Abstract
Introducción
La infección por el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2 (SARS-CoV-2) se asocia con frecuencia con hiponatremia (sodio plasmático < 135 mmol/l), relacionándose con peor pronóstico. La incidencia de la hiponatremia se estima en 20-37% según las series, pero no existen datos sobre el pronóstico tras la corrección de la hiponatremia. Por ello, nuestros objetivos fueron: analizar la incidencia y gravedad de la hiponatremia al ingreso hospitalario y determinar la asociación de dicha hiponatremia con el pronóstico de la enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19).
Material y método
Estudio de cohorte observacional y retrospectivo. Se incluyeron pacientes que ingresaron con diagnóstico de infección por COVID-19 e hiponatremia en el periodo marzo-mayo de 2020. Registramos variables epidemiológicas, demográficas, clínicas, analíticas y radiológicas de la infección por SARS-CoV-2 e hiponatremia en el momento del diagnóstico y durante la hospitalización. El seguimiento clínico comprendió desde el ingreso hasta el exitus o el alta.
Resultados
Noventa y un pacientes (21,8%) de los 414 ingresados por infección del SARS-CoV-2 presentaron hiponatremia (81,32% hiponatremia leve, 9,89% moderada y 8,79% grave). La ausencia de corrección de la hiponatremia a las 72-96 horas del ingreso hospitalario estuvo asociado a mayor mortalidad en los pacientes con COVID-19 (odds ratio 0,165; 95% intervalo de confianza: 0,018-0,686; p = 0,011). Fallecieron 19 pacientes (20,9%). Se observó un aumento de la mortalidad en pacientes con hiponatremia grave en comparación con hiponatremia moderada y leve durante el ingreso (37,5% versus 11,1% versus 8,1%, respectivamente; p = 0,041).
Conclusiones
La persistencia de la hiponatremia tras las primeras 72-96 horas del ingreso hospitalario se asoció a mayor mortalidad en los pacientes con SARS-CoV-2.
Palabras clave: Síndrome respiratorio agudo grave del coronavirus 2, Enfermedad del coronavirus 2019, Hiponatremia y mortalidad
Abstract
Introduction
SARS-CoV-2 infection is frequently associated with hyponatremia (plasma sodium < 135 mmol/L), being associated with a worse prognosis. The incidence of hyponatremia is estimated to be 20–37% according to the series, but there are no data on the prognosis after correction of hyponatremia. Therefore, our objectives were: to analyze the incidence and severity of hyponatremia at hospital admission, and to determine the association of this hyponatremia with the prognosis of COVID-19.
Material and method
Observational and retrospective cohort study. Patients who were admitted with a diagnosis of COVID-19 infection and hyponatremia, in the period March–May 2020, were included. We recorded epidemiological, demographic, clinical, biochemical, and radiological variables of SARS-CoV-2 infection and hyponatremia at the time of diagnosis and during hospitalization. The clinical follow-up ranged from admission to death or discharge.
Results
91 patients (21.8%) of the 414 admitted for SARS-CoV-2 infection presented hyponatremia (81.32% mild hyponatremia, 9.89% moderate and 8.79% severe). The absence of correction of hyponatremia 72–96 h after hospital admission was associated with higher mortality in patients with COVID-19 (Odds Ratio .165; 95% confidence interval: .018-.686; P = .011). 19 patients (20.9%) died. An increase in mortality was observed in patients with severe hyponatremia compared with moderate and mild hyponatremia during hospital admission (37.5% versus 11.1% versus 8.1%, P = .041).
Conclusions
We conclude that persistence of hyponatremia at 72–96 h of hospital admission was associated with higher mortality in patients with SARS-CoV-2.
Keywords: Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, Coronavirus disease 2019, Hyponatremia and mortality
Introducción
La infección del síndrome respiratorio agudo grave por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) tiene un espectro clínico variable, desde un estado de portador asintomático, anosmia, ageusia o una enfermedad leve del tracto respiratorio superior hasta una neumonía grave que puede conducir al síndrome de dificultad respiratoria aguda, insuficiencia respiratoria grave acompañada de varias manifestaciones extrapulmonares incluyendo el fallo multiorgánico con afectación cardiovascular, neurológica, renal e incluso la muerte1, 2. Además, la lesión renal puede estar asociada a alteraciones de los mecanismos contrarreguladores del agua y del sodio.
La hiponatremia definida como sodio plasmático (Na+ < 135 mmol/l) es la alteración hidroelectrolítica más frecuente en pacientes hospitalizados3. El riesgo de muerte durante el ingreso hospitalario aumenta más de un 50% en comparación con pacientes eunatrémicos4. Se ha descrito una prevalencia de hiponatremia de hasta un 28-30% en pacientes ingresados con neumonía adquirida en la comunidad (NAC), incrementando el riesgo de mortalidad y de ingreso en las unidades de cuidados intensivos (UCI) y prolongando la estancia hospitalaria, además de generar una carga económica importante para el sistema sanitario5, 6. El riesgo de aparición de la hiponatremia en pacientes con NAC varía según el patógeno causante hasta en un 46% de pacientes con infección por Legionella pneumophila en comparación con un 14% de pacientes con NAC causada por otros patógenos7, mientras que la incidencia de hiponatremia en pacientes con enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19) descrita en recientes cohortes alcanza valores en torno a un 20% al 37%8, 9, 10. Además, se ha descrito en cohortes americanas y chinas una asociación de la hiponatremia con mayor mortalidad de la COVID-19. Es por ello por lo que recientes trabajos intentan asociar la hiponatremia como un marcador de mal pronóstico en estos pacientes11, 12.
