Individualisierung der Diabetestherapie durch Automatisierung der Insulingabe

Abstract

Insulinpumpen und Glucosesensoren haben sich in Registerdaten als effektiv in der Verbesserung der Diabetestherapie und Reduktion akuter Komplikationen gezeigt. In der pädiatrischen Diabetologie ist die Nutzung mindestens eines technischen Geräts Standard. Durch die Kombination beider Systeme ergibt sich Möglichkeit der automatischen Insulinabgabe („automated insulin delivery“, AID).

Viele AID-Systeme sind in klinischen Studien getestet und haben sich als sicher und effektiv erwiesen. Die Versorgungsituation in Deutschland erlaubt es derzeit nur, Mitgliedern der gesetzlichen Krankenversicherungen ein bestimmtes System zu verordnen; dieses ist für Kinder, die jünger als 7 Jahre sind, nicht geeignet. Gründe liegen in gesetzlichen Hürden und mangelnder Zertifizierung durch die Hersteller. Die CE-Zertifikate können Probleme bei der Insulinverordnung mit sich bringen. „Open-source“-Systeme sind Varianten, mit denen bestehende Regularien umgangen werden können. Daraus ergeben sich sowohl für Nutzer wie auch für Verordner Risiken.

Die dauerhafte Nutzung setzt sowohl auf Anwender- als auch auf Behandlerseite die fundierte Kenntnis der Eigenschaften der einzelnen AID-Systeme voraus. Eine vollständige Automatisierung funktioniert noch nicht. Zur Evaluation der AID-Therapie sind die metrischen Daten der Glucosesensoren, die „Zeit im Zielbereich“ und der „Glucose Management Indicator“ anerkannte und geeignete Parameter, da sie eine Beratung auf Basis der reellen Daten aus dem Alltag der Menschen mit Diabetes zulassen.

Da alle Glucosesensoren über Cloud-basierte Software ausgelesen werden oder die Daten automatisch aus einem telefonverbundenen Empfangsgerät beziehen, ist die ideale technische Grundlage für eine telemedizinische Betreuung geschaffen, die noch der Ausgestaltung bedarf.

Einleitung

Die häufigste zu behandelnde Stoffwechselerkrankung im Kindes- und Jugendalter ist der Diabetes mellitus Typ 1. Aufgrund der kontinuierlich steigenden jährlichen Rate an Neuerkrankungen sind immer mehr betroffene Kinder und Jugendliche zu verzeichnen [1].

Immer niedrigere HbA_1c-Werte als Ausdruck der mittleren Stoffwechsellage sind erreichbar, ohne dass die Gefahr der Unterzuckerungen steigt [2]. Die Leitlinie der International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) hat daher einen HbA_1c-Therapiezielwert < 7 % festgelegt, wenn den Patienten Möglichkeiten wie eine Insulinpumpe und ein Glucosesensor zur Verfügung stehen. Ein niedrigerer HbA_1c-Wert ist auf lange Sicht gleichbedeutend mit einem geringeren Risiko für diabetesbedingte Folgeerkrankungen. Unverändert in den letzten Jahren bleibt das Risiko für eine diabetische Ketoacidose bei Manifestation; im Zuge des ersten Lockdowns der durch die „coronavirus disease 2019“ (COVID-19) ausgelösten Pandemie hat sich dieses Risiko bei Kleinkindern sogar verdoppelt [3]. Hier sind präventive Ansätze gefordert, um eine solche Entwicklung zu verhindern. Positive Beispiele gibt es z. B. aus dem Raum Stuttgart; die dortige Aufklärung bei der Einschulung hat zur Reduktion der Ketoacidoserate geführt [4]. Die Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Diabetologie hat diese Maßnahme nun auf ganz Deutschland ausgeweitet (diabetes-kinder.de).

