Abstract
目的
探讨口腔颌面部恶性肿瘤患者发生肠内营养（EN）喂养不耐受的状况及其影响因素。
方法
对2018年3月~2021年3月入住某三级甲等综合医院实施EN的122例口腔颌面部恶性肿瘤患者病例资料进行回顾性分析，根据患者EN是否耐受分为耐受组（n=70）与不耐受组（n=52），比较两组患者一般资料（年龄、性别、身高、体质量、病理分期）、EN制剂种类、临床治疗（物理降温、鼻饲药物）、药物应用（镇静药、血管活性物、抑酸药、钾制剂、抗生素种类、激素药）、生化指标（血清总蛋白、血清白蛋白、血糖、血钾浓度）差异，采用Logistic回归分析来分析患者EN喂养不耐受的影响因素。
结果
实施EN的122例口腔颌面部恶性肿瘤患者中，喂养不耐受发生率为42.6%。Logistic回归分析显示，使用钾制剂（OR=4.125, P=0.027, 95% CI：1.178~14.444）、使用镇静药（OR=4.125, P=0.000, 95% CI：2.007~11.765）、低蛋白血症（OR=3.557, P=0.010, 95% CI：1.351~9.366）是口腔颌面部恶性肿瘤患者发生EN喂养不耐受的独立危险因素；肠内营养制剂中添加膳食纤维（OR=0.108, P=0.015, 95% CI：0.018~0.643）是其保护性因素。
结论
口腔颌面部恶性肿瘤患者EN喂养不耐受发生率较高，建议使用添加膳食纤维的肠内营养制剂，医护人员应密切观察使用钾制剂、镇静药、低蛋白血症患者的EN喂养耐受性情况，及时采取干预措施，降低喂养不耐受发生率。
Keywords: 口腔颌面部恶性肿瘤, 肠内营养, 喂养不耐受, 影响因素
Abstract
Objective
To explore the incidence of enteral feeding intolerance and its risk factors in patients with malignant oral and maxillofacial tumors.
Methods
We conducted a retrospective analysis of 122 patients with malignant oral and maxillofacial tumor admitted in a general hospital for enteral nutrition between March, 2018 and March, 2021. The incidence of intolerance to enteral nutrition was analyzed, and the two groups of patients with and without intolerance were compared for age, gender, height, weight, pathological staging, types of enteral nutrition preparations, clinical treatment (physical hypothermia and nasal delivery), drug usage (sedatives, vasoactive drugs, acid suppressant, potassium preparation, antibiotics and hormones) and biochemical parameters (serum total protein, serum albumin, blood glucose and serum potassium concentration). Logistic regression analysis was used to analyze the influencing factors of enteral nutritional feeding intolerance in patients.
Results
Of the 122 patients, 52 had enteral feeding intolerance with an incidence rate of 42.6%. Logistic regression analysis showed that potassium preparation (OR=4.125, P=0.027, 95%CI: 1.178-14.444), sedatives (OR=4.125, P=0.000, 95%CI: 2.007-11.765) and hypoproteinemia (OR=3.557, P=0.010, 95%CI: 1.351-9.366) were independent risk factors of feeding intolerance in patients with malignant oral and maxillofacial tumors, while adding dietary fiber was a protective factor (OR= 0.108, P=0.015, 95%CI: 0.018-0.643).
Conclusion
The incidence of enteral feeding intolerance is high in patients with malignant oral and maxillofacial tumors. Enteral nutrition preparations with dietary fiber are recommended for these patients. The patients with potassium preparations, sedatives and hypoproteinemia should be closely monitored for enteral feeding intolerance, and timely intervention should be administered to reduce its incidence.