Cabe señalar que hasta un 60% de los pacientes con SARS-CoV-1 presentaron cuadros de diarrea acuosa asociada a leves hiponatremias, secundarias a la replicación del virus dentro de las células epiteliales intestinales13. Inicialmente, varios reportes de casos describieron la asociación entre un síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) y la pérdida de sodio en las heces como los agentes etiológicos más frecuentes de la COVID-1914, 15, 16. A fecha de hoy se desconocen los posibles mecanismos fisiopatológicos subyacentes, y no queda claro si la hiponatremia es ocasionada por una afectación específica de la COVID-19 o secundaria a la complicación respiratoria del cuadro infeccioso.
No obstante, en el momento actual no existe información disponible que haga mención a la capacidad de disminuir el riesgo de mortalidad y el mal pronóstico en pacientes con COVID-19 tras la corrección de la hiponatremia. Además, es relevante realizar un correcto manejo terapéutico de la hiponatremia causado por mecanismos fácilmente reversibles, debido a que una intervención eficaz puede resultar en sobrecorrección (hipernatremia) y secuelas asociadas, incluyendo: hemorragia, arritmia y síndrome de desmielinización osmótica17. Por ello, nuestros objetivos fueron: analizar la incidencia y gravedad de la hiponatremia al ingreso hospitalario por la COVID-19 en nuestro hospital y determinar la asociación de dicha hiponatremia con el pronóstico.
Material y métodos
Diseño del estudio
Estudio de cohorte observacional, retrospectivo y unicéntrico. Se incluyeron todos los pacientes consecutivos mayores de 18 años que fueron ingresados en nuestro hospital con diagnóstico de infección por el SARS-CoV-2durante el periodo comprendido entre el 15 de marzo al 15 de mayo del 2020, que presentaban además el diagnóstico de hiponatremia. El diagnóstico de COVID-19 se definió por la positividad de la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real cuantitativa (RT-PCR) en un hisopado nasofaríngeo para el virus del SARS-CoV-2, acorde con los criterios propuestos por el documento técnico del Ministerio de Sanidad Español18 y utilizando el kit de COVID-19 de Seegene.
Principios éticos
El estudio cumplió con los principios enunciados en la declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación con medicamentos de nuestro hospital. Se aprobó la solicitud de exención de consentimiento informado en el que se justifica de forma detallada, respetándose en todo momento el derecho a la privacidad de los pacientes. Los datos sobre hospitalización, características clínicas y demográficas se obtuvieron de los registros hospitalarios e historias clínicas electrónicas de los pacientes incluidos. Todos los datos se obtuvieron de forma anónima y ninguno de los autores fueron los médicos tratantes de los pacientes.
Definición de variables
Se registraron como variables para el estudio: las comorbilidades que presentaban las pacientes previas al ingreso, los datos clínicos, analíticos y radiológicos de la infección por SARS-CoV-2 en el momento del diagnóstico y durante la hospitalización y, por último, los datos relacionados con la hiponatremia.
Las comorbilidades registradas fueron hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus tipo 2 (DM2), obesidad (definida como índice de masa corporal > 30 kg/m2), dislipidemia, tabaquismo, síndrome de la apnea-obstructiva del sueño (SAOS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, uropatía obstructiva y enfermedad oncológica. La enfermedad renal crónica (ERC) se clasificó en función de la tasa de filtrado glomerular estimado (FGe) mediante la ecuación Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI, según sus siglas en inglés), como recomienda el grupo internacional de Kidney Improving Global Outcomes. Consideramos ERC aquellos casos con FGe < 60 ml/min/m2 (estadios G3-G5). Se recogió el antecedente de tratamiento antihipertensivo con inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (IECA) o antagonista del receptor de angiotensina ii (ARA-II).
En cuanto a variables relacionadas con la infección por SARS-CoV-2 en los casos que la RT-PCR inicial resultó negativa y la sospecha clínica seguía siendo alta, se realizó una segunda RT-PCR y/o una tomografía axial computarizada (TAC) torácica. Se incluyó el diagnóstico radiológico de neumonía, el tratamiento utilizado y la presencia de cuadro diarreico. Además, la gravedad de la infección se definió según el documento técnico del Ministerio de Sanidad Española18, siendo el estado crítico de la COVID-19 la necesidad de ventilación mecánica u otro criterio de ser atendidos en UCI (insuficiencia respiratoria, shock séptico y/o fallo multiorgánico). Se registró también el desenlace de la COVID-19 como exitus desde el ingreso hospitalario al alta o control posthospitalización a los 3 meses del alta hospitalaria.
Con respecto a las variables relacionadas con la hiponatremia, se obtuvo al menos una determinación de la concentración plasmática de sodio al ingreso hospitalario. Los valores de hiponatremias fueron corregidos con la glucemia, por cada 100 mg/dl de aumento de glucosa utilizamos un factor de corrección de 1,7 mmol/l de sodio plasmático19. Los pacientes fueron clasificados en 3 grupos según los niveles de gravedad de la hiponatremia en el momento del ingreso hospitalario: se definió la hiponatremia leve como natremia entre 130 y 135 mmol/l, moderada entre 125 y 129 mmol/l y grave si los valores de Na+ eran menores de 125 mmol/l. La corrección de la hiponatremia se realizó según las recomendaciones de las guías clínicas vigentes20. No hubo una periodicidad en los controles de las natremias, se realizaron según criterios de los médicos tratantes. Se recogió longitudinalmente el resultado de la variable del sodio sérico en el día del ingreso, a las 24-48 horas y a las 72-96 horas del ingreso hospitalario.
