Abstract
目的
比较黄体酮阴道缓释凝胶联合地屈孕酮和黄体酮软胶囊联合地屈孕酮作为胚胎植入前遗传学检测（PGT）冻融胚胎移植后黄体支持的效果。
方法
选择2017年6月~2020年6月在我院接受PGT助孕的209例患者，根据在激素替代冻融胚胎移植周期中阴道黄体支持用药的不同将患者分为2组：黄体酮阴道缓释凝胶（雪诺同）+地屈孕酮组（n=135）和黄体酮软胶囊（安琪坦）+地屈孕酮组（n=74），比较两种联合用药方案的临床应用效果及妊娠结局。
结果
两组的年龄、不孕年限、抗苗勒氏激素、基础窦卵泡数、BMI、基础FSH、基础LH、基础E2差异无统计学意义（P＞0.05）；两组Gn启动剂量、Gn时间、Gn总剂量、hCG日LH、E2、P及内膜厚度、获卵数、MII卵子数、受精数及可移植囊胚数差异无统计学意义（P＞0.05）；两组冻胚移植周期内膜准备时间、内膜转化日P和内膜厚度、生化妊娠率（69.63% vs 78.38%）、临床妊娠率（62.96% vs 72.97%）、流产率（12.94% vs 11.11%）、早孕阴道出血率（20% vs 27.78%）及阴道出血者的流产率（35.29% vs 20%）的差异无统计学意义（P＞0.05）。
结论
黄体酮阴道缓释凝胶联合地屈孕酮和黄体酮软胶囊联合地屈孕酮作为PGT冻融胚胎移植后黄体支持可获得相似的临床效果。
Keywords: 黄体酮阴道缓释凝胶, 黄体酮软胶囊, 胚胎植入前遗传学检测, 冻融胚胎移植, 激素替代, 黄体支持
Abstract
Objective
To compare the efficacy of two vaginal progesterone formulations, Crinone gel or Utrogestan capsules, combined with dydrogesterone tablets, for luteal phase support in pre-implantation genetic testing (PGT) freeze-thaw embryo transfer (FET) cycles.
Methods
We analyzed 209 FET cycles in patients undergoing PGT-blastocyst transfer in our center between June, 2017 and June, 2020. The patients received vaginal administration of either Crinone gel (n=135) or Utrogestan capsules (n=74) combined with oral dydrogesterone tablets for luteal supplementation, and the clinical pregnancy rate (CPR) and miscarriage rate (MR) were compared between the two groups.
Results
The Crinone gel and Utrogestan capsule groups were comparable for age, duration of infertility, AMH, AFC, BMI, basal FSH, LH, and E2 (P > 0.05). The gonadotrophin dose, duration of stimulation, levels of LH, E2, P and endometrial thickness on hCG day, and the numbers of oocytes retrieved, MII oocytes, 2PN and blastocysts did not differ significantly between two groups (P > 0.05). In FET cycles, no significant differences were observed between the two groups in the duration of endometrial preparation, P and endometrial thickness on endometrial transformation day, biochemical pregnancy rate (69.63% vs 78.38%), CPR (62.96% vs 72.97%), MR (12.94% vs 11.11%), vaginal bleeding rate in early pregnancy (20% vs 27.78%), or MR in patients with vaginal bleeding in early pregnancy (35.29% vs 20%) (P > 0.05).
Conclusion
Crinone gel and Utrogestan capsules combined with oral dydrogesterone have similar clinical efficacy for luteal support in PGT FET cycles.