Pumpe und Sensor sind in der heutigen Zeit Standards in der Diabetestherapie bei Kindern und Jugendlichen

Der wesentliche Fortschritt in der Behandlung von Menschen mit einem Typ-1-Diabetes besteht neben der Verabreichung neuer Insuline [5] in der stetigen Weiterentwicklung der technischen Möglichkeiten, bei der sich die Pädiatrie mit einem hohen Nutzungsgrad zeigt. Insulinpumpen und Glucosesensoren werden in allen Altersgruppen, die von Kinderärzten betreut werden, deutlich häufiger angewendet als von Erwachsenen; bei Kleinkindern beträgt die Nutzungsrate für die Insulinpumpe > 95 % [6]. Die exponentielle Zunahme der Nutzung von Glucosesensoren mit aktuell > 70 % aller pädiatrischen Patienten ist eine direkte Folge der Kostenübernahme durch die gesetzliche Krankenversicherung (bei Erfüllung der Indikationskriterien) im Jahr 2016. Mehr als 60 % aller Minderjährigen mit einem Typ-1-Diabetes nutzen eine Insulinpumpe: Pumpe und Sensor sind Therapiestandards.

Die Vorteile der Insulinpumpentherapie (20-fach feinere Dosierbarkeit als bei Pens, kontinuierliche Abgabe einer bis zu halbstündlich einstellbaren Basalrate, Rechenunterstützung durch integrierten Computer) mit denen eines Glucosesensors (kein Stechen zur erforderlichen Einzelmessung, sondern „immer“ aktuelle Messwerte, Alarmfunktionen, Trendanzeige) zu kombinieren, ist also naheliegend. Außerdem entwickeln sich mit der Verwendung einer Insulinpumpe weniger akute Komplikationen [7], und es besteht ein Vorteil in ihrer frühen Anwendung [8].

Ein Gerät mit der Funktion der vorausschauenden Abschaltung der Insulinzufuhr durch eine Pumpen-Sensor-Kombination ist in Deutschland seit einigen Jahren verfügbar, seit dem vergangenen Jahr auch im zweiten, wissenschaftlich getesteten System.

Ein geschlossener Regelkreislauf, in der Forschung lange als „closed loop“ bezeichnet, ist inzwischen als sog. automatische Insulinabgabe erhältlich („automated insulin delivery“, AID, [9]).

Automated insulin delivery

Da der Begriff „hybrid closed loop“, der die automatische Insulinsteuerung mit Ausnahme der Mahlzeitenbolusgaben beschreibt, inzwischen mit einem bestimmten Produkt assoziiert ist, hat sich international AID als deskriptive Bezeichnung der teilautomatisierten Systeme zur Insulinapplikation durchgesetzt. Es handelt sich um automatisierte Steuerungssysteme, wie sie auch in der Industrie Anwendung finden:

1. Ein Messwert wird erhoben (Gewebsglucose).

2. Ein Programm errechnet die Differenz aus aktuellem Wert und Zielwert sowie die notwendige Änderung der abzugebenden Stellgröße (Insulinabgabe).

3. Das Insulin wird abgegeben und wirkt im Körper.

4. Der Kreislauf beginnt von vorn.

Der Rechenalgorithmus unterscheidet sich in den verschiedenen Modellen und damit der Art, wie die Insulindosis ermittelt wird. Die einzelnen mathematischen Details der Algorithmen sollen in diesem Beitrag nicht ausgeführt werden [10].

Je nach regulatorischem Stand der einzelnen Länder sind automatisierte Systeme erhältlich [11–14]. Eine Übersicht über die CE-zertifizierten Systeme in der Europäischen Union gibt Tab. 1.

