Abstract
目的
了解儿童炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)中艰难梭菌定植及感染的发生率，评估儿童IBD患者发生艰难梭菌感染(Clostridium difficile infection，CDI)的易感因素。
方法
选取62例确诊IBD患儿为IBD组，选择同期因迁延性或慢性腹泻就诊并排除IBD的儿童42例为非IBD组，比较两组CDI情况；根据是否合并CDI将IBD组分为IBD合并CDI组(n=12)和IBD无CDI组(n=50)，收集两组患儿相关临床资料行CDI易感因素分析。
结果
IBD组CDI发生率为19%(12/62)，高于非IBD组(2%，1/42)(P < 0.05)。IBD合并CDI组病程长于IBD无CDI组(P < 0.05)，发热、腹泻、腹痛比例高于IBD无CDI组(P < 0.05)。IBD合并CDI组儿童克罗恩病活动指数、C反应蛋白、红细胞沉降率高于IBD无CDI组(P < 0.05)。单因素分析显示，IBD合并CDI组疾病严重程度(中重度)、使用激素、诊断前接受广谱抗生素治疗14 d以上比例高于IBD无CDI组(P < 0.05)。
结论
IBD患儿CDI发生率较非IBD儿童高。病情越严重、使用广谱抗生素及激素可能导致IBD患儿更易发生CDI。
Keywords: 炎症性肠病, 艰难梭菌感染, 易感因素, 儿童
Abstract
Objective
To investigate the incidence rates of Clostridium difficile colonization and Clostridium difficile infection (CDI) in children with inflammatory bowel disease (IBD) and the susceptibility factors for CDI in children with IBD.
Methods
A total of 62 children diagnosed with IBD were enrolled as the IBD group. Forty-two children who attended the hospital due to persistent or chronic diarrhea and were excluded from IBD were enrolled as the non-IBD group. The incidence rate of CDI was compared between the two groups. According to the presence or absence of CDI, the IBD group was subdivided into two groups: IBD+CDI (n=12) and non-CDI IBD (n=50), and the clinical data were collected from the two groups to analyze the susceptibility factors for CDI.
Results
The IBD group had a significantly higher incidence rate of CDI[19% (12/62) vs 2% (1/42); P < 0.05] than the non-IBD group (P < 0.05). Compared with the non-CDI IBD group, the IBD+CDI group had a significantly longer disease course (P < 0.05), and a significantly higher proportion of children with fever, diarrhea, or abdominal pain (P < 0.05). The IBD+CDI group had significantly higher activity indices of pediatric Crohn's disease, C-reactive protein levels and erythrocyte sedimentation rate than the non-CDI IBD group (P < 0.05). The univariate analysis showed that compared with the non-CDI IBD group, the IBD+CDI group had a significantly higher proportion of children with moderate-to-severe disease, use of glucocorticoids, or treatment with broad-spectrum antibiotics for more than 14 days before diagnosis (P < 0.05).
Conclusions
The children with IBD have a higher incidence of CDI than those without IBD. Severe disease conditions and use of broad-spectrum antibiotics or glucocorticoids may be associated with an increased incidence of CDI in children with IBD.