Análisis estadístico
Se utilizó estadística descriptiva para la presentación de las variables. Mediante medianas y rangos intercuartílicos se expusieron las variables cuantitativas no paramétricas, mientras que las variables cuantitativas paramétricas se expresaron con medias y desviaciones estándar. Se utilizó el test de Kolmogorov-Smirnov para evaluar la distribución de las variables. Para variables continuas, el análisis de la varianza de un solo factor (test de ANOVA) se utilizó cuando la normalidad y la homogeneidad de la varianza se cumplieron. De lo contrario, se utilizó el test no paramétrico de Mann-Whitney U o de Kruskal-Wallis. Además, se generaron tablas cruzadas, utilizando la prueba de Chi-cuadrado y la prueba exacta de Fisher en el análisis de variables categóricas. Con el fin de analizar la asociación entre la corrección de la hiponatremia y la mortalidad hospitalaria de la COVID-19 se emplearon los test de Chi-cuadrado y «t» de Student, y posteriormente se generó un modelo multivariable mediante regresión de Cox. Todas las pruebas estadísticas se consideraron bilaterales y como valores significativos aquellos con una p bilateral < 0,05. Los datos fueron analizados con el programa estadístico SPSS-IBM (versión 21,0).
Resultados
Entre el 15 de marzo y el 15 de mayo del 2020 un total de 414 pacientes fueron ingresados en nuestro hospital con diagnóstico de COVID-19, con test positivo RT-PCR para el SARS-CoV-2. La incidencia de hiponatremia < 135 mmol/l fue del 21,98% (n = 91), con una media de edad de 68,9 ± 15,1 años, aumentando en función de la gravedad de la hiponatremia. El 70,3% de nuestra muestra fueron varones. La estancia media hospitalaria fue de 13 días (RIQ: 7-38). Las comorbilidades más comunes fueron: HTA (55%), dislipidemia (30,3%) y la DM2 (29,7%), mientras que la ERC (FGe < 60 ml/min) fue observada en 11 pacientes (12,1%). El 22% y el 13% de los pacientes estaban en tratamiento previo antihipertensivo con IECA y ARA-II respectivamente, el resto de las características basales están descritas en la tabla 1 .
Tabla 1.
Características epidemiológicas, comorbilidades y tratamiento antihipertensivo de los pacientes estratificados por 3 niveles diferentes de sodio sérico
| Variable | Total (n = 91) |
Concentración de sodio |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 130-135 mmol/l (n = 74) |
126-129 mmol/l (n = 9) |
< 125 mmol/l (n = 8) |
Valor de p | |||
| Sexo, n (%) | Varones | 64 (70,3) | 54 (72) | 6 (66,7) | 4 (50) | - |
| Edad (media ± DE) | 68,9 ± 15,1 | 67,9 ± 15,1 | 72,6 ± 17,6 | 74,3 ± 12,8 | 0,399 | |
| Comorbilidades, n (%) | ERC | 11 (12,1) | 7 (9,5) | 3 (33,3) | 1 (12,5) | 0,116 |
| 3a | 2 (2,2) | 1 (1,35) | 0 (0) | 1 (12,5) | 0,029 | |
| 3b | 7 (7,7) | 4 (5,4) | 3 (33,3) | 0 (0) | ||
| 4 | 2 (2,2) | 2 (2,7) | 0 (0) | 0 (0) | ||
| HTA | 50 (55) | 38 (51,35) | 6 (66,7) | 6 (75) | 0,335 | |
| Obesidad | 10 (11) | 10 (16,2) | 0 (0) | 0 (0) | 0,275 | |
| DM 2 | 27 (29,67) | 25 (33,8) | 0 (0) | 2 (25) | 0,106 | |
| Dislipidemia | 30 (33) | 25 (33,8) | 2 (22,2) | 3 (37,5) | 0,753 | |
| Cáncer | 20 (22) | 17 (23) | 1 (11,1) | 2 (25) | 0,703 | |
| Asma | 1 (1,1) | 1 (1,4) | 0 (0) | 0 (0) | 0,890 | |
| EPOC | 4 (4,4) | 2 (2,7) | 1 (11,1) | 1 (12,5) | 0,257 | |
| Tabaquismo | 16 (17,58) | 13 (17,6) | 1 (11,1) | 2 (25) | 0,756 | |
| SAHOS | 3 (3,3) | 3 (4,1) | 0 (0) | 0 (0) | 0,700 | |
| Uropatía obstructiva | 2 (2,2) | 2 (2,7) | 0 (0) | 0 (0) | 0,791 | |
| Tratamiento previo, n (%) | IECA | 20 (22) | 13 (17,6) | 2 (22,2) | 5 (62,5) | 0,014 |
| ARA-II | 13 (14,3) | 11 (14,9) | 1 (11,1) | 1 (12,5) | 0,944 | |
ARA-II: antagonista del receptor de angiotensina ii; DE: desviación estándar; DM 2: diabetes mellitus tipo 2; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; ERC: enfermedad renal crónica clasificación según la clasificación de la Kidney Improving Global Outcomes (KIDGO); HTA: hipertensión arterial; IECA: inhibidor de la enzima conversora de angiotensina; n: número de pacientes; %: porcentaje.