Keywords: malignant oral and maxillofacial tumors, feeding intolerance, enteral nutrition, risk factors
2020年国际癌症研究机构数据显示，口腔颌面部恶性肿瘤年新发病例和年死亡病例分别为37万和17万，居头颈部肿瘤第2位[1]。口腔颌面部恶性肿瘤治疗以手术为主，患者术后常存在张口受限、咀嚼吞咽功能障碍等问题，同时术后高代谢状态使营养物质消耗增加、合成减少，从而导致患者营养风险明显增加[2]。48.9%口腔颌面部恶性肿瘤患者存在营养不良[3]，营养不良会使患者术后并发症发生率和病死率提高，住院时间延长，影响患者临床结局和生活质量[4]。目前肠内营养(EN)是临床上首选的营养支持方法，能有效提高患者营养水平和免疫功能，改善患者疾病预后及术后生活质量[5, 6]。然而口腔颌面部恶性肿瘤患者在EN实施过程中常出现喂养不耐受(FI)，表现为腹胀、呕吐、腹泻等症状，可造成EN暂停或中止[7]，是导致患者住院时间延长和预后不佳的重要原因之一[8]。目前针对危重症[9]、创伤[10]、脓毒症[11]患者FI已开展许多研究，但口腔颌面部恶性肿瘤患者FI发生率和影响因素尚不清楚。本研究旨在了解口腔颌面部恶性肿瘤患者FI发生情况，并探讨其影响因素，为下一步制定干预策略提供参考依据。
1. 资料和方法
1.1. 一般资料
选取2018年3月~2021年3月在湖南省某三级甲等综合医院住院治疗的口腔颌面部恶性肿瘤患者作为研究对象。纳入标准：病理诊断为口腔颌面部恶性肿瘤；年龄>18周岁；接受手术治疗；通过鼻胃管实施EN，肠内营养制剂主要包括瑞能、安素、能全力等。排除标准：患有胃肠道肿瘤；有胃肠道疾病或慢性腹泻者；既往有胃肠道手术史；病例资料记录不全者。符合标准的EN患者共122例，其中男111例，女11例，年龄51.22± 10.02岁，按照第8版美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟的口腔恶性肿瘤TNM分期标准[12]，将患者分为Ⅰ期6例、Ⅱ期59例、Ⅲ期25例、ⅣA期22例、ⅣB期6例、ⅣC期4例；根据患者EN是否耐受分为耐受组(n=70)与不耐受组(n=52)。本研究经医院伦理委员会批准。
1.2. 研究方法
1.2.1. FI判断标准
本研究FI判断标准依据2012年欧洲危重病医学会所提出的定义：实施EN后出现胃肠道不良反应，如反流或呕吐、误吸、腹胀、腹泻、便秘、胃残余量≥500 mL/24 h；实施EN 72 h后，未能完成患者20 kcal/(kg·d)的能量需求目标；EN因临床原因终止[13]。研究对象满足其一则视为发生FI[14]。
1.2.2. 资料收集表
在查阅国内外文献[15-17]的基础上，选入可能的影响因素，通过自行设计口腔颌面部恶性肿瘤患者EN耐受性情况及相关因素记录表，采用双人查对法回顾性收集患者资料，包括：一般资料(年龄、性别、身高、体质量、病理分期)、EN实施情况(EN开始时间、EN制剂种类)、耐受性情况(是否耐受、EN第几天出现不耐受、不耐受持续时间、不耐受表现)、临床治疗(物理降温、鼻饲药物)、药物应用(镇静药、血管活性物、抑酸药、钾制剂、抗生素种类、激素药)、生化检查(血清总蛋白、白蛋白、血糖、血钾浓度)。
1.2.3. 资料收集方法
在取得资料收集单位同意后，通过医院病例资料管理系统查询2018年3月~2021年3月入住该院口腔科的颌面部恶性肿瘤患者住院号，由研究者筛选出符合纳入、排除标准的研究对象，查阅其病程记录、护理记录单及检验报告，采用双人查对法收集并录入资料。
1.2.4. 统计学方法
采用SPSS22.0统计软件进行资料录入和分析。计数资料以n(%)表示，组间比较行χ2检验，多因素分析采用Logistic回归分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 口腔颌面部肿瘤患者FI发生情况
本研究结果显示，52例(42.60%)发生FI，其中18例(34.62%)发生反流/呕吐，16例(30.77%)发生腹胀，8例(15.38%)发生胃痛，7例(13.46%)发生腹泻，3例(5.77%)发生便秘。患者出现FI时间为2.06±1.697 d，持续时间1.48±0.610 d；有14例(26.92%)因此而中断EN。
2.2. 口腔颌面部肿瘤患者FI单因素分析
单因素分析结果显示，性别、添加膳食纤维、低蛋白血症、使用钾制剂、镇静药、血管活性药对口腔颌面部肿瘤患者FI的发生有影响，差异有统计学意义(P < 0.05，表 1)。
1.