Keywords: Inflammatory bowel disease, Clostridium difficile infection, Susceptibility factor, Child
炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn′s disease，CD)，是一种病因尚不明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病。近年来IBD的发病率显著增加，欧洲和美国现约600万人罹患IBD，而亚洲的发病率也越来越高[1-2]，25%患者于儿童期和青春期发病[3]。由于疾病本身特点及糖皮质激素、免疫抑制剂的使用，IBD患者艰难梭菌感染(Clostridium difficile infection，CDI)风险升高[4]。国内外研究均报道IBD合并CDI呈不断上升趋势，CDI可诱导IBD发病或导致IBD病情加重[5-7]。虽然在普通人群中，成人CDI发生率要高于儿童，但IBD儿童CDI发生率与成人相当[8]。2009~2012年美国马里兰州住院患者中儿童IBD合并CDI的总患病率为46/1 000，而非IBD患儿CDI不到IBD患儿的1/10[9]。而艰难梭菌定植和感染在儿童IBD患者较非IBD患者更普遍，即使诊断早期艰难梭菌阴性的IBD患儿在随后的治疗期间仍可出现定植和感染[10]。迄今为止大多数关于CDI和IBD关系的研究都是在成人中进行的，儿童IBD合并CDI受到的关注较少，尤其是国内尚无这方面的研究。本研究通过对已确诊的儿童IBD患者进行粪便培养、艰难梭菌谷氨酸脱氢酶(glutamate dehydrogenase，GDH)检测、艰难梭菌毒素基因检测及肠镜检查，判断其是否存在CDI，以了解儿童IBD患者中艰难梭菌定植及感染的发生率，并评估儿童IBD患者在疾病发生发展过程中导致CDI易感的相关因素。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
选取2019年1月至2020年12月就诊于湖南省儿童医院的确诊IBD(包括CD及UC)患儿为IBD组，CD和UC的诊断基于临床症状和体征，内镜和组织病理学发现，以及影像学检查。选取同时期因迁延性或慢性腹泻就诊并经相关检查排除IBD的儿童作为非IBD组。其他已知原因(如轮状病毒、腺病毒、沙门菌、志贺菌感染及过敏性、糖原性等)且治疗效果好的儿童亦不纳入非IBD组。
1.2. 艰难梭菌检测方法
IBD组及非IBD组均完善粪便艰难梭菌厌氧培养、艰难梭菌GDH检测、艰难梭菌毒素A+B酶联免疫层析、艰难梭菌毒素A+B实时荧光聚合酶链式反应(polymerase chain reaction，PCR)。CDI定义[11-12]为：存在消化道症状(腹泻、排便次数增加、便血、肠痉挛和/或里急后重)，且合并以下两者之一：(1)艰难梭菌GDH阳性+艰难梭菌毒素A+B酶联免疫层析阳性；(2)艰难梭菌GDH阳性+艰难梭菌毒素A+B酶联免疫层析阴性+艰难梭菌实时荧光PCR检测阳性。若仅粪便培养阳性，艰难梭菌毒素检测均为阴性，则考虑艰难梭菌定植。所有患儿均完善肠镜+病理组织学检查。
1.3. 临床资料
根据是否合并CDI将IBD组分为IBD合并CDI组(12例)及IBD无CDI组(50例)。收集所有IBD患儿的临床资料：年龄、性别、症状、疾病类型、用药史(接受14 d以上抗生素治疗、免疫抑制剂、激素、生物制剂)、是否新发病例、手术情况、结肠累及情况、炎症指标、血红蛋白及白蛋白数据。CD患儿计算儿童克罗恩病活动指数(Pediatric Crohn's Disease Activity Index，PCDAI)评分，UC患儿计算儿童溃疡性结肠炎疾病活动指数(Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index，PUCAI)评分。CD患儿PCDAI < 10分为缓解期，10~27.5分为轻度活动期，30~37.5分为中度活动期，40~100分为重度活动期[13]。UC患儿PUCAI < 10分为缓解期，10~34分为轻度活动期，35~64分为中度活动期，≥65分为重度活动期[14]。
1.4. 统计学分析
采用SPSS 23.0统计学软件进行分析。服从正态分布的计量资料采用均值±标准差(x±s)表示，组间比较采用两样本t检验；非正态分布的计量资料使用中位数(四分位数间距)[M(P25，P75)]表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例或百分率(%)表示，率的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；两独立样本的等级资料比较采用Mann-Whitney U检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 两组患儿一般情况
IBD组共纳入儿童IBD患者62例，平均入组年龄(8.2±1.6)岁，病程5.3(1.5，9.6)个月，其中CD 57例(92%)，UC 5例(8%)。非IBD组共纳入42例迁延性或慢性腹泻患儿，平均入组年龄(7.2±1.1)岁，病程3.6(0.9，7.7)个月。两组患儿入组年龄、性别、病程、抗生素使用情况、症状及营养状态比较差异无统计学意义(P > 0.05)，见表 1。
表 1.
