淋巴瘤是起源于淋巴结和其他淋巴组织的恶性肿瘤，其中非霍奇金淋巴瘤（NHL）较为常见[1]。我国是乙型肝炎病毒（HBV）感染高发地区，约有1.7亿慢性HBV携带者[2]–[3]。相关流行病学研究认为B细胞NHL（B-NHL）与HBV感染密切相关，HBV感染者发生NHL的风险约为非感染者的2～3倍[3]。合并HBV感染的淋巴瘤患者化疗过程中易发生HBV再激活，若诊治不恰当，不仅影响疗效，甚至会造成患者死于HBV再激活引起的肝衰竭[4]。为此我们回顾性分析近年来我院收治的231例B-NHL患者的临床资料，探讨B-NHL合并HBV感染患者的临床特征、预后及HBV再激活的相关因素，以期为临床提供借鉴和帮助。
病例与方法
1. 病例：选取自2012年12月至2019年10月徐州医科大学附属医院血液科收治的231例B-NHL患者，中位年龄为58（17～93）岁。纳入标准：①病理学及免疫组化符合B-NHL的诊断[5]；②初次入院“乙肝两对半”检查结果为HBV现症感染［乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性］或既往感染［HBsAg阴性且乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性］；③至少接受3个疗程化疗。排除标准：患者合并甲型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒及人类免疫缺陷病毒等感染或其他类型肿瘤。
2. 临床资料：采集的一般临床资料包括年龄、IPI评分、结外侵犯数目等。实验室检查包括初诊时的血清乳酸脱氢酶（LDH）、血清β2-微球蛋白（β2-MG）、红细胞沉降率（ESR）、HBV血清标志物［HBsAg、乙型肝炎表面抗体（HBsAb）、乙型肝炎e抗体（HBeAb）、乙型肝炎e抗原（HBeAg）和HBcAb］、肝功能、骨髓检查等。
3. HBV再激活的评判标准[6]–[8]：①HBsAg阳性且符合下列任一条件：血清HBV DNA由不可测变为可测或超过基线水平10倍；HBeAg阴性者血清转阳。②HBsAg阴性且符合下列任一条件：HBsAg转阳；血清HBV DNA由不可测变为可测。结果判读：HBV DNA≥1×103拷贝/ml定义为阳性组，HBV DNA≥1×105拷贝/ml定义为高拷贝组，HBV DNA≥1×103拷贝/ml且<1×105拷贝/ml定义为HBV DNA低拷贝组[9]；ALT水平增加3倍或者超过100 IU/L定义为HBV相关肝炎暴发[10]。
4. 疾病分期：采用Ann Arbor分期标准[11]，按有无B症状分为A组和B组，按照国际预后指数（IPI）评分标准对患者进行评分[12]。
5. 疗效评价及随访：疗效评价标准[13]：①完全缓解：所有病灶证据均消失；②部分缓解：可测量病灶缩小，无新病灶；③疾病稳定：未完全缓解、部分缓解，无疾病进展；④复发或疾病进展：任何新增病灶或原病灶直径增加≥50％。以电话、住院病历等方式进行随访，记录患者的生存情况。无进展生存（PFS）期：自开始化疗到淋巴瘤进展、因任何原因死亡或末次随访时间。总生存（OS）期：自确诊至因任何原因死亡或末次随访时间。随访日期截至2020年5月，中位随访时间为35个月。
6. 统计学处理：利用SPSS 22.0软件进行统计学分析，分类变量用例数（百分比）表示，计数资料组间比较采用χ2检验，使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1. 一般临床特征：入组的231例患者中，男131例，女100例，中位年龄58（17～93）岁。DLBCL患者144例（62.3％），滤泡性淋巴瘤（FL）患者25例（10.8％），黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤患者24例（10.4％），套细胞淋巴瘤（MCL）患者9例（3.9％），其他B细胞淋巴瘤患者29例（12.6％）；Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ、Ⅲ～Ⅳ期患者分别为88例（38.1％）、143例（61.9％）；IPI评分0～2分、3～5分患者分别有160例（69.3％）、71例（30.7％）；LDH水平升高者106例（45.9％）；β2-MG水平升高者102例（44.2％）；有B症状者54例（23.4％）；结外受累区域≥2个者33例（14.3％）；肝脏受累者11例（4.8％）。
61例患者为HBV现症感染，170例患者为HBV既往感染，与既往感染组比较，HBV现症感染组患者年龄<60岁、LDH及β2-MG水平升高、IPI评分3～5分、结外受累区域≥2个、肝脏受累、HBV再激活的比例更高，差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。
表1. 231例现症与既往感染乙型肝炎病毒（HBV）的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者临床特征比较［例（％）］.