口腔颌面部恶性肿瘤患者FI单因素分析
Univariate analysis of factors associated with enteral feeding intolerance in patients with malignant oral and maxillofacial tumors [n (%)]
| Items | Tolerance group (n=70) | Intolerance group (n=52) | χ 2 | P |
| Gender | 5.559 | 0.023 | ||
| Male | 60（85.7） | 51（98.1） | ||
| Female | 10（6.3） | 1（1.9） | ||
| Age (year) | 0.393 | 0.942 | ||
| < 40 | 11（15.7） | 8（15.4） | ||
| 40~49 | 23（32.9） | 15（28.8） | ||
| 50~59 | 19（27.1） | 14（26.9） | ||
| ≥60 | 17（24.3） | 15（28.8） | ||
| BMI (kg/m2) | 0.711 | 0.701 | ||
| < 18.5 | 26（37.1） | 18（34.6） | ||
| 18.5~23.9 | 39（55.7） | 28（53.8） | ||
| > 23.9 | 5（7.1） | 6（11.5） | ||
| TNM stage grouping | 2.092 | 0.836 | ||
| Stage Ⅰ | 2（2.9） | 4（7.7） | ||
| Stage Ⅱ | 34（48.6） | 25（48.1） | ||
| Stage Ⅲ | 14（20.0） | 11（21.2） | ||
| Stage ⅣA | 14（20.0） | 8（15.4） | ||
| Stage ⅣB | 4（5.7） | 2（3.8） | ||
| Stage ⅣC | 2（2.9） | 2（3.8） | ||
| Add dietary fiber | 8.574 | 0.004 | ||
| cYes | 16（22.9） | 2（3.8） | ||
| No | 54（77.1） | 50（96.2） | ||
| Physical hypothermia | 0.259 | 0.635 | ||
| Yes | 11（15.7） | 10（19.2） | ||
| No | 59（84.3） | 42（80.8） | ||
| Hypoproteinemia | 9.615 | 0.003 | ||
| Yes | 15（21.4） | 25（48.1） | ||
| No | 55（78.6） | 27（51.9） | ||
| Serum potassium concentration (mmol/L) | 3.146 | 0.122 | ||
| < 3.5 | 4（5.7） | 8（15.4） | ||
| 3.5-5.3 | 66（94.3） | 44（84.6） | ||
| Fasting blood-glucose（mmol/L） | 0.988 | 0.342 | ||
| ≤6.1 | 60（85.7） | 41（78.8） | ||
| > 6.1 | 10（14.3） | 11（21.2） | ||
| Using potassium preparation | 10.254 | 0.002 | ||
| Yes | 5（7.1） | 15（28.8） | ||
| No | 65（92.9） | 37（71.2） | ||
| Nasal delivery | 3.352 | 0.099 | ||
| Yes | 30（42.9） | 31（59.6） | ||
| No | 40（57.1） | 21（59.6） | ||
| Types of antibiotic | 2.975 | 0.106 | ||
| 1 | 64（91.4） | 42（80.8） | ||
| ≥2 | 6（8.6） | 10（19.2） | ||
| Using sedative drugs | 21.917 | 0.000 | ||
| Yes | 14（20.0） | 32（61.5） | ||
| No | 56（80.0） | 20（38.5） | ||
| Using vasoactive drugs | 7.564 | 0.009 | ||
| Yes | 5（7.1） | 13（25.0） | ||
| No | 65（92.9） | 39（75.0） | ||
| Using acid suppressant | 2.536 | 0.142 | ||
| Yes | 14（20.0） | 17（32.7） | ||
| No | 56（80.0） | 35（67.3） | ||
| Using hormone medication | 2.620 | 0.128 | ||
| Yes | 21（30.0） | 23（44.2） | ||
| No | 49（70.0） | 29（55.8） |
2.3. 口腔颌面部恶性肿瘤患者发生FI的Logistic回归分析
将单因素分析有统计学意义的因素作为自变量，以是否发生FI作为因变量进行Logistic回归分析。结果显示，使用钾制剂、镇静药、低蛋白血症是影响口腔颌面部恶性肿瘤患者发生FI的独立危险因素(P < 0.05)，添加膳食纤维是其保护因素(P < 0.05，表 2~3)。
2.