	t:slim X2 mit Control IQ (Tandem, San Diego, CA, USA)	MiniMed 780G (Medtronic Inc, Northridge, CA, USA)	MiniMed 770G (Medtronic Inc, Northridge, CA, USA)	Diabeloop DBLG1/DBL4T (Diabeloop SA, Grenoble, Frankreich)	CamAPS FX (CamDiab Ltd., Cambrigde, UK)
Insulinpumpe	T‑Slim X:2	MiniMed 780G	MiniMed 770G	Accu-Chek Insight	Dana R/S
Glucosensor	DexCom G6	Guardian 3	Guardian 3	DexCom G6	DexCom G6
Sensordauer	10 Tage	7 Tage	7 Tage	10 Tage	10 Tage
Anzahl der notwendigen Blutzuckermessungen	Kein Minimum, selten	Mindestens 2‑mal/Tag	Mindestens 4‑ bis 6‑mal/Tag	Kein Minimum, selten	Kein Minimum, selten
Art des Algorithmus	MPC	PID mit Fuzzy Logic und MPC-Anteil	PID	MPC	MPC
Plattform des Algorithmus	In der Pumpe	In der Pumpe	In der Pumpe	Handgerät	Android-Smartphone
Alterbeschränkung laut Hersteller	> 6 Jahre	> 7 Jahre	> 7 Jahre	12–18 Jahre (DBL4T) > 18 Jahre (DBLG1)	> 1 Jahr (auch für Schwangere)
Glucosezielwert des Systems	110 mg/dl	100/120 mg/dl	120 mg/dl	100–180 mg/dl	80–200 mg/dl
Insuline	Humalog und NovoRapid	Humalog und NovoRapid	Humalog und NovoRapid	NovoRapid	Humalog und NovoRapid, Fiasp
Automatische Korrekturbolusgaben	Ja	Ja	Nein	Ja	Nein
Möglichkeit der Datenverfügbarkeit	Download, Diasend (Sensordaten Clarity)	Automatisch, CareLink	Automatisch, CareLink	Download, Diasend (Sensordaten Clarity)	Automatisch, Diasend
Sonstiges	Nachtmodus	Per Handy anzusehen	Per Handy anzusehen	Variable „Aggressivität“	„Boost-Modus“
Temporäres Ziel erhöhen	Aktivitätsmodus	Temporäres Ziel (150 mg/dl)	Temporäres Ziel (150 mg/dl)	Zen-Modus (20–40 mg/dl höher als aktuelles Ziel)	Aktivitätsziel: „ease-off modus“
Verfügbar in Deutschland (Mai 2021)	Nein	Nein	Ja	Als DBLG1 (> 18 Jahre)	Ggf. bei privat Krankenversicherten

MPC „model predictive control“, PID „roportional-integral-derivative controller“

Die AID-Systeme haben sich in klinischen Studien durch die erhöhte Zeit im Zielbereich ausgezeichnet

In den klinischen Studien aller Systeme haben sich immer die gleichen Muster in den Ergebnissen gezeigt [12, 13, 15]:

• keine schwerwiegenden Komplikationen durch Überdosierung des Insulins,

• Senkung der mittleren Glucosewerte,

• höhere Senkung der mittleren Glucosewerte, je jünger die Kinder sind,

• Reduktion der Schwankungen,

• höherer Effekt in der Nacht,

• bessere Effektivität, wenn die Bolusgaben vor der Mahlzeit erfolgen,

• bei deutlicher manueller Insulinüberdosierung (Mahlzeiten) sind weiterhin Kohlenhydratgaben notwendig.

Im Vergleich zur ausschließlichen Nutzung von „Continuous-glucose-monitoring“(CGM)-Systemen oder vorausschauender Abschaltung zeichnen sich AID-Systeme in klinischen Studien stets durch eine erhöhte Zeit im Zielbereich aus [16]. Die Ergebnisse wesentlicher klinischer Studien zeigt Abb. 1.

Unterschiede bestehen in den für die Anwender „spürbaren“ Komponenten: Je nach System kann es sein, dass trotz eines Glucosesensors neben den Kalibrierungsmessungen auch präprandiale Blutzuckermessungen nötig sind. Andere Sensoren kommen laut Herstellerangabe fast ganz ohne „blutige Werte“ aus. Manche Systeme sind per Bluetooth-Verbindung auf einem Handy aus der Ferne einzusehen und somit zu „überwachen“. Es gibt auch Systeme, bei denen der Steuerungsalgorithmus nicht in der Pumpe verbaut ist, sondern sich auf einem externen Gerät befindet (Tab. 1). Die Unterschiede der einzelnen Systeme, die Einstellungen von Anwendern oder Diabetesteams angepasst werden können (oder müssen), zeigt Tab. 2.

