Risiko zum Zeitpunkt 24 Monate; zusätzliches Follow-up wird für reifere Daten benötigt.
Dauer des Follow-ups, Median (Range)	11,1 Monate (0,7 – 19,9 Monate)	20,5 Monate (0,7 – 31,4 Monate)
Patienten, die noch behandelt werden	42,9% (n = 79)	20,1% (n = 37)
bestätigte ORR durch ICR	60,9% (n = 112) (95%-KI 53,4 – 68,0%)	61,4% (n = 113) (95%-KI 54,0 – 68,5%)
CR	6,0% (n = 11)	6,5% (n = 12)
PR	54,9% (n = 101)	54,9% (n = 101)
SD	36,4% (n = 67)	35,9% (n = 66)
PD	1,6% (n = 3)	1,6% (n = 3)
nicht evaluierbar	1,1% (n = 2)	1,1% (n = 2)
Ansprechdauer, Median	14,8 Monate (95%-KI 13,8 – 16,9 Monate)	20,8 Monate (95%-KI 15,0 Monate – NE)
Zeit bis zum Ansprechen, Median	1,6 Monate (95%-KI 1,4 – 2,6 Monate)
progressionsfreies Überleben, Median	16,4 Monate (95%-KI 12,7 Monate – NE)	19,4 Monate (95%-KI 14,1 Monate – NE)
Gesamtüberleben, Median	NE	24,6 Monate (95%-KI 23,1 Monate – NE)

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Die 2, aktualisierte ITT-Auswertung bestätigte nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,5 Monaten 62 die konsistente und anhaltende Wirksamkeit mit einer ORR von 61,4% und einer medianen Ansprechdauer von 20,8 Monaten. Gut 20% der Patienten waren weiterhin unter Therapie mit T-DXd, darunter 80 Patienten (43,4%) seit mehr als 12 Monaten und 11 Patienten (6,0%) seit mehr als 24 Monaten. Das mediane PFS war auf 19,4 Monate angestiegen. Die ersten Überlebensdaten ergaben ein medianes Gesamtüberleben unter T-DXd von über 2 Jahren (24,6 Monate) bei einer Überlebensrate nach 18 Monaten von 74% ( Tab. 1 und Abb. 6 ) 62 .

Abb. 6 — Fast alle Patienten mit HER2+ metastasiertem Mammakarzinom profitierten in der DESTINY-Breast01-Studie trotz intensiver Vorbehandlung, u. a. mit T-DM1 von der Behandlung mit T-DXd 58 , 62 .

Die aktualisierte Auswertung 62 bestätigte auch die Daten zur Verträglichkeit aus der 1. Interimsanalyse. Die meisten unerwünschten therapiebedingten Ereignisse sind mild/moderat (Grad 1 – 2) ausgeprägt. Im Vordergrund stehen gastrointestinale Beschwerden, zum Beispiel Übelkeit/Erbrechen, Obstipation, Diarrhö und/oder verringerter Appetit sowie Fatigue und Alopezie. Häufigste Grad-≥ 3-Nebenwirkung ist die Neutropenie. Die kardiale Verträglichkeit war gut 58 , 61 , 62 . Es wurden keine kumulativen Nebenwirkungen beobachtet. Das gilt auch für die interstitielle Lungenerkrankung (ILD: interstitial lung disease), die – so sie auftritt – primär in den ersten 12 Monaten beobachtet wird. Im Rahmen der 1. Auswertung war bei 25 Patienten (13,6%) eine interstitielle Lungenerkrankung beobachtet worden, die mehrheitlich mild/moderat (Grad 1 – 2; NCI CTCAE-Kriterien) ausgeprägt war, aber bei 4 Patienten (Grad 5: 2,2%) zum Tod führte. Im Rahmen der 2. Auswertung wurden 3 weitere ILD bestätigt 62 . Da sich eine interstitielle Lungenerkrankung bei frühzeitiger Intervention mit Kortikosteroiden gut behandeln lässt, sollten die Patienten unter T-DXd-Behandlung regelmäßig nach entsprechenden Symptomen untersucht werden. Bei Verdacht muss die T-DXd-Behandlung gestoppt und eine Therapie mit Kortikosteroiden begonnen werden.

Umfassendes Studienprogramm mit Trastuzumab-Deruxtecan

Weltweit läuft ein umfassendes Studienprogramm mit T-DXd bei verschiedenen soliden Tumoren mit unterschiedlichen HER2-Expressionsleveln. Beim HER2-exprimierenden fortgeschrittenen Mammakarzinom laufen aktuell verschiedene randomisierte Phase-III-Studien, darunter auch Studien bei Patienten mit niedriger HER2-Expression. Weitere Studien laufen beim HER2+ fortgeschrittenen Magenkarzinom, dem HER2+ fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom (CRC) und dem HER2+ bzw. HER2-mutierten metastasierten Nichtplattenepithelkarzinom des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC). Im Rahmen dieser Studien wird T-DXd auch in Kombination mit anderen onkologischen Therapien, unter anderem Immuncheckpoint-Inhibitoren, geprüft 63 .