两组患儿临床资料比较
| 组别 | 例数 | 男性 [例(%)] |
年龄 (x±s, 岁) |
病程 [M(P25, P75), 月] |
抗生素使用 [例(%)] |
腹泻[例(%)] | 发热[例(%)] | 腹痛[例(%)] | 便血[例(%)] | 营养不良(例) | |||
| 无 | 轻度 | 中度 | 重度 | ||||||||||
| 注：[IBD]炎症性肠病。 | |||||||||||||
| 非IBD组 | 42 | 24(57) | 6.2±1.1 | 3.6(0.9, 7.7) | 18(43) | 33(79) | 13(31) | 24(57) | 13(31) | 22 | 15 | 4 | 1 |
| IBD组 | 62 | 37(60) | 8.2±1.6 | 5.3(1.5, 9.6) | 22(35) | 40(65) | 20(32) | 32(52) | 26(42) | 9 | 27 | 15 | 11 |
| χ2/t/Z值 | 0.78 | 1.32 | -1.32 | 0.99 | 4.57 | 5.23 | 3.11 | 2.01 | -0.81 | ||||
| P值 | 0.633 | 0.134 | 0.072 | 0.812 | 0.899 | 0.923 | 0.512 | 0.398 | 0.426 | ||||
2.2. 两组艰难梭菌检测情况
IBD组粪便培养阳性8例，非IBD组仅1例阳性。IBD组中1例粪便培养阳性患儿的艰难梭菌GDH、艰难梭菌毒素A+B酶联免疫层析及艰难梭菌毒素A+B实时荧光PCR检测为阴性，考虑该患儿为艰难梭菌定植。余粪便培养阳性8例(IBD组7例，非IBD组1例)患儿进一步行艰难梭菌GDH、艰难梭菌毒素A+B酶联免疫层析、艰难梭菌毒素A+B实时荧光PCR检测均为阳性，考虑CDI。另有14例艰难梭菌GDH阳性患儿(IBD组10例，非IBD组4例)但艰难梭菌毒素A+B酶联免疫层析阴性，后行艰难梭菌毒素A+B实时荧光PCR检测阳性5例(IBD组5例)。IBD组中粪便艰难梭菌厌氧培养、艰难梭菌GDH检测、艰难梭菌毒素A+B酶联免疫层析及艰难梭菌毒素A+B实时荧光PCR检测为阳性者共7例，非IBD组仅1例全部阳性。依据CDI诊断标准可知：IBD组CDI共12例(19%)，其中CD患儿CDI发生率为19%(11/57)，UC患儿CDI发生率为20%(1/5)；非IBD组仅1例CDI。所有患儿均行肠镜及病理组织学检查，仅IBD组2例肠镜下发现结肠存在伪膜(UC1例，CD1例)，该2名患儿的粪便培养、艰难梭菌GDH阳性，艰难梭菌毒素A+B酶联免疫层析阴性，后行艰难梭菌毒素A+B实时荧光PCR检测阳性。IBD组患儿病理组织学可见非干酪样肉芽肿、隐窝脓肿、多核巨细胞、上皮样结节等改变。非IBD组患儿病理组织学提示黏膜慢性炎症改变，两组患儿病理组织学均未见CDI典型形态学改变(伪膜的“蘑菇云样”渗出性外观)。两组患儿粪便艰难梭菌培养、艰难梭菌毒素A+B酶联免疫层析、艰难梭菌毒素A+B实时荧光PCR检测阳性率及CDI差异有统计学意义(P < 0.05)，而艰难梭菌GDH阳性及伪膜情况差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 2。
表 2.
两组患儿艰难梭菌检测情况比较[例(%)]
| 组别 | 例数 | 粪便艰难梭菌培养阳性 | 艰难梭菌GDH阳性 | 艰难梭菌毒素A+B酶联免疫层析阳性 | 艰难梭菌毒素A+B实时荧光PCR阳性 | 伪膜 | CDI |
| 注：[IBD]炎症性肠病；[GDH]谷氨酸脱氢酶；[PCR]聚合酶链式反应；[CDI]艰难梭菌感染。 | |||||||
| 非IBD组 | 42 | 1(2) | 5(12) | 1(2) | 1(2) | 0(0) | 1(2) |
| IBD组 | 62 | 8(13) | 17(27) | 7(11) | 12(19) | 2(3) | 12(19) |
| χ2值 | - | 3.01 | - | - | - | - | |
| P值 | 0.043 | 0.098 | 0.049 | 0.013 | 0.514 | 0.013 | |
2.3. IBD合并CDI患儿的临床表现、血清学指标及手术情况
IBD合并CDI组病程长于IBD无CDI组(P < 0.05)，发热、腹泻、腹痛比例高于IBD无CDI组(P < 0.05)。IBD合并CDI组PCDAI评分、C反应蛋白、红细胞沉降率高于IBD无CDI组(P < 0.05)见表 3。
表 3.