Keywords: progesterone vaginal sustained release gel, progesterone soft capsule, pre-implantation genetic testing, frozenthawed embryo transfer, hormone replacement therapy, luteal phase support
冻融胚胎移植（FET）的成功率与胚胎、内膜准备及黄体支持等密切相关[1]。研究发现通过控制性促排卵获得的胚胎中约有50%存在染色体数目或结构异常[2]，而胚胎植入前遗传学检测（PGT）通过对胚胎进行植入前活检和遗传学分析，选择无已知的遗传学疾病的胚胎移植入子宫[3]，经活检的胚胎常需先行冷冻保存，等待遗传学检测完成后再进行解冻和移植。PGT-FET中常采用激素替代方案准备内膜，因此黄体支持用药对其成功率至关重要。
目前临床上黄体支持药物的种类、剂量及用药方式尚无统一标准，一般使用黄体酮补充方案，常规用药途径有以下3种：肌肉注射、口服及阴道用药[4]。黄体酮针剂虽疗效确切、成本低廉、无肝脏首过效应，但其为油性，不易吸收，注射操作复杂、易引发局部红肿、硬结、瘙痒甚至皮肤溃烂等不良反应，长期用药患者耐受性及配合度降低，已逐渐被淘汰[5]。口服黄体酮因经肝脏代谢后药物有效浓度降低，无法稳定维持分泌期内膜状态，一般不建议单独使用。而阴道用黄体酮具备子宫首过效应[6]，局部药物浓度高，因使用便捷和效果稳定已逐渐被临床医患接受[7, 8]。阴道用黄体酮药物主要包括黄体酮阴道缓释凝胶和微粒化黄体酮软胶囊两种。现有研究针对两种阴道用黄体支持药物临床效果的比较均是在非PGT周期之间进行，移植胚胎的染色体拷贝数状态、发育时期及胚胎数量均可能成为影响药物对比结果的重要混杂因素，而本研究观察对象仅为PGT激素替代FET周期，因植入单个整倍体胚胎，可更精准的作为研究对象用于对比FET中不同黄体支持药物之间的差异。目前未见相关研究报道。
因此，本文以进行PGT冻融胚胎移植周期的患者为研究对象，旨在进一步分析对比黄体酮阴道缓释凝胶与黄体酮软胶囊用于黄体支持的疗效，为临床选择合适的阴道用黄体酮药物提供依据。
1. 资料和方法
1.1. 研究对象
回顾性分析2017年6月~2020年6月在广州市妇女儿童医疗中心进行PGT并进行FET的患者资料。纳入标准：（1）年龄20~45岁；（2）因女方高龄（≥38岁）或夫妇一方染色体异常或单基因病接受PGT助孕；（3）行常规促排卵方案，促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）长方案和促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-A）方案；（4）使用激素替代周期FET；（5）临床资料完整且经PGT检测结果至少有1个检测结果未见明显异常的囊胚可移植。排除标准：（1）合并子宫内膜异位症、子宫内膜息肉、子宫明显畸形、官腔粘连、输卵管积水等对胚胎着床有影响的疾病；（2）以复发性流产或反复种植失败为指征的PGT周期；（3）经历2次解冻复苏或2次活检的整倍体囊胚移植周期；（4）对性激素的使用存在明显禁忌者；（5）肝功能异常及合并严重内科疾病。
本研究共纳入209例患者PGT后使用激素替代的FET周期，根据不同的阴道用黄体支持药物将患者分为2组：黄体酮阴道缓释凝胶+地屈孕酮组（A组，n=135）、黄体酮软胶囊+地屈孕酮组（B组，n=74）。分析和比较两种联合用药的临床应用效果及妊娠结局。本研究符合广州市妇女儿童医疗中心人体试验委员会制定的伦理标准，得到伦理委员会批准，所有研究对象均已签署知情同意书。
1.2. 研究方法
1.2.1. 控制性超促排卵方案
两组患者均选择常规方案：（1）黄体期长方案：排卵后第7天肌肉注射醋酸曲普瑞林（达菲林，博福益普生，法国）1.0 mg，注射14 d达降调标准后，皮下注射重组人促卵泡激素125~300 U/d（果纳芬，默克雪兰诺，德国）；（2）拮抗剂固定方案：月经期第2天皮下注射重组人促卵泡激素注射液125~300 U/d（果纳芬，默克雪兰诺，德国），启动的第6天起每日添加GnRH-A（思则凯，默克雪兰诺，德国）0.25 mg/d，直至扳机日。促性腺激素（Gn）的启动剂量均根据患者年龄、基础窦卵泡数、抗苗勒氏激素及BMI等确定，每隔3~ 5 d B超监测卵泡生长及抽血查性激素，当B超显示双卵巢有2~3个直径≥18 mm的卵泡时，皮下注射重组人绒毛膜促性腺激素（艾泽，默克雪兰诺，德国），36 h后经阴道B超引导下穿刺取卵，通过卵泡浆内单精子注射精卵结合形成胚胎后培养5~6 d，形成囊胚后进行滋养外胚层细胞活检和玻璃化冷冻保存，选择检测结果未见明显异常的囊胚解冻移植。
