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Chinese Journal of Reparative and Reconstructive Surgery logoLink to Chinese Journal of Reparative and Reconstructive Surgery
. 2019 Apr;33(4):511–515. [Article in Chinese] doi: 10.7507/1002-1892.201811137

骨重建过程中降钙素基因相关肽与 RANK/RANKL/OPG 作用机制的研究进展

Progress of research on the relationship between calcitonin gene-related peptide and RANK/RANKL/OPG system in the bone reconstruction

诗尧 王 1,2, 少策 许 1,2, 政伟 师 1,2, 建超 武 1,2, 栓虎 雷 1, 玉良 汪 1,*
PMCID: PMC8337187  PMID: 30983204

Abstract

目的

总结骨重建过程中降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）与核因子 κB 受体活化因子（receptor activator of nuclear factor κB，RANK）/核因子 κB 受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL）/骨保护蛋白（osteoprotegerin，OPG）信号系统作用机制的研究进展，为进一步研究骨相关疾病的预防及治疗提供理论依据。

方法

广泛查阅国内外近年来骨重建过程中 CGRP 与 RANK/RANKL/OPG 信号系统相关文献，并加以分析总结。

结果

骨重建过程中，CGRP 与 RANK/RANKL/OPG 信号系统发挥着重要调控作用。

结论

目前对于骨重建过程中 CGRP 与 RANK/RANKL/OPG 信号系统的作用机制研究仍不够深入，需进一步研究二者在骨重建过程中的具体作用方式、相互联系，明确作用机制，为临床上骨相关疾病的治疗带来新思路、新方法。

Keywords: 骨重建, 成骨细胞, 破骨细胞, 降钙素基因相关肽, 核因子 κB 受体活化因子, 核因子 κB 受体活化因子配体, 骨保护蛋白

人体内骨组织是一类代谢十分活跃的组织器官，从生命孕育开始到发展变化直至死亡结束的过程中，不断地进行着复杂的更新与重建，以适应机体的当前状态。骨组织持续不断地进行着成骨细胞（osteoblast，OB）介导的骨形成和破骨细胞（osteoclast，OC）介导的骨吸收的平衡，这一过程称为骨重建[1]。骨组织接收到刺激信号如机械负荷后，OC 最先出现在骨组织表面，吸收矿物成分并形成骨吸收陷窝，OB 在陷窝部位进行骨样物质沉积，从而进行后续骨重建过程[2]。骨重建过程是由多因素参与共同影响的，其中包括降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）以及核因子 κB 受体活化因子（receptor activator of nuclear factor κB，RANK）/核因子 κB 受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL）/骨保护蛋白（osteoprotegerin，OPG）信号系统。CGRP 是一种含量丰富的神经肽类物质，已被证实在骨折愈合中起着一定程度的促进作用，骨折局部 CGRP 浓度明显增高[3]。另一方面，RANK、RANKL 和 OPG 是 TNF 家族中的成员，许多研究表明 RANK/RANKL/OPG 信号系统在骨重建中发挥重要作用[4]。同时，Kauther 等[5]提出 CGRP 对 RANK/RANKL/OPG 信号系统具有一定的调控作用。本文将就骨重建过程中 CGRP 和 RANK/RANKL/OPG 信号系统对 OB 和 OC 的调节作用，以及 CGRP 对 RANK/RANKL/OPG 信号系统的作用和机制方面的研究进行综述。

1. CGRP 概述

1.1. CGRP 对 OB 的作用机制

OB 起源于骨髓基质的间质细胞，OB 在骨形成过程中要经历细胞增殖、细胞外基质成熟、细胞外基质矿化和细胞凋亡 4 个阶段。众多因素可以调节影响这 4 个阶段，从而调控骨组织形成。Imai 等[6-7]认为 CGRP 通过作用于干骺端的 OB 和 OC、骨膜的内衬细胞来调节骨的生长和代谢，并证实 OB 可通过自分泌或旁分泌 CGRP 的方式增强其活性。Villa 等[8