	CamAPS FX	Diabeloop	MiniMed 780G	MiniMed 770G	T‑Slim X:2 mit Control IQ
Veränderbare Einstellungen	Kohlenhydratfaktor „Aggressivität“ Glucosezielwert Seit Neuestem Art der Mahlzeit (fettig)	Insulin-Tagesgesamtmenge Gewicht Mittlere Tagesgesamtkohlenhydratmenge „Aggressivität“ Glucosezielwert Menge der empfohlenen Notfallkohlenhydrate	Kohlenhydratfaktor Insulinwirkdauer Temporäres Ziel Glucosezielwert	Kohlenhydratfaktor Insulinwirkdauer Temporäres Ziel	Basalrate Kohlenhydratfaktor Insulinwirkdauer Temporäres Ziel Tagesgesamtmenge Schlafmodus Sportmodus
Systemseitige Einstellungen, die nicht verändert werden können	Insulinwirkdauer Basalrate	Basalrate Korrekturfaktor Kohlenhydratfaktor	Basalrate Korrekturfaktor Korrekturbolusgaben	Basalrate Korrekturfaktor Korrekturbolusgaben	Insulinwirkdauer

Aufgrund der Vielfalt der Systeme ist ihre genaue Kenntnis notwendig, um die einzelnen Funktionen sowie die Vor- und Nachteile z. B. im Rahmen einer Diabetesberatung vor der Entscheidung für ein System gut zu erläutern, damit die Patienten eine fundierte Entscheidung auf Basis der persönlichen Schwerpunktsetzung treffen können.

Beispiele der in Deutschland genutzten Systeme zeigen die Abb. 2, 3 und 4. Bei allen Systemen ist augenfällig, dass das Basalinsulin wellenförmig, durch den Algorithmus berechnet, abgegeben wird, infolgedessen verläuft die Glucosekurve insbesondere in der Nacht „glatt“.

Nach einer getroffenen Verordnung und Schulung auf das System der Wahl müssen die Nutzer nicht nur die Pumpen- und die Sensortherapie beherrschen, sondern auch die Anwendung und Besonderheiten des automatisieren Systems kennen, denn keines der aktuellen Systeme ist ein „Selbstläufer“ (s. unten). Dieses kann u. U. schwierig sein. In den USA hat sich gezeigt, dass viele Erwachsene, aber auch Jugendliche die Automatisierung nach einem Jahr nicht mehr verwenden. Als ursächlich hat sich eine wahrscheinlich unzureichende Schulung gezeigt, aber auch Erwartungen an den Grad der Automatisierung, den aktuelle Systeme nicht erfüllen konnten [17]. International und auch in Deutschland [18] gibt es daher inzwischen Konzepte, wie die Umstellung und Schulung auf ein solches System erfolgen könnten, um die Adhärenz und somit auch den Effekt des Systems zu erhalten.

Die erste Studie, die 2 Hybrid-AID-Systeme verglichen hat, zeigt Vorteile für den Stoffwechsel bei dem System, dass permissiver bei hohen Werten ist, also die Anwender weniger aus der Automatisierung „hinauswirft“, und das über einen stärkeren Automatismus bei der Bolusabgabe verfügt, also Bolusabgaben auf der Basis von Sensorwerten anstatt Blutzuckermessungen durchführt [19].

Vollständig geschlossener Regelkreis

Ein „voller closed loop“, also eine komplette, automatisierte Übernahme der Insulintherapie durch ein technisches System ist derzeit aus vielerlei Gründen nicht möglich. Die Anpassung der Insulintherapie basiert auf der Veränderung der Glucosesensorwerte. Bis postprandiale Konzentrationsanstiege der Gewebsglucose einen Gradienten ergeben, der auf eine Mahlzeitengabe rückschließen lässt, können 10–20 min vergehen. Anschließend wird das Insulin, das auch bei neuen, ultraschnell wirkenden Präparaten mindestens 10 min zur Resorption benötigt, s.c. verabreicht. Somit ergeben bei vollautomatischen Systemen nach dem Essen derzeit immer deutliche Peaks der Serum- und Gewebsglucosekonzentration, die es eigentlich zu vermeiden gilt [20].

Benachteiligung im Kleinkindalter

Das derzeit einzige verfügbare System mit einer Hybrid-AID-Funktion, das von den gesetzlichen Krankenversicherungen (GKV) übernommen wird, ist erst für den Gebrauch im Patientenalter ab 7 Jahren geeignet. Im Gegensatz zum europäischen CE-Label ist dieses in den USA bereits für Patienten ab 2 Jahren zugelassen. Auch kommende Systeme sind erst ab einem höheren Alter anwendbar. Das verfügbare und ab dem Alter von einem Jahr CE-zertifizierte System CamAPS Fx ist derzeit nicht verordnungsfähig, somit können Kleinkinder in Deutschland nicht mit derart effizienten AID-Systemen behandelt werden wie größere Kinder. Und auch bei der Vorstufe, der prädiktiven Insulinabschaltung, gibt es derzeit nur ein Modell, das im Vorschulalter anwendbar ist.