IBD合并CDI组和IBD无CDI组患儿临床资料比较
| 组别 | 例数 | 病程(χ2, 月) | 腹泻[例(%)] | 发热[例(%)] | 腹痛[例(%)] | 便血[例(%)] | PCDAI* [M(P25, P75), 分] | 血红蛋白(x±s, g/L) | CRP [M(P25, P75), mg/L] | ESR [M(P25, P75), mm/h] | 白蛋白[M(P25, P75), g/L] |
| 注：[IBD]炎症性肠病；[CDI]艰难梭菌感染；[CRP]C反应蛋白；[ESR]红细胞沉降率；[PCDAI]儿童克罗恩病活动指数。*由于各组UC例数少，无法进行统计学分析，故仅比较各组CD患儿PCDAI结果，其中IBD无CDI组CD患儿46例，IBD合并CDI组CD患儿11例。 | |||||||||||
| IBD无CDI组 | 50 | 3.2±1.0 | 28(56) | 8(16) | 23(46) | 20(40) | 12.5 (5.0, 37.5) | 104±21 | 25.36 (8.30, 49.45) | 14.50 (10.51, 34.31) | 37.98 (31.20, 40.17) |
| IBD合并CDI组 | 12 | 5.4±1.2 | 12(100) | 12(100) | 9(75) | 6(50) | 40.5 (20.5, 65.5) | 96±14 | 57.06 (11.74, 89.10) | 44.01 (22.81, 70.13) | 29.15 (25.52, 38.70) |
| t/χ2/Z值 | 2.31 | - | - | 28.87 | 6.01 | -3.1873 | 0.17 | 3.011 | 2.478 | 0.585 | |
| P值 | 0.045 | 0.030 | < 0.001 | 0.023 | 0.874 | < 0.001 | 0.878 | 0.009 | 0.021 | 0.236 | |
2.4. IBD合并CDI发生的单因素分析
IBD合并CDI组疾病严重程度(中重度)、使用激素、诊断前接受广谱抗生素治疗14 d以上比例高于IBD无CDI组(P < 0.05)，见表 4。
表 4.
IBD患儿CDI的易感因素比较[例(%)]
| 因素 | IBD无CDI组(n=50) | IBD合并CDI组(n=12) | χ2值 | P值 |
| 注：[IBD]炎症性肠病；[CDI]艰难梭菌感染；[CD]克罗恩病。 | ||||
| 年龄≤6岁 | 18(36) | 4(33) | - | 0.572 |
| 男性 | 31(62) | 6(50) | - | 0.329 |
| CD | 40(80) | 11(92) | - | 0.316 |
| 累及结肠 | 42(84) | 12(100) | - | 0.159 |
| 疾病严重程度(中重度) | 10(20) | 10(83) | - | < 0.001 |
| 用药史 | ||||
| 5-氨基水杨酸 | 14(28) | 3(25) | - | 0.573 |
| 诊断前接受广谱抗生素治疗14 d以上 | 12(24) | 10(83) | - | < 0.001 |
| 免疫抑制剂 | 26(52) | 5(42) | 0.778 | 0.845 |
| 激素 | 18(36) | 9(75) | - | 0.017 |
| 生物制剂 | 33(66) | 5(42) | - | 0.111 |
| 新发病例 | 6(12) | 2(17) | - | 0.837 |
| 入组前3个月内行结肠手术 | 0(0) | 0(0) | - | 1.000 |
3. 讨论