Studienprogramm beim Mammakarzinom

Beim metastasierten Mammakarzinom wird T-DXd derzeit in einem umfangreichen Studienprogramm (DESTINY-Breast-Studienprogramm) weiter validiert. Neben Phase-IB/II-Studien befinden sich darunter auch mehrere randomisierte Phase-III-Studien:

DESTINY-Breast02 [NCT03523585]

Die DESTINY-Breast02 gilt als konfirmatorische Phase-III-Studie der DESTINY-Breast01-Studie. Eingeschlossen werden Patienten mit inoperablem und/oder metastasiertem HER2+ (HER2 ³⁺ oder HER2 ²⁺ /ISH+) Mammakarzinom, die bereits mit den Standard-Anti-HER2-Therapien, inkl. T-DM1, vorbehandelt sind. T-DXd wird mit einer HER2-basierten Behandlung nach Wahl des behandelnden Arztes (Kontrollarm) verglichen. Primärer Studienendpunkt ist das PFS.

DESTINY-Breast03 [NCT03529110]

In der Phase-III-Studie DESTINY-Breast03 wird T-DXd direkt mit T-DM1 verglichen. Eingeschlossen werden Patienten mit inoperablem und/oder metastasiertem HER2+ (HER2 ³⁺ oder HER2 ²⁺ /ISH+) Mammakarzinom, die mit einer Trastuzumab/Taxan-basierten Therapie vorbehandelt sind. Primärer Studienendpunkt ist das PFS.

DESTINY-Breast04 [NCT03734029]

Die Phase-III-Studie DESTINY-Breast04 fokussiert auf Patienten mit niedriger HER2-Expression („HER2 low“: IHC ²⁺ /ISH− oder IHC ¹⁺ ). T-DXd wird mit einer Behandlung nach Wahl des behandelnden Arztes verglichen (TPC, treatment physicianʼs choice: Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin, Paclitaxel, nab-Paclitaxel). Stratifikationsfaktoren sind der HER2/IHC-Status, die Anzahl der vorangegangenen Chemotherapien sowie der Hormonrezeptor-(HR-)Status. Primärer Studienendpunkt ist das PFS.

DESTINY-Breast05 [NCT04622319]

Die interventionelle Phase-III-Studie DESTINY-Breast05, die unter der Schirmherrschaft der GBG (German Breast Group) läuft, vergleicht T-DXd mit T-DM1 bei Hochrisiko-Patienten mit frühem HER2+ Mammakarzinom. Das sind Patienten mit invasivem Tumorrest nach neoadjuvanter Systemtherapie oder einem bereits bei Erstdiagnose nicht mehr operablen Primärtumor. Primärer Studienendpunkt ist das invasive krankheitsfreie Überleben (iDFS).

DESTINY-Breast06 [NCT04494425]

Die Phase-III-Studie validiert T-DXd bei Patienten mit metastasiertem bzw. fortgeschrittenem HR-positivem (HR+) Mammakarzinom und niedrigem HER2-Status (HER2 low). Alle Patienten sind für die fortgeschrittene/metastasierte Erkrankung bereits endokrin vorbehandelt und waren progredient. Im Kontrollarm erhalten die Patienten eine Chemotherapie nach Wahl des behandelnden Arztes – wahlweise Paclitaxel, nab-Paclitaxel oder Capecitabin. Primärer Studienendpunkt ist das PFS.

Ausblick

Vor dem Hintergrund der klinischen Herausforderungen lassen sich neue Moleküle erfolgreich entwickeln und in die klinische Prüfung überführen. Die Entwicklung von T-DXd ist hierfür ein Beispiel beim HER2-exprimierenden Mammakarzinom. Es ist notwendig, jenseits von HER2 weitere Zielstrukturen zu identifizieren, um die Behandlung nicht nur beim Mammakarzinom, sondern auch bei anderen Tumorentitäten weiter zu spezifizieren.

Die Therapiealgorithmen werden sich vor dem Hintergrund des immer besseren Verständnisses der Tumorpathogenese und der daraus resultierenden neuen therapeutischen Möglichkeiten deutlich verändern. Herausforderungen bleiben das Verstehen und Überwinden von Therapieresistenzen und speziell beim HER2-positiven Mammakarzinom die Behandlung – möglicherweise auch Prävention – von Hirnmetastasen. Neben T-DXd ist hier auch Tucatinib eine Substanz mit vielversprechenden Studienergebnissen 14 , 64 .