Neben der Industrie, die dafür verantwortlich ist, ihre Produkte auch im Kleinkindalter zu prüfen und mit einem CE-Label zu versehen, sind Organisationen von Betroffenen und Behandlern aufgerufen, dieses einzufordern. Ein Grund für die derzeit noch nicht bestehende Verordnungsfähigkeit des CamAPS Fx ist die Begrenzung der gesetzlichen Verordnungsfähigkeit von Apps (digitale Gesundheitsanwendungen, DiGA) auf die Medizinproduktklassen I und IIa. Da eine AID-App Therapieänderungen automatisch vornehmen kann, gehört sie in die Gruppe der invasiveren Medizinprodukte IIb. Diese wurden bei der Gesetzgebung nicht berücksichtigt.

Implikationen für die Nutzung von Open-Source-Technologien

Schon lange gibt es die Bestrebung auch vonseiten der Anwender, automatische Systeme zu nutzen zu können. Da die technischen Voraussetzungen solcher Systeme mit der Verbreitung leistungsfähiger Smartphones allgegenwärtig sind, liegt es nahe, dass kundige Nutzer selbst Systeme entwickeln. Aus dieser „#wearenotwaiting“-Bewegung, initial in den USA entstanden, sind inzwischen Systeme hervorgekommen, die mit vielen Insulinpumpen und Glucosesensoren kompatibel sind. Allerdings handelt es sich auch um ein Verlassen des CE-Labels der einzelnen Produkte, sodass die Herstellerverantwortung erlischt. Wenn Ärzte dieses aktiv unterstützen, kann es im Fall von Haftungsfragen sogar so sein, dass der Verordner als allein verantwortlich für das Produkt gilt. Aktuell ist kein Fall bekannt, in dem nachträglich ein Arzt verklagt wurde; dieses theoretische Risiko hat aber die Deutsche Diabetes Gesellschaft zu einer schriftlichen Stellungnahme veranlasst, die im praktischen Alltag allerdings nicht weiterhilft. Letztlich liegt das Dilemma bei den Ärzten: Wenn Patienten ein Open-Source-System nutzen, muss ihnen trotzdem Insulin verschrieben werden. Dieses zu verweigern, würde nicht nur ein u. U. langjähriges Vertrauensverhältnis kompromittieren, sondern auch dem „Sankt-Florian-Prinzip“ entsprechen: Das Dilemma würde weitergeschoben, denn ein Mensch mit Typ-1-Diabetes braucht nun mal Insulin. Davon „nichts zu wissen“, kann letztlich kein Argument sein, denn der Verordner von Glucosesensoren ist auch dafür verantwortlich, die generierten Daten mit den Anwendern zu evaluieren.

Aus juristischen Gründen sollten Ärzte keine Empfehlung für Open-Source-Systeme aussprechen

Beruhigend ist an dieser Stelle, dass sich die Open-Source-Systeme als hocheffektiv erwiesen haben. Es existieren bisher nur kleinere, abgeschlossene Studien [21], die solche Systeme als ebenso effektiv wie die kommerziellen Systeme bestätigen (Abb. 1). Allerdings ist das Einrichten eines Open-Source-Systems auch kein Selbstläufer und primär für Menschen mit ausgeprägtem technischen Verständnis geeignet. Empfehlen sollten behandelnde Ärzte diese Systeme aus juristischer Sicht nicht.

Therapieziele werden auf Technologie ausgerichtet

Der HbA_1c-Wert als einziger in Langzeitstudien validierter Wert ist seit der DCCT(Diabetes Control and Complications Trial)-Studie der Parameter, mit dem die glykämische Einstellung der letzten 8 bis 10 Wochen beurteilt wird. Ein höherer HbA_1c-Wert geht mit einem höheren Risiko für den Eintritt von Folgeerkrankungen einher; ab 8 % (64 mmol/mol) steigt das Risiko exponentiell. Ein niedrigerer HbA_1c-Wert ist nicht mehr gleichbedeutend mit dem Risiko für mehr schwere Unterzuckerungen, wie dies in der Vergangenheit der Fall war [2]. Daher ist der HbA_1c-Wert weiterhin fester Bestandteil in der Regelversorgung und der Qualitätssicherung im Rahmen des Disease-Management-Programms.