Los pacientes fueron clasificados en 3 grupos según el grado de hiponatremia al ingreso hospitalario: 74 pacientes (81,32%) presentaron hiponatremia leve, 9 pacientes (9,89%) hiponatremia moderada y 8 pacientes (8,79%) hiponatremia grave (tabla 1). Se encontró una relación estadísticamente significativa (p = 0,029) entre la gravedad de la hiponatremia y el grado de ERC, siendo el grado 3 b el más frecuente en 7 (7,7%); distribuido en 4 (5,4%) y 3 (33,3%) en hiponatremia leve y moderada, respectivamente, así como también con el tratamiento con IECA: 13 (17,6%), 2 (22,2%) y 5 (62,5%) en el grupo de hiponatremia leve, moderada y severa, respectivamente (p = 0,014) (tabla 1).
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de hiponatremias con los valores séricos de glucosa, urea, creatinina, ácido úrico, troponina, creatina-fosfocinasa, calcio, fósforo, potasio, hormonas tiroideas y fibrinógeno. La procalcitonina (1,8 ± 2 ng/ml), proteína C-reactiva (6,5 ± 3,1 mg/dl), lactato deshidrogenasa (513 ± 708,7 UI/l), hormona estimulante de la tiroides (5,1 ± 6,5 U/mL) y dímero-D (3.297,8 ± 5.341,9 ng/ml) presentaron valores más altos en los pacientes con hiponatremia grave en comparación con en el resto de los grupos, sin llegar a ser estadísticamente significativos (tabla 2 ). Las medias de los valores séricos de cloro fueron significativamente más bajos (84,7 ± 6 mEq/l, p = 0,032) y la ferritina significativamente más alta (5825,7 ± 1231,3, p = 0,05) en el grupo de hiponatremia grave (tabla 2).
Tabla 2.
Resultados analíticos de pacientes estratificados por 3 niveles de sodio sérico
| Variable | Total (n = 91) | Concentración de sodio |
Valor p | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 130-135 mmol/l (n = 74) |
125-129 mmol/l (n = 9) |
< 125 mmol/l (n = 8) |
||||
| Valores analíticos (media ± DE) | Na+ (mmol/l) | 131,11 ± 3,8 | 132,68 ± 1,3 | 127,11 ± 1,4 | 121,13 ± 3 | - |
| Na+ ajustado a glucosa (mmol/l) | 131,6 ± 4 | 133,2 ± 1,4 | 127,3 ± 1,3 | 121,3 ± 1,2 | - | |
| Glucosa (mg/dl) | 154,9 ± 91,9 | 162,2 ± 97,9 | 130,6 ± 57,1 | 114,9 ± 42 | 0,265 | |
| Urea (mg/dl) | 55,7 ± 40,2 | 55,2 ± 38,9 | 70,3 ± 48,4 | 43,9 ± 43,7 | 0,392 | |
| Creatinina (mg/dl) | 1,2 ± 1,2 | 1,1 ± 1,1 | 1,7 ± 1,9 | 1 ± 0,7 | 0,348 | |
| Ácido úrico (mg/dl) | 5,3 ± 2,6 | 5,2 ± 2 | 7,4 ± 6,2 | 4,2 ± 2,1 | 0,106 | |
| LDH (UI/l) | 362,5 ± 252,5 | 347,2 ± 158 | 351,2 ± 124 | 513 ± 708,7 | 0,211 | |
| Troponina (ng/ml) | 29,6 ± 24,3 | 26,7 ± 21,2 | 22,3 ± 23,6 | 51,3 ± 36,7 | 0,246 | |
| CPK (μmol/l) | 223 ± 815,2 | 224,3 ± 887,7 | 238 ± 256,1 | 197,71 ± 211,5 | 0,996 | |
| Ca+2 (mmol/l) | 8,2 ± 1,4 | 8,3 ± 1,4 | 7,4 ± 2,2 | 7,9 ± 0,73 | 0,280 | |
| P+3 (mg/dl) | 3,3 ± 0,8 | 3,3 ± 0,8 | 3,7 ± 0,9 | 3,2 ± 0,6 | 0,327 | |
| K+ (mmol/l) | 5,9 ± 12,6 | 6,2 ± 14 | 4,8 ± 0,5 | 4,5 ± 0,8 | 0,902 | |
| Cl− (mmol/l) | 93,7 ± 10,3 | 94,7 ± 10,7 | 93 ± 5,6 | 84,7 ± 6 | 0,032 | |
| Osmolaridad plasmática | 280,1 ± 12 | 283,6 ± 9,1 | 273,2 ± 9,2 | 255,9 ± 9 | - | |
| Procalcitonina (ng/ml) | 0,8 ± 2,8 | 0,8 ± 3 | 0,3 ± 0,3 | 1,8 ± 2 | 0,639 | |
| PCR (mg/dl) | 19 ± 56,5 | 21,7 ± 62,3 | 8,1 ± 6,7 | 6,5 ± 3,1 | 0,664 | |
| Ferritina (ng/ml) | 1446,9 ± 3494,7 | 1056,2 ± 820,3 | 1219,3 ± 715,2 | 5825,7 ± 12313 | 0,05 | |
| TSH (μU/ml) | 2,1 ± 2,8 | 1,7 ± 1,5 | 1,4 ± 1,2 | 5,1 ± 6,5 | 0,066 | |
| T4 (ng/dl) | 1,3 ± 0,35 | 1,4 ± 0,4 | 1,4 ± 0,4 | 1,1 ± 0,3 | 0,534 | |
| Fibrinógeno (mg/dl) | 638,3 ± 198,3 | 644,5 ± 195,4 | 674,7 ± 209,7 | 543,5 ± 210,2 | 0,337 | |
| Dímero D (ng/ml) | 2076,6 ± 2973,3 | 2056,6 ± 2747,6 | 1017,9 ± 712,5 | 3297,8 ± 5341,9 | 0,310 | |
Ca+2: calcio sérico; Cl-: cloro sérico; CPK: creatinina fosfocinasa; DE: desviación estándar; K+: potasio sérico; LDH: lactato deshidrogenasa; n: número de pacientes; Na+: sodio plasmático; P+3: Fosfato sérico; PCR: proteína C-reactiva; T4: tiroxina libre; TSH: hormona estimulante de la tiroides.