自变量赋值
Coding for independent variables
| Independent variables | Code |
| Gender | Male=1, Female=2 |
| Add dietary fiber | No=0, Yes=1 |
| Hypoproteinemia | No=0, Yes=1 |
| Using potassium preparation | No=0, Yes=1 |
| Using sedative drugs | No=0, Yes=1 |
| Using vasoactive drugs | No=0, Yes=1 |
3.
口腔颌面部恶性肿瘤患者FI影响因素的Logistic回归分析
Logistic regression analysis of factors affecting enteral feeding intolerance in patients with malignant oral and maxillofacial tumors
| Variables | β | SE | Waldχ2 | P | OR | 95% CI |
| Intercept | -1.329 | 0.333 | 15.885 | 0.000 | 0.265 | - |
| Using potassium preparation | 1.417 | 0.639 | 4.910 | 0.027 | 4.125 | 1.178, 14.444 |
| Using sedative drugs | 1.581 | 0.451 | 12.281 | 0.000 | 4.860 | 2.007, 11.765 |
| Hypoproteinemia | 1.269 | 0.494 | 6.596 | 0.010 | 3.557 | 1.351, 9.366 |
| Add dietary fiber | -2.230 | 0.912 | 5.971 | 0.015 | 0.108 | 0.018, 0.643 |
3. 讨论
本研究结果显示，口腔颌面部恶性肿瘤患者FI发生率为42.60%，高于创伤患者FI发生率33.3%[10]，可能是患者肿瘤浸润范围大或出现淋巴结转移，手术时间延长，引发机体应激性反应，导致胃黏膜损伤；但低于重症患者的58.7%[14]，可能与重症患者常伴随不同程度的基础性疾病有关。张国虹等[18]研究显示危重患者FI以腹泻最为常见，但本研究中FI主要表现为反流/呕吐(34.62%)、腹胀(30.77%)，这可能是口腔颌面部恶性肿瘤患者术后卧床休息且易并发感染，使胃肠道蠕动减弱，易出现胃潴留，从而发生呕吐、腹胀。
本研究中患者出现FI时间为2.06±1.697 d，与现有研究[19]一致。FI多发生在EN实施开始3 d内，这与术后急性应激期相吻合，在此期间机体发生神经和内分泌系统改变，导致胃肠道吸收和动力障碍[20]，提示医护人员应在EN早期密切观察患者耐受性情况。患者FI持续时间1.48±0.610 d，少于Lavrentieva等[21]报道的危重感染性烧伤患者持续FI 4.7±3.5 d，可能是医师及时进行了调整喂养量、给予促胃动力药物等措施，患者胃肠功能恢复快，这提示医护人员应对患者FI予以足够重视并及时处理。本研究中有26.92% FI患者因此而中断EN，营养摄入量不足，未能达到能量需求目标；研究表明，FI是EN中断、喂养不达标的主要原因之一[22]，也是患者胃肠道功能紊乱的标志[7]。有研究发现因FI导致EN频繁中断的患者有较高死亡率[23]。由此可见，提高患者喂养耐受性对EN的顺利进行有重要意义，科室管理者应定期组织培训，通过分享国内外文献、解读最新指南、个案分析等方式来提高医护人员对FI的知识掌握与重视程度，采取切实有效的措施来降低FI的发生率。