Eine zukunftsweisende Strategie besteht darin, die Immunonkologie in die HER2-gerichtete Behandlung zu integrieren und Checkpoint-Inhibitoren und HER2-gerichtete Substanzen und ggf. Chemotherapie zu kombinieren. Die Krebsimmuntherapie mit Einbindung des körpereigenen Immunsystems ist ein vielversprechendes Konzept, um Resistenzen zu umgehen und die Effektivität der onkologischen Behandlung zu erhöhen. Die ersten Checkpoint-Inhibitoren sind beim metastasierten TNBC zugelassen. Auch beim HER2+ Mammakarzinom laufen erste Studien mit der Immuntherapie – unter anderem in Kombination mit HER2-gerichteten ADCs 38 .

Die Rationale, ADC und Checkpoint-Inhibition zu kombinieren, basiert auf präklinischen Daten. Laut „In-vivo“-Untersuchungen an einem immunkompetenten Mausmodell ist T-DXd beispielsweise in der Lage, die antitumorale Immunität zu unterstützen und das Immunsystem (der Maus) zu aktivieren. Diskutiert wird, dass das Konjugat die Zahl der CD8-T-Zellen im Tumor und die PD-L1-Expression auf den Tumorzellen erhöht, weshalb eine PD-L1-Blockade besser wirken kann 48 , 65 . Bei verschiedenen soliden Tumoren mit HER2-Expression laufen klinische Studien zur kombinierten Behandlung aus ADC plus Krebsimmuntherapie.

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PERMALINK

New Therapeutic Strategies in Advanced Nonoperable or Metastatic HER2-positive Breast Cancer

Neue Therapiestrategien beim HER2-positiven fortgeschrittenen, inoperablen bzw. metastasierten Mammakarzinom

Diana Lüftner

Matthias Peipp

Abstract

Introduction

Challenge: Treatment resistance and inadequate response

Clinical Approaches to Optimising Treatment

New treatment options with tyrosine kinase inhibitors

Tucatinib

Neratinib

Triple-positive breast cancer: Combined chemotherapy with CDK4/6 inhibition

New option: Continued optimisation of antibody treatment

Fig. 1.

Spotlight on “Antibody Engineering”

Fc engineering

Bispecific antibodies

Antibody-drug conjugate (ADC)

The Need for Optimising Antibody-Drug Conjugates

Fig. 2.

Starting Points for ADC Optimisation

Monoclonal antibody (mab)

Linker technology

Fig. 3.

Cytotoxic active substance (payload)

Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd, DS-8201)

High potency payload

Tetrapeptide linker with enzymatic cleavage

Utilising the bystander antitumour effect

Fig. 4.

High drug-to-antibody ratio

Fig. 5.

Breast Cancer with HER2-low Expression

Clinical Data on Trastuzumab Deruxtecan

Phase I trial data

Pivotal phase II trial: DESTINY-Breast01

Fig. 6.

Extensive Trial Programme with Trastuzumab Deruxtecan

Trial programme in breast cancer

DESTINY-Breast02 [NCT03523585]

DESTINY-Breast03 [NCT03529110]

DESTINY-Breast04 [NCT03734029]

DESTINY-Breast05 [NCT04622319]

DESTINY-Breast06 [NCT04494425]

Outlook

Acknowledgements

Danksagung

Footnotes

References/Literatur

Neue Therapiestrategien beim HER2-positiven fortgeschrittenen, inoperablen bzw. metastasierten Mammakarzinom

Zusammenfassung

Einleitung

Herausforderung: Therapieresistenzen und ungenügendes Ansprechen

Klinische Ansatzpunkte der Therapieoptimierung

Neue Therapieoptionen mit Tyrosinkinaseinhibitoren

Tucatinib

Neratinib

Triple-positives Mammakarzinom: Chemotherapie-Kombination mit CDK4/6-Inhibition

Neue Option: Antikörper-Behandlung weiter optimieren

Abb. 1.

„Antikörper-Engineering“ im Fokus

Fc-Engineering

Bispezifische Antikörper

Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC)

Optimierungsbedarf für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate

Abb. 2.

Ansatzpunkte für eine ADC-Optimierung

Monoklonaler Antikörper (mAK)

Linker-Technologie

Abb. 3.

Zytotoxische Wirksubstanz (Payload)

Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd, DS-8201)

Payload mit hoher Potenz

Enzymatisch spaltbarer Tetrapeptid-Linker

Bystander-Antitumor-Effekt nutzen

Abb. 4.

Hohe Wirkstoff-zu-Antikörper-Ratio

Abb. 5.

Mammakarzinome mit niedriger HER2-Expression