El 95,6% de los pacientes presentaron neumonía, de estos 80 (87,9%) pacientes desarrollaron neumonía con infiltrados bilaterales. Veintitrés (25,3%) padecieron diarrea, siendo esta más frecuente en los pacientes con hiponatremia grave (37,5%). El estado crítico por COVID-19 se observó en 11 pacientes (12,1%); 7 de ellos presentaron hiponatremia leve (9,5%) y los 4 restantes hiponatremia grave (50%) (p = 0,012) (tabla 3 ).
Tabla 3.
Características clínicas y grados de severidad de la enfermedad por coronavirus de 2019 en los pacientes estratificados por 3 niveles diferentes de sodio sérico
| Variable | Total n = 91 (100%) |
Concentración de sodio | p | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 130-135 mmol/l n = 74 (81,3%) |
125-129 mmol/l n = 9 (9,9%) |
< 125 mmol/l n = 8 (8,8%) | ||||
| Diagnóstico de COVID | RT-PCR SARS-CoV-2 |
66 (72,5) | 56 (75,7) | 5 (55,6) | 5 (62,5) | 0,355 |
| Clínica | 25 (27,5) | 18 (24,3) | 4 (44,4) | 3 (37,5) | ||
| Severidad COVID-19, n (%) | Leve | 12 (13,2) | 10 (13,5) | 1 (11,1) | 1 (12,5) | 0,012 |
| Moderado | 14 (15,4) | 14 (18,9) | 0 (0) | 0 (0) | ||
| Grave | 54 (59,3) | 43 (58,1) | 8 (88,9) | 3 (37,5) | ||
| Crítico | 11 (12,1) | 7 (9,5) | 0 (0) | 4 (50) | ||
| Clínica, n (%) | Neumonía | 87 (95,6) | 74 (100) | 8 (88,9) | 5 (62,5) | 0 |
| Infiltrados unilaterales | 7 (7,7) | 5 (6,8) | 1 (11,1) | 1 (12,5) | 0 | |
| Infiltrados bilaterales | 80 (87,9) | 69 (93,24) | 7 (77,8) | 4 (50) | ||
| Diarrea | 23 (25,3) | 19 (25,7) | 1 (11,1) | 3 (37,5) | 0,450 | |
| Reingresos | 0 | 77 (84,6) | 63 (85,1) | 7 (77,8) | 7 (87,5) | 0,274 |
| 1 | 10 (11) | 8 (10,8) | 1 (11,1) | 1 (12,5) | ||
| 2 | 1 (1,1) | 1 (1,4) | 0 (0) | 0 (0) | ||
| 3 | 2 (2,2) | 2 (2,7) | 0 (0) | 0 (0) | ||
| 4 | 1 (1,1) | 0 (0) | 1 (11,1) | 0 (0) | ||
n: número de pacientes; RT-PCR: reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real cuantitativa; SARS-CoV-2: severe acute respiratory syndrome coronavirus 2%: porcentaje.
Con respecto al tratamiento de la infección por SARS-Cov-2, la hidroxicloroquina fue el fármaco más usado durante el ingreso hospitalario en el 89% de los casos, manteniéndose esta predominancia en los 3 grupos de hiponatremia, seguido de la azitromicina (67%), dexametasona (65,9%), interferón (41,8%) y lopinavir-ritonavir (37,4%). Se trató con heparina de bajo peso molecular (HBPM) al 58,2% de los pacientes (tabla 4 ).
Tabla 4.