一项针对危重患者FI的Meta分析[9]显示，年龄>60岁、肠内营养开始时间延迟、腹内压高、镇静药、血管活性药、高APACHEⅡ评分、机械通气及低蛋白血症是其危险因素。而本研究结果与其不尽相同，使用钾制剂、镇静药、低蛋白血症是口腔颌面部恶性肿瘤患者发生FI的独立危险因素。究其原因，本研究结果中年龄>60岁不是其危险因素，可能是口腔颌面部恶性肿瘤常发年龄段为40~60岁；95%的本研究对象EN开始时间在48 h内，EN开始时间延迟人数较少，可比性不高；口腔颌面部恶性肿瘤患者术后未进行APACHEⅡ评分，无机械通气需求，因此未纳入口腔颌面部恶性肿瘤患者FI危险因素。
口腔颌面部恶性肿瘤患者术后因手术切口大、术中体液丢失等原因易出现低钾血症[24]，常采用口服补钾来进行纠正，但本研究发现使用钾制剂使其发生FI的风险增加了4.125倍。钾制剂作为高渗性液体，对患者胃肠道尤其是空腹状态下有较强刺激作用，通过小肠时还会引起大量液体滞留，当超过其自身吸收能力时则引起腹泻[25]；同时，口腔颌面部恶性肿瘤患者进行EN时，处于术后应激状态且有禁食经历，使胃肠道对钾制剂不易耐受。因此，护理人员在给予鼻饲钾制剂时，应避免患者空腹，且注意进行稀释后使用；若患者已发生腹泻，医师应改变钾制剂的给药途径，采用静脉补钾。
使用镇静药是口腔颌面部恶性肿瘤患者发生FI的危险因素，其发生率是未使用者的4.860倍，这是因为镇静药会影响患者胃肠道蠕动能力，导致胃排空障碍，使患者发生胃潴留，从而引起患者出现恶心呕吐等不耐受症状[26]。尽管对于胃残余量的管理存在争议，2016年美国肠外与肠内营养学会[27]建议胃残余量监测不作为患者EN常规护理措施，认为其不能降低FI发生率，但目前胃残余量监测对于评估患者喂养耐受性仍有重要意义，是应用最广泛和最简单有效的评估方法。一项Meta分析[28]显示，甲氧氯普胺和红霉素能降低FI风险。针对使用镇静药的EN患者，医护人员应监测胃残余量，如果鼻饲前胃残余量>200 mL，应予以调整输注速度或暂停鼻饲肠内营养制剂，必要时可应用甲氧氯普胺等促胃动力药物。
低蛋白血症的口腔颌面部恶性肿瘤患者更易发生FI，其危险性增加了3.557倍。这是因为低蛋白血症导致血浆胶体渗透压下降，使肠道黏膜水肿，降低机体消化吸收功能，胃排空时间延长，引起腹胀、恶心呕吐等不耐受表现[29]。因此，医护人员在实施EN时应关注患者血清总蛋白、白蛋白的变化情况，注意补充机体所需蛋白质，调整喂养量，必要时给予促蛋白质合成药物或计划补充外源性白蛋白，避免患者出现低蛋白血症，预防EN不耐受的发生，减少喂养中断，从而增加患者的营养摄入。
本研究发现，肠内营养制剂中添加膳食纤维是口腔颌面部恶性肿瘤患者发生EN喂养不耐受的保护性因素。膳食纤维发酵产生短链脂肪酸，刺激结肠分泌5-羟色胺等神经递质和激素，促进肠道蠕动，来直接改善肠动力障碍[30]，还可间接通过调节肠道菌群、保护肠黏膜屏障来进一步改善肠动力障碍[31]。有学者通过对重症胰腺炎患者进行随机对照试验，发现添加膳食纤维可缩短患者喂养达标时间，改善肠动力障碍，降低FI发生率[32]。因此，医护人员应推荐患者选择添加膳食纤维的肠内营养制剂来进行营养支持，以减少患者FI的发生。
综上所述，口腔颌面部恶性肿瘤患者FI发生率较高，且受到多方面因素影响，使用钾制剂、使用镇静药、低蛋白血症是口腔颌面部恶性肿瘤患者发生FI的独立危险因素，肠内营养制剂中添加膳食纤维是其保护性因素。医护人员应充分了解影响患者FI的因素，在规范EN操作的基础上，鼻饲钾制剂时注意避免空腹并稀释后使用，监测使用镇静药患者的胃残余量，观察患者血清总蛋白、白蛋白水平，建议使用添加膳食纤维的肠内营养制剂，从而预防EN喂养不耐受的发生。但本研究为单中心回顾性研究，有一定局限性，未来需进一步进行大样本、多中心研究，建立口腔颌面部恶性肿瘤患者EN喂养耐受性的数据库，以扩大样本量，减小误差。
Biography
曾佳琪，硕士，护师，E-mail: 378201642@qq.com
Funding Statement
湖南省科卫联合项目（2020JJ8019）
Contributor Information
曾 佳琪 (Jiaqi ZENG), Email: 378201642@qq.com.
苏 红辉 (Honghui SU), Email: 823945231@qq.com.
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