1.2.2. 移植前内膜准备及转化方案
两组患者均采用人工激素替代（HRT）周期：两组患者均在月经第2~4天开始给予戊酸雌二醇（补佳乐，拜耳，德国）6 mg/d口服，12 d后B超测量内膜厚度并调整用药剂量，当内膜厚度≥8 mm后实施内膜转化；A组患者内膜转化方案给予黄体酮阴道缓释凝胶（雪诺同，默克雪兰诺，德国），一次性给药器送入阴道，90 mg/次，1次/ d；B组患者内膜转化方案给予黄体酮软胶囊(安琪坦，博赏，法国)，经阴道给药，200 mg/次，3次/d。两组均同时口服地屈孕酮片(达芙通，雅培，荷兰)10 mg/次，3次/d。
1.2.3. 黄体支持
两组患者在内膜转化后的第6天进行单囊胚移植。A组患者黄体支持方法为黄体酮阴道缓释凝胶90 mg/d+地屈孕酮口服10 mg/次，3次/d；B组患者黄体支持方法为黄体酮软胶囊200 mg/次，3次/d+地屈孕酮口服10 mg/次，3次/d。持续黄体支持至移植后2周，妊娠确定后继续黄体支持至移植后8周，验孕阴性者则停止黄体支持。
1.2.4. 妊娠随访
移植胚胎12 d后静脉采血检测β- hCG。血β-hCG水平≥5 U/L诊断为生化妊娠，移植胚胎26 d后对患者行阴道超声检查，见妊娠囊诊断为临床妊娠；妊娠 < 12周内患者自然流产或胚胎停育诊断为早期流产。
1.3. 观察指标
比较两组患者的一般资料（年龄、不孕年限、抗苗勒氏激素、基础窦卵泡数、BMI、基础FSH、基础LH及基础E2）、超促排卵周期情况（Gn启动剂量、Gn时间、Gn总剂量、HCG日LH、E2、P及内膜厚度、获卵数、MII卵子数、受精数及可移植囊胚数）、冻胚移植周期情况（内膜准备时间、内膜转化日P及内膜厚度）和妊娠结局（生化妊娠率、临床妊娠率、流产率、早孕阴道出血率及阴道出血者的流产率等）。
1.4. 统计学方法
运用SPSS20.0统计软件进行数据处理，计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料用百分率表示，组别比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1. 临床资料比较
两组患者年龄、不孕年限、抗苗勒氏激素、基础窦卵泡数、BMI、基础FSH、基础LH及基础E2的差异均无统计学意义（P＞0.05，表 1）。
1.
两组患者一般临床资料比较
Comparison of baseline characteristics between groupAand group B (Mean±SD)
| Characteristics | Group A (n=135) | Group B (n=74) | P |
| AMH: Anti-Műllerian hormone; AFC: antral follicle count. Group A: Patients applied Crinone gel combined with dydrogesterone tablets; Group B: Patients applied Utrogestan capsules combined with dydrogesterone tablets. | |||
| Age (year) | 32.13±4.43 | 32.05±5.50 | 0.153 |
| Duration of infertility (year) | 1.94±2.12 | 1.84±1.62 | 0.066 |
| AMH (ng/mL) | 4.15±3.11 | 4.8±3.87 | 0.106 |
| AFC | 12.96±5.3 | 14.65±6.62 | 0.179 |
| BMI (kg/m2) | 21.25±2.61 | 21.94±2.84 | 0.391 |
| Basal FSH (U/L) | 5.77±1.85 | 5.38±1.56 | 0.138 |
| Basal LH (U/L) | 3.72±2.05 | 3.23±1.51 | 0.203 |
| Basal E2 (pmol/L) | 140.12±68.11 | 143.1±58.20 | 0.954 |
2.2. 两组超促排卵、获卵及胚胎发育情况的比较
两组患者的超促排卵Gn启动剂量、Gn时间、Gn总剂量、HCG日LH、E2、P及内膜厚度、获卵数、MII卵子数、受精数及可移植囊胚数的差异均无统计学意义（P＞0.05，表 2）。
2.