艰难梭菌是一种革兰阳性厌氧菌，又称难辨梭状芽孢杆菌，通过粪-口途径高度传播，是人肠道内定植菌之一。可产生毒素A(tcdA基因)和毒素B(tcdB基因)2种蛋白质外毒素，外毒素介导组织损伤和炎症并引起CDI相关症状。艰难梭菌在肠道可为无症状定植(不产生外毒素)，或仅表现为轻度腹泻，亦可出现危及生命的伪膜性肠炎、中毒性巨结肠等。健康的肠道微生物有保护作用，可拮抗艰难梭菌，但IBD患者肠道微生态失调，菌群多样性下降，肠道抗艰难梭菌定植能力丧失，导致易患CDI及复发[6, 15]。不同研究报道儿童发病率相差较大可能是因CDI检测方法不同所致，艰难梭菌毒素A+B酶联免疫层析较艰难梭菌毒素A+B实时荧光PCR灵敏度低[16-19]。粪便艰难梭菌培养灵敏度较高，但其结果较慢，需要数天，且无法区分菌株是否产生毒素，在临床开展较少。目前我们采用的酶联免疫、PCR等技术定性检测粪便样本中的艰难梭菌毒素基因，在国外已广泛应用，具有高灵敏度和特异度，检测时间短，可帮助及早诊断，并可帮助区分艰难梭菌定植及感染。IBD患者常使用免疫抑制剂治疗如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤，而艰难梭菌毒素检测在免疫功能低下患者中灵敏度非常低[20]，这可能是研究报道CDI发生率出现差异的另外一个原因。本研究中IBD患儿CDI发生率高于非IBD儿童。IBD患儿CDI发生率为19%，定植率为2%，而非IBD人群CDI发生率为2%，两者差异有统计学意义，提示IBD患儿更易发生CDI。
本研究中CDI患儿仅2例(15%)肠镜下可见伪膜，CDI所致的经典伪膜在IBD中较少见，其原因尚不清楚，可能与免疫抑制药物的使用，以及IBD本身肠道炎症特点所致。艰难梭菌主要感染结肠，IBD成人患者中，UC较CD更易发生CDI[21]。在IBD儿童患者中，当疾病累及结肠时更易发生CDI，文献报道儿童UC和CD发生CDI概率无明显差异[22]。本结果与文献报道一致，所有合并CDI的IBD患儿内镜下改变均累及结肠，表现为溃疡、糜烂伴或不伴增生样改变，但病理均未发现典型CDI表现。本研究显示合并CDI的IBD患儿其临床症状重，主要表现为发热、腹泻及腹痛，病程延长；炎症指标升高。因此，对于IBD患儿在诊治过程中尤其是缓解期患儿出现反复发热、腹痛、腹泻及炎症指标升高时，除了考虑疾病活动所致外，还应警惕合并CDI。另外合并CDI的IBD患儿PCDAI评分明显升高，疾病严重程度越高，本研究中合并CDI的IBD患儿中重度活动者占83%，提示CDI可能加重病情。IBD患儿病情严重程度越高，其肠道微生态失调更加严重，对艰难梭菌的定植抗性则越弱，更易引起CDI[23]。
本研究单因素分析显示中重度IBD患儿更易发生CDI，但不同疾病类型发生CDI无明显差异。CDI是抗生素相关性腹泻之一，抗生素使用被认为是CDI相关的主要风险因素[24]。成人研究发现在CDI诊断前30 d内接受抗生素治疗的UC患者发生CDI的可能性是未使用抗生素患者的12倍[25]。尽管既往研究尚未报道抗生素使用会影响儿童IBD患者发生CDI，但有研究表明在儿童IBD发展过程中，抗生素的使用与艰难梭菌定植显著相关，艰难梭菌定植可导致CDI的发生，应避免或尽量减少IBD患者使用抗生素，以防止艰难梭菌定植和随后继发的感染[7]。本研究发现长时间使用广谱抗生素(14 d以上)的IBD患儿易发生CDI。所使用抗生素包括三代头孢类、碳青霉烯类等，提示长时间使用广谱抗生素可能增加CDI发生风险。因此当IBD合并感染使用抗生素时，如肛周瘘管、肛周脓肿，使用何种抗生素、使用时长值得临床医师关注与思考。一般建议短期使用甲硝唑抗感染治疗，以减少CDI风险。生物制剂、免疫抑制剂及糖皮质激素的使用可增加成人IBD患CDI风险[21]，这些治疗药物是否能导致IBD患儿CDI风险增加尚未证实[20]。我们结果提示激素的使用可能导致IBD患儿易感CDI，但尚未发现IBD患儿使用免疫抑制剂和CDI之间存在关系。
儿童IBD艰难梭菌有症状感染发生率较非IBD人群高，患儿病情越严重、使用广谱抗生素(14 d以上)及激素可能导致IBD患儿发生CDI的风险增加。而合并CDI又可使IBD患儿病情加重。因此，临床医生在IBD的诊断治疗过程中要关注CDI发生的风险，合理用药。当IBD患儿病情反复或加重时，需警惕合并CDI，及时完善粪便艰难梭菌培养、艰难梭菌GDH及艰难梭菌毒素A+B酶联免疫层析检查，必要时完善艰难梭菌毒素A+B实时荧光PCR检测，以提高艰难梭菌检出率及区分艰难梭菌定植或感染，及早诊治。由于儿童IBD合并CDI患者的发生率相对较低，本研究样本量偏小，而协变量较多，因此未进行多因素logistic回归分析IBD发生CDI的危险因素，存在一定的局限性。此后，我们将扩大样本量深入研究以明确。
Biographies
张文婷, 女, 硕士研究生, 主治医师
You J-Y, Email: yjy660111@sina.com
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