Tratamiento recibido de pacientes con enfermedad por coronavirus de 2019 estratificados por 3 niveles de sodio sérico
| Variable | Total n = 91 (100%) |
Concentración de sodio |
p | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 130-135 mmol/l n = 74 (81,3%) |
125-129 mmol/l n = 9 (9,9%) |
< 125 mmol/l n = 8 (8,8%) |
||||
| Tratamiento recibido, n (%) | Hidroxicloroquina | 81 (89) | 66 (89,2) | 8 (88,9) | 7 (87,5) | 0,989 |
| Azitromicina | 61 (67) | 51 (68,9) | 6 (66,7) | 4 (50) | 0,557 | |
| Ritonavir/lopinavir | 34 (37,4) | 31 (41,9) | 3 (33,3) | 0 (0) | 0,064 | |
| Esteroides | 60 (65,9) | 51 (68,9) | 6 (66,7) | 3 (37,5) | 0,204 | |
| Ciclosporina | 9 (9,9) | 8 (9,8) | 0 (0) | 1 (12,5) | 0,571 | |
| Interferón | 38 (41,8) | 36 (48,6) | 2 (22,2) | 0 (0) | 0,014 | |
| Heparina | 53 (58,2) | 42 (56,8) | 5 (55,6) | 6 (75) | 0,601 | |
| Cotrimoxazol | 1 (1,1) | 1 (1,2) | 0 (0) | 0 (0) | 0,890 | |
| Ceftriaxona | 38 (41,76) | 29 (39,2) | 4 (44,4) | 5 (62,5) | 0,440 | |
n: Número de pacientes; %: porcentaje.
Fallecieron 19 pacientes (20,9%), 10 de ellos durante el ingreso y los 9 restantes tras el alta hospitalaria. Se observó un aumento de la mortalidad en pacientes con hiponatremia grave en comparación con el grupo de hiponatremia moderada y leve (50% versus 22,2% versus 17,6%, respectivamente, p = 0,10). Este resultado fue estadísticamente significativo con respecto a la mortalidad intrahospitalaria (37,5% versus 11,1% versus 8,1% respectivamente; p = 0,041). De los 19 pacientes fallecidos la media de supervivencia fue de 19,5 días (tabla 5 ).
Tabla 5.
Mortalidad de los pacientes con enfermedad por coronavirus de 2019 estratificados por 3 niveles de sodio sérico
| Variable | Total n = 91 (100%) |
Concentración de sodio |
p | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 130-135 mmol/l n = 74 (81,3%) |
125-129 mmol/l n = 9 (9,9%) |
< 125 mmol/l n = 8 (8,8%) |
||||
| Exitus, n (%) | Totales | 19 (20,9) | 13 (17,6) | 2 (22,2) | 4 (50) | 0,100 |
| En el ingreso | 10 (11) | 6 (8,1) | 1 (11,1) | 3 (37,5) | 0,041 | |
| Tras el ingreso | 9 (9,9) | 7 (9,5) | 1 (11,1) | 1 (12,5) | 0,955 | |
| Supervivencia en días (media ± DE) | 19,5 ± 18 | 16,8 ± 14,4 | 15 ± 9,9 | 30,5 ± 29,6 | 0,405 | |
DE: desviación estándar; n: número de pacientes; %: porcentaje.
La corrección de la hiponatremia a las 24-48 horas no tuvo relación significativa con la supervivencia en el análisis univariante (odds ratio [OR]: 0,425 [0,096-1,777]; 95% de intervalo de confianza [IC]; p = 0,206), mientras que la corrección a las 72-96 horas se relacionó de forma estadísticamente significativa con la supervivencia (OR: 0,185 [0,042-0,812]; 95% IC; p = 0,024). Esta relación se mantuvo en un modelo de regresión de Cox que incluía variables relacionadas en otros estudios con la mortalidad en la enfermedad por COVID-19 como la edad, el sexo y el D-dímero. Además, se incluyó la creatinina basal por presentar también asociación estadísticamente significativa con la mortalidad y potencialmente con los niveles de sodio (tabla 6 ).
Tabla 6.
Modelo de ajuste multivariante mediante regresión de Cox de la corrección de la natremia a las 72-96 horas ajustada por edad, sexo, creatinina basal y dímero-D
| Valor de p | HR | 95,0% IC para HR |
||
|---|---|---|---|---|
| Inferior | Superior | |||
| Corrección del Na+ a las 72-96 horas | 0,019 | 0,149 | 0,030 | 0,735 |
| Sexo | 0,728 | 1,335 | 0,262 | 6,798 |
| Edad al ingreso | 0,903 | 0,997 | 0,948 | 1,048 |
| Creatinina sérica; mg/dl | 0,233 | 1,258 | 0,863 | 1,833 |
| Dímero-D; ng/ml | 0,010 | 1,000 | 1,000 | 1,000 |
HR: hazard ratio; IC: intervalo de confianza; Na+: sodio plasmático.
Discusión
Esta cohorte retrospectiva longitudinal de 414 pacientes hospitalizados con diagnóstico de COVID-19 demuestra una alta incidencia de hiponatremia < 135 mmol/l al ingreso hospitalario del 21,98%, siendo la hiponatremia leve las más frecuente en el 81% de los casos, que coinciden con los datos publicados por otras cohortes8, 9, 21, 22, 23, como el estudio Health Outcome Predictive Evaluation for COVID-19(HOPE-COVID-19),estudio multicéntrico de 37 hospitales de 7 países, con colaboración española, donde un 25% de los pacientes hospitalizados por COVID-19 presentaron hiponatremia10. Tzoulis et al.23 publicaron recientemente un estudio retrospectivo de 488 pacientes hospitalizados con COVID-19, con una media de edad de 68 años, de 2 hospitales de Londres entre febrero y mayo del 2020; la hiponatremia al ingreso fue del 24,6%, coincidiendo con nuestros datos.