| 临床特征 | HBV现症感染（61例） | HBV既往感染（170例） | χ2值 | P值 |
| 年龄 | 11.874 | 0.001 | ||
| <60岁 | 44（72.1） | 79（46.5） | ||
| ≥60岁 | 17（27.9） | 91（53.5） | ||
| LDH水平 | 22.336 | <0.001 | ||
| 升高 | 44（72.1） | 62（36.5） | ||
| 正常 | 17（27.9） | 106（62.4） | ||
| 缺失数据 | 0（0） | 2（1.1） | ||
| β2-微球蛋白水平 | 17.060 | <0.001 | ||
| 升高 | 40（65.6） | 62（36.5） | ||
| 正常 | 21（34.4） | 97（57.1） | ||
| 缺失数据 | 0（0） | 11（6.4） | ||
| IPI评分 | 50.394 | <0.001 | ||
| 0～2分 | 43（70.5） | 142（83.5） | ||
| 3～5分 | 18（29.5） | 28（16.5） | ||
| 结外侵犯数目 | 15.686 | <0.001 | ||
| <2 | 43（70.5） | 155（91.2） | ||
| ≥2 | 18（29.5） | 15（8.8） | ||
| 肝脏受累 | 12.752 | <0.001 | ||
| 是 | 8（13.1） | 3（1.8） | ||
| 否 | 53（86.9） | 167（98.2） | ||
| 骨髓受累 | 0.105 | 0.746 | ||
| 是 | 7（11.5） | 17（10.0） | ||
| 否 | 54（88.5） | 153（90.0） | ||
| 肝炎暴发 | 2.198 | 0.138 | ||
| 是 | 17（27.9） | 32（18.8） | ||
| 否 | 44（72.1） | 138（81.2） | ||
| HBV再激活 | 71.837 | <0.001 | ||
| 是 | 27（44.3） | 7（5.9） | ||
| 否 | 34（55.7） | 163（94.1） | ||
| 末次化疗疗效 | 10.944 | 0.012 | ||
| 完全缓解 | 13（21.3） | 60（35.3） | ||
| 部分缓解 | 12（19.7） | 42（24.7） | ||
| 疾病稳定 | 1（1.6） | 10（5.9） | ||
| 疾病进展 | 35（57.4） | 58（34.1） |
2. HBV再激活的相关因素：61例HBV现症感染者中27例（44.3％）发生HBV再激活，HBV再激活的关键因素为化疗前未行抗HBV治疗（48.1％对17.6％，P＝0.011）。170例HBV既往感染者中，7例（4.1％）发生HBV再激活，与HBV未激活组比较，HBV再激活组骨髓受累（42.9％对8.6％，P＝0.021）、应用利妥昔单抗（100％对62％，P＝0.049）、HBsAb滴度<100 IU/L（100％对41.1％，P＝0.003）的患者比例更高。
3. HBV再激活患者的临床特征：入组的231例患者中有34例发生HBV再激活，其中27例（79.4％）为HBV现症感染者，7例（20.6％）为HBV既往感染者，两组预防性抗病毒患者比例差异有统计学意义（51.9％对0，P＝0.014），既往感染组中发生HBV再激活的患者均未预防性抗病毒治疗。
4. HBV表达水平与临床特征的相关性：本研究的231例患者中，105例进行了HBV DNA检测。其中HBV DNA阳性者47例（44.8％），阴性者58例（55.2％）。HBV DNA阳性组与阴性组比较，LDH水平升高（74.5％对51.7％，P＝0.017）、β2-MG水平升高（74.5％对17.2％，P<0.001）、肝脏受累（14.9％对3.4％，P＝0.037）、HBsAb<100 IU/L（97.9％对62.1％，P<0.001）、肝炎暴发（36.2％对15.5％，P＝0.015）、HBV再激活（53.2％对1.7％，P<0.001）的患者比例差异具有统计学意义。以1×105拷贝/ml为界值将HBV DNA阳性患者划分为HBV DNA高拷贝组（25例）和低拷贝组（22例），高拷贝组ESR水平升高者比例较低拷贝组高（72％对13.6％），差异具有统计学意义（P<0.001）。