Da aber der HbA_1c-Wert keine Aussage über die Durchführung, Probleme mit der Therapie, der Insulindosierung oder schwankenden Werten gibt, ist dieser Parameter zur Therapieanpassung und Beratung ungeeignet. Mithilfe des CGM entfällt bis auf wenige spezielle Situationen die Notwendigkeit, ein ausführliches Blutzuckertagebuch zu führen. Dieses ist nicht nötig, da Insulin- und Kohlenhydratmengen bei Nutzung eines Bolusrechners automatisch aufgezeichnet werden; die glykämischen Daten werden direkt über den Sensor erfasst. Somit kann die Beratung auf Basis dieser Daten, die in visualisierter oder numerischer Form das „echte Leben“ abbilden, erfolgen. Aus kumulierten Daten lasst sich ein Glucose Management Index (GMI) ableiten, der dem gemessenen HbA_1c-Wert recht nahekommt [22].

Die Zeit im Zielbereich kann ebenfalls errechnet werden; sie entspricht der Dauer, in der die Glucosekonzentration zwischen 70 und 180 mg/dl (3,9–10,0 mmol/l) beträgt. Dieser Korridor ist in einem internationalen Konsens als der sinnvolle, permissive Stoffwechselbereich angesehen worden. Die Zeit im Zielbereich sollte über 70 % des Tages erreicht werden, dann lässt sich ein HbA_1c-Wert < 7 % (53 mmol/mol), wie in den Leitlinien vorgesehen, erreichen. Um unangenehme Situationen zu vermeiden, sollte die Dauer im hypoglykämischen Bereich < 70 mg/dl (3,9 mmol/l) weniger als 4 % des Tages betragen, also weniger als eine Stunde täglich [23]. Zur Vermeidung schwerer Unterzuckerungsereignisse sollten Werte < 54 mg/dl (3,0 mmol/l) in weniger als 1 % der Zeit auftreten. Die Zeit im Zielbereich korreliert hinsichtlich des Folgeerkrankungsrisikos mit dem HbA_1c-Wert [24].

Fazit für die Praxis

• In der pädiatrischen Behandlung des Typ-1-Diabetes ist die Nutzung von Technologien wie Glucosesensor und Insulinpumpe Standard. Das Zusammenspiel von beiden kann eine Automatisierung der Insulinabgabe ermöglichen, die sich in der Insulindosierung stetig dem aktuellen Bedarf anpasst.

• Gesetzlich krankenversicherten Kindern und Jugendlichen steht derzeit nur ein „Automated-insulin-delivery“(AID)-System zur Verfügung.

• Für Kleinkinder gibt es keine regelhafte Versorgung mit interaktiven Systemen.

• Vollautomatische Systeme haben sich derzeit in der postprandialen Phase als nichteffektiv erwiesen und sind daher nicht marktreif.

• Eine strukturierte Schulung bleibt Grundlage einer anhaltenden und erfolgreichen Therapiedurchführung.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

T. Biester hat Honorare für Vorträge oder Beratertätigkeit AstraZeneca, DexCom, Medtronic, Novo Nordisk, Roche, Sanofi, Ypsomed erhalten. Seit 2021 ist er Mitglied im Expertengremium für Medizinprodukte der EU-Kommission. Er ist Prüfarzt einer Studie mit Medtronic Insulinpumpen. K. Dovc hat Honorare für Vorträge von Pfizer, Novo Nordisk und Eli Lilly erhalten. A. Chobot hat Honorare für Vorträge von Medtronic, Novo Nordisk und Sanofi erhalten. M. Tauschmann hat Honorare für Vorträge von Novo Nordisk erhalten. Er ist Prüfarzt einer CamAPs-Studie in Österreich. T. Biester und T. Kapellen sind Mitglieder im EXPAMED-Panel der EU-Kommission für Medizinprodukte.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.