Se han postulado diferentes mecanismos que conducen a un incremento de la prevalencia de hiponatremia en pacientes con NAC no COVID-19, tales como el SIADH, algunos fármacos como los diuréticos y ciertos patógenos como la Legionella pneumoniae 24 . Según los resultados publicados previamente en reportes de casos y estudios descriptivos, el SIADH parece ser la causa principal de la hiponatremia asociada a la COVID-1925, atendiendo a los criterios diagnósticos propuestos por Bartter y Schwartz20. La explicación fisiopatológica de este evento ocurre como en otras enfermedades infecciosas, donde está implicada alguna alteración del sistema inmunológico del huésped26. Esto puede conducir al desarrollo de una mala respuesta en los mecanismos de contrarregulación del agua, lo que lleva en los casos graves a una sobreproducción de hormona antidiurética (ADH) de causa no osmótica. Este problema se debe principalmente a un exceso de agua y no a un déficit de sal, acumulándose en el sistema nervioso y empeorando su funcionamiento.
Por otro lado, numerosos estudios han demostrado una elevación significativa de niveles séricos de interleucina 1 y 6 (IL-1, IL-6) en los pacientes con COVID-19 grave27. Se presume que la IL-6 desempeña un papel en la homeostasis del sodio por liberación no osmótica de vasopresina/arginina14. En apoyo a esta hipótesis Berni et al.28 observaron en una pequeña cohorte de 29 pacientes con COVID-19 una mejoría de la hiponatremia después de la terapia anti-IL-6. Coincidiendo con estos datos, en nuestro estudio observamos como etiologías principales al SIADH y la hiponatremia hipovolemia por pérdidas digestivas en el grupo de pacientes con hiponatremia grave, en aquellos casos donde se pudo obtener una correcta evaluación del estado de volumen, osmolaridad urinaria y sérica para un diagnostico fiable, pero no se realizó de rutina la medición de IL-6.
Por otro lado, esta alteración del equilibrio hídrico producido por factores desconocidos puede estar acentuada o desencadenada en aquellos pacientes con enfermedades subyacentes graves como la insuficiencia cardíaca, cáncer o problemas respiratorios. Además, la alteración directa del sistema renina angiotensina-aldosterona mediante la unión del SARS-CoV-2 a la enzima conversora de angiotensina 2 también se ha implicado en la patogenia de la COVID-19 y las alteraciones electrolíticas relacionadas12.
Al igual que en otras enfermedades infecciosas, la hiponatremia en la COVID-19 se ha mostrado como un marcador de mal pronóstico. En nuestro estudio, la hiponatremia grave y la ausencia de corrección de la hiponatremia a las 72-96 horas del ingreso hospitalario se asoció a mayor riesgo de mortalidad y gravedad de la COVID-19. Fallecieron más pacientes que presentaron hiponatremia grave al ingreso hospitalario en comparación con la hiponatremia moderada y leve. Atila et al.22 estudiaron la prevalencia y el impacto en la mortalidad a los 30 días del ingreso hospitalario de las disnatremias en pacientes con COVID-19 con PCR SARS-CoV-2 positivas comparado con pacientes con sospecha de COVID-19, pero con PCR SARS-CoV-2 negativas. De 172 casos y 849 controles la hiponatremia estuvo presente en el 29% versus el 17,6% respectivamente, el riesgo de mortalidad atribuible a la hiponatremia en los casos fue estadísticamente significativa (hazard ratio [HR]: 1,4; IC 95%: 1,1-16,6; p = 0,05). Por lo tanto, los autores concluyen que la hiponatremia debería ser considerada un marcador de mal pronóstico asociado a mortalidad por la COVID-19 y a peores eventos adversos (necesidad de ventilación mecánica, ingreso en las unidades de cuidados intensivos y mayor estancia hospitalaria). Otro estudio de una cohorte retrospectiva multicéntrica de 1.254 pacientes con diagnóstico de COVID-19 observó una prevalencia del 9,9% de hiponatremia y un 2,4% de hipernatremia en 3 hospitales en Hubei, China. Los pacientes con hiponatremia eran más ancianos, con mayor número de comorbilidades y desarrollaron un cuadro grave de hiponatremia. Requirieron mayor aporte de oxígeno, antibioticoterapia y corticoesteroides. La hiponatremia fue el trastorno hidroeléctrico más frecuente en esta población y se asoció a un mayor riesgo de enfermedad grave y a una mayor mortalidad hospitalaria12. Otro estudio muy similar fue publicado por el grupo de De-Carvalho et al.8, quienes describieron el impacto de la hiponatremia sobre el mal pronóstico de la COVID-19. De una cohorte retrospectiva longitudinal en Nantes, de 296 pacientes, se compararon 2 grupos: pacientes con hiponatremia < 135 mmol/l (n = 92; 31%) versus pacientes normonatrémicos (n = 198; 67%). La hiponatremia fue un predictor independiente de resultados adversos (OR ajustada: 2,77 [1,26-6,15]; p = 0,011). La gravedad de la COVID-19, la duración de la estancia hospitalaria de los pacientes supervivientes y la mortalidad fueron mayores entre los pacientes con hiponatremia comparados con los normonatrémicos. Por último, Tzoluis et al.23 observaron datos muy similares a los ya comentados previamente. Los autores recomiendan el uso de las natremias al ingreso hospitalario como otros biomarcadores sistemáticos ya estudiados (cifra de leucocitos, linfocitos y proteína C reactiva) con el fin de proporcionar una herramienta para la estratificación dinámica del riesgo durante el curso clínico de la COVID-19 y ayudar a la toma de decisiones clínicas. Sin embargo, unas de las limitaciones de este estudio fue la ausencia de datos del uso de diuréticos y la administración de líquidos, siendo difícil de afirmar con ello si el sodio sérico es un predictor de mal pronóstico o si es un efecto secundario de otros problemas no documentados.