两组患者超促排卵的参数比较
Comparison of stimulation cycle parameters between the two groups (Mean±SD)
| Characteristics | Group A (n=135) | Group B (n=74) | P |
| Group A: Patients applied Crinone gel combined with dydrogesterone tablets; Group B: Patients applied Utrogestan capsules combined with dydrogesterone tablets. | |||
| Gonadotropin dose (U) | 215.28±60.33 | 256.93±48.92 | 0.053 |
| Duration of stimulation (d) | 10.58±1.38 | 10.62±1.55 | 0.513 |
| Total gonadotropin dose (U) | 2373.7±798.26 | 2818.41±805.38 | 0.632 |
| LH on hCG day (U/L) | 3.97±2.05 | 3.06±1.98 | 0.134 |
| E2 on hCG day (pmol/L) | 10 230.48±862.3 | 10 936.32±942.1 | 0.059 |
| P on hCG day (nmol/mL) | 1.35±0.16 | 1.23±0.24 | 0.101 |
| Endometrium thickness on hCG day (mm) | 9.45±1.64 | 10.54±1.42 | 0.577 |
| Number of oocytes retrieved | 16.16±8.25 | 17.53±8.72 | 0.059 |
| Number of MII | 13.23±6.97 | 14.18±7.25 | 0.068 |
| Number of oocytes fertilized | 11.78±6.17 | 13.11±7.31 | 0.083 |
| Number of available blastocysts | 7.96±4.71 | 8.43±5.76 | 0.144 |
2.3. 两组患者冻胚移植周期情况比较
两组患者冻胚移植周期内膜准备时间、内膜转化日P和内膜厚度的差异均无统计学意义（P＞0.05，表 3）。
3.
两组患者冻胚移植周期情况比较
Comparison of FET cycle parameters between the two groups (Mean±SD)
| Characteristics | Group A (n=135) | Group B (n=74) | P |
| Group A: Patients applied Crinone gel combined with dydrogesterone tablets; Group B: Patients applied Utrogestan capsules combined with dydrogesterone tablets. | |||
| Duration of endometrial preparation (d) | 12.38±3.04 | 12.61±3.13 | 0.251 |
| P on endometrial transformation day (nmol/mL) | 0.59±0.18 | 0.59±0.25 | 0.978 |
| Endometrium thickness (mm) | 9.42±1.65 | 10.14±1.03 | 0.598 |
2.4. 两组妊娠结局的比较
两组患者的生化妊娠率、临床妊娠率、流产率、早孕阴道出血率及阴道出血者的流产率等差异均无统计学意义（P＞0.05，表 4）。
4.