5. 化疗的疗效：选择末次化疗进行疗效评估，与HBV现症感染组比较，HBV既往感染组完全缓解率、部分缓解率、疾病稳定率高，疾病进展率低（P＝0.012）（表1）。HBV现症感染者中，与HBV再激活组比较，HBV未激活组完全缓解率（23.5％对22.2％）、部分缓解率（32.4％对11.1％）高，疾病进展率（41.2％对59.3％）低（P＝0.050）；HBV既往感染者中，HBV再激活组与未激活组比较，化疗应答情况的差异无统计学意义（P＝0.197）。发生HBV再激活的患者中，HBV现症感染组与HBV既往感染组比较，化疗应答情况的差异无统计学意义（P＝0.835）。HBV DNA阳性组与阴性组比较，化疗应答情况的差异无统计学意义（P＝0.695），HBV DNA高拷贝组与低拷贝组化疗应答情况的差异无统计学意义（P＝0.418）。
6. 生存预后分析：本次回顾性研究中，Kaplan-Meier分析显示HBV现症感染组与既往感染组比较，PFS（P＝0.118）及OS（P＝0.333）的差异无统计学意义。HBV再激活组与未激活组比较，PFS（P＝0.231）及OS（P＝0.558）的差异无统计学意义。HBV DNA阳性组与阴性组比较，PFS（P＝0.445）及OS（P＝0.823）的差异亦无统计学意义。HBV DNA低拷贝组较高拷贝组具有更好的PFS（P＝0.040），但OS的差异无统计学意义（P＝0.556）。
讨论
本研究发现，与HBV既往感染者相比，现症感染者更年轻，LDH及β2-MG水平升高，IPI评分高，结外受累部位多，肝脏易受累，与既往研究结果一致[14]–[15]。HBV既往感染组的缓解率高，疾病进展率低（P＝0.012），表明合并HBV现症感染的B-NHL患者化疗效果差。有研究证实，合并HBV现症感染的B-NHL患者OS及PFS时间较HBsAg阴性者缩短[15]–[16]，而我们研究发现HBV现症感染组与既往感染组比较，PFS及OS的差异均无统计学意义，似乎与既往研究结果不一致，可能与我们设定的对照组是合并HBV既往感染（HBsAg阴性且HBcAb阳性）的淋巴瘤患者有关。只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，HBcAb多为阳性，若存在的微量病毒未被完全清除，而实验室指标无法检测，可能会造成研究结果出现差异。
大量研究表明，HBV现症感染者是HBV再激活的高危人群，化疗时应预防性抗病毒治疗[17]–[18]。本研究也证实，与HBV既往感染组相比，现症感染组HBV再激活发生率高（P<0.001），HBV现症感染者中未激活组预防性抗病毒比例较高（P＝0.011），这也提示对于HBV现症感染患者，尽早抗病毒治疗是防止HBV再激活的关键措施。对于HBsAg阴性NHL患者，相关研究认为利妥昔单抗、类固醇激素联合化疗是HBV再激活的危险因素，但是否需要预防性抗病毒尚未建立统一标准[15]–[16],[19]。有研究认为HBcAb是病毒再激活的独立危险因素，对于HBV既往感染患者，预防性抗病毒治疗是有益的[18]。本研究入组的231例患者中有34例发生HBV再激活，其中HBV既往感染者7例（4.1％），化疗方案均是利妥昔单抗联合类固醇激素，且均未预防性抗病毒治疗。这也提示，对于HBsAg阴性患者，HBcAb阳性、应用利妥昔单抗是HBV再激活的危险因素，预防性抗病毒治疗对于HBV既往感染者是有益的。更多研究考虑到耐药性和成本问题，倾向于监测HBV DNA水平，当HBV DNA水平可测时应及早干预[6]–[9]。
HBV再激活组与未激活组比较，PFS（P＝0.231）及OS（P＝0.558）的差异无统计学意义。Su等[20]的回顾性研究表明，HBV再激活不会影响患者的PFS，但会缩短OS时间，HBV再激活可能会影响疗效，延长化疗周期，从而增加淋巴瘤进展风险，影响患者的OS。本研究纳入的病例数较少，具有一定局限性，需要进一步扩大样本量。
HBV DNA是病毒复制指标之一，是抗病毒治疗及疗效判断的重要指标[8]。本次回顾性研究中，HBV DNA阳性患者易出现肝脏受累、肝炎暴发，HBV再激活发生率高。与HBV DNA高拷贝组相比，低拷贝组具有更好的PFS（P＝0.040），这也证实HBV DNA复制特别是高复制状态会影响疗效，因此在HBV病毒复制情况下，患者需积极抗病毒治疗，不仅可减轻肝脏受损情况，也能防止HBV再激活发生。
综上，与HBV既往感染者相比，合并HBV现症感染的B-NHL患者疗效及预后情况较差，易发生HBV再激活。HBV DNA高拷贝组患者的预后情况较低拷贝组差。此外，对于HBV既往感染患者，联合利妥昔单抗化疗时发生HBV再激活的风险高，需严格监测患者乙型肝炎病毒标志物、HBV DNA、肝功能等指标，及时干预。本研究为回顾性研究，样本量偏小，随访时间较短，有待进一步行前瞻性研究并深入探讨相关机制。
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