Actualmente no existen consensos ni guías clínicas para el manejo de la hiponatremia en la COVID-19. El abordaje terapéutico dependerá de su etiología, tonicidad, estado de volumen y comorbilidades del paciente, en concordancia con las recomendaciones de las guías clínicas de hiponatremia vigentes20. Como se comenta previamente, es muy probable que la causa de la hiponatremia en la COVID-19 sea multifactorial, incluyendo al SIADH y a las pérdidas digestivas de sodio por diarreas o vómitos. Es importante enfatizar la necesidad de un juicio clínico temprano del estado del volumen para decidir entre 2 estrategias terapéuticas: la terapia de reemplazo de líquidos, en los casos de hiponatremia hipovolémica secundaria a pérdidas gastrointestinales; ingesta reducida de líquidos o el uso de diuréticos en los casos de hiponatremia secundaria a SIADH se puede asociar la administración de urea, antagonista selectivo de la vasopresina V2 (tolvaptán) y solución salina hipertónica, dependiendo de la gravedad de los síntomas neurológicos, estos pacientes deben ser monitorizados en unidades de críticos, ya que es tan importante tratar la hiponatremia como el tiempo de corrección. Este abordaje terapéutico es relevante en los pacientes con COVID-19, ellos requieren una reanimación con líquidos cautelosa y conservadora para evitar complicaciones iatrogénicas, como el edema agudo de pulmón y la exacerbación del daño pulmonar secundario a la infección por SARS-CoV-2, pero a su vez se debe prevenir la hipernatremia, que se induce por el balance negativo de líquidos. Es por ello que el uso de osmolalidad sérica, osmolalidad y sodio urinario es crucial para establecer un diagnóstico correcto del estado de tonicidad vascular y de la volemia en los casos de hiponatremia.
Aunque la corrección de la hiponatremia disminuye el aumento del riesgo de mortalidad asociado con la hiponatremia en pacientes no COVID-19, hasta ahora no se ha determinado con claridad este evento. Sin embargo, un subanálisis de la población del estudio EVEREST, con pacientes con hiponatremia < 130 mmol/l, mostró una reducción significativa de la morbimortalidad cardiovascular después del alta en pacientes tratados con tolvaptán29. Por otro lado, Corona et al.30 realizaron un metaanálisis basado en 15 estudios publicados de 13.816 pacientes hiponatrémicos con un seguimiento medio de 33,6 meses, que incluían datos sobre el efecto de la corrección del Na+ sobre la mortalidad. En aquellos pacientes que corrigieron la hiponatremia la tasa de mortalidad global se redujo hasta un 60% en comparación con los pacientes que no corrigieron. Sin embargo, la asociación fue más fuerte y persistió a los 12 meses, con una reducción de hasta un 70% de la tasa de mortalidad cuando se realizó un análisis de sensibilidad basado en aquellos estudios en los que el umbral de la corrección de la hiponatremia fue de hasta 130 mmol/l. Aunque nuestros datos no pueden extrapolar una relación causa-efecto, nuestro estudio mostro que la ausencia de corrección de la hiponatremia a las 72-96 horas del ingreso hospitalario fue un factor de riesgo independiente de incremento de mortalidad en pacientes con COVID-19.
Nuestro estudio presentó las siguientes limitaciones: dada la excesiva carga asistencial que generó la necesidad de manejo e ingreso hospitalario de los pacientes con COVID-19, coincidiendo con la primera ola de la pandemia, solo se pudieron obtener los datos para determinar la etiología de la hiponatremia en los casos graves. En el resto de pacientes no fue posible obtener datos clínicos ni analíticos complementarios para realizar un diagnóstico fiable de la hiponatremia. En segundo lugar, por su diseño retrospectivo y observacional, los resultados solo reflejan la asociación de la hiponatremia grave con muerte intrahospitalaria en la COVID-19, pero no se infiere una relación causal. Aunque se intentó ajustar la asociación a diferentes covariables al ingreso hospitalario, como cambios dinámicos de la hiponatremia durante toda la hospitalización, no se pudo determinar la cronicidad o etiología de la hiponatremia en casos leves y moderados.
Nuestra principal fortaleza fue comparar la corrección de la hiponatremia a las 72 a 96 horas del ingreso entre el grupo de supervivientes y fallecidos. A nuestro entender este es el primer estudio que evalúa la hiponatremia mantenida como un factor de mal pronóstico en pacientes con diagnóstico de COVID-19 y, por lo tanto, añade una valiosa información a la literatura.
Conclusiones
Concluimos que la hiponatremia mantenida en las primeras 72 a 96 horas del ingreso hospitalario estuvo asociada a mayor mortalidad en los pacientes con COVID-19. Creemos que los resultados de nuestra revisión retrospectiva ayudarán a aumentar la conciencia clínica de los profesionales implicados en el tratamiento de los pacientes con COVID-19 sobre un aspecto en ocasiones no bien manejado, especialmente ahora que el mundo está inmerso en una pandemia todavía en curso.
Financiación
Los autores declaran no contar con ningún tipo de financiación para el estudio.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
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