两组妊娠结局的比较
Comparison of clinical pregnancy outcomes between the two groups [n (%)]
| Characteristics | Group A (n=135) | Group B (n=74) | P |
| Group A: Patients applied Crinone gel combined with dydrogesterone tablets; Group B: Patients applied Utrogestan capsules combined with dydrogesterone tablets. | |||
| Biochemical pregnancy rate | 94/135 (69.63%) | 58/74 (78.38%) | 0.17 |
| Clinical pregnancy rate | 85/135 (62.96%) | 54/74 (72.97%) | 0.14 |
| Miscarriage rate | 11/85 (12.94%) | 6/54 (11.11%) | 0.75 |
| Vaginal bleeding rate | 17/85 (20%) | 15/54 (27.78%) | 0.29 |
| Miscarriage rate in patients with vaginal bleeding | 6/17 (35.29%) | 3/15 (20%) | 0.34 |
3. 讨论
冻胚移植周期中往往采用激素替代方案通过添加外源性雌激素准备子宫内膜，由于患者自身无卵泡生长不会形成内源性黄体，子宫内膜的准备、早期妊娠的维持需依靠足够的外源性孕酮，因此HRT-FET中合适的黄体支持方案是提高妊娠率和降低早期流产率的关键[9]。阴道用黄体支持药物由于无肝脏首过效应、全身药物浓度低、副作用小、耐受性好[10]。目前有关常用阴道用黄体酮药物雪诺同与安琪坦在FET黄体支持疗效比较的结果存在争议，有研究表明雪诺同联合地屈孕酮与安琪坦联合地屈孕酮方案相比，胚胎着床率更高[11]，在囊胚移植周期中，雪诺同也比安琪坦有更好的临床妊娠结局和种植率[12]；而本研究结果得出这两种阴道用药的妊娠率是相似的。不同之处在于既往研究均是在非PGT周期之间进行，移植胚胎的染色体拷贝数状态未知、胚胎的发育时期及移植数量不定，而本研究仅纳入PGT-FET周期，因植入单个整倍体囊胚能有效去除非整倍体胚胎、发育时期及移植个数对妊娠率的影响，对比得出两种阴道用药的妊娠率相似的结果准确性更高。
有研究显示雪诺同联合地屈孕酮与安琪坦联合地屈孕酮方案相比，早期流产率更低，阴道反应和疼痛发生率更低[12]，对5011个HRT-FET周期的分析表明这两种联合方案虽可取得相似的临床结局，但雪诺同组早期流产率更低[13]，而本研究中两种用药方案流产率是相似的。分析原因在于本研究移植单个整倍体囊胚，且入组人群中排除了反复种植失败和复发性流产的患者，避免了因胚胎非整倍体、多胎及其他原因引起的流产对研究结果的影响。这也提示既往研究得到的两种阴道用药的流产率差异可能并非来源于药物本身，而是与胚胎异常、多胎及复发性流产患者的比例相关。曾有研究发现雪诺同可能增加患者早孕期阴道出血发生率并因此增加流产率[14]，而本研究中两种阴道联合口服用药方案在早孕阴道出血率和出血者的流产率上无明显区别[15, 16]，这可能与两组人群的一般情况及胚胎质量相似有关。虽然两种阴道用药在安全性和有效性上无区别，但较多研究者认为雪诺同比安琪坦有更好的患者耐受性和易接受性[17, 18]。安琪坦内容物为白色糊状混悬液而且用药次数频繁，易引起外阴瘙痒症状甚至阴道炎，且过多的药渣积存在阴道内可能影响药物吸收和疗效；安琪坦中含有的花生油和大豆软磷脂成分还有引起全身过敏反应的风险。而雪诺同专门针对阴道给药方式做出改进，通过提高溶解度和吸收率有效减少给药频率[19]；同时凝胶中的多聚碳基质能长时间有效粘附于阴道壁粘膜上，持续发挥药效并具有一定的抗感染性[20]。因此，雪诺同能有效减少药渣、降低阴道清理频率从而提供更好的用药体验和预防阴道感染风险。虽然每日仅单次用药，但雪诺同费用相对昂贵，周期总费用高[21]，性价比不如安琪坦。因此还需结合患者的经济情况选择阴道给药黄体支持方案。
本研究显示，黄体酮阴道缓释凝胶具有与黄体酮软胶囊相似的临床妊娠率和流产率，且两种药物出现早孕阴道出血率及阴道出血者的流产率也是相似的。但由于本研究为回顾性研究，样本量较少，患者年龄跨越较大，因此还需大样本的前瞻性队列研究来进一步证实其结果。
综上所述，黄体酮阴道缓释凝胶和黄体酮软胶囊联合地屈孕酮作为PGT冻融胚胎移植后黄体支持可获得相似的临床效果。可根据患者对多次阴道用药的耐受程度、阴道舒适度及经济水平等综合考虑个体化的黄体支持用药方案。
Biography
邓宇，硕士，主治医师，E-mail: 549028398@qq.com
Funding Statement
广州市卫生健康科技项目（20211A011026，20201A011029）
Contributor Information
邓 宇 (Yu DENG), Email: 549028398@qq.com.
孙 玲 (Ling SUN), Email: sunling6299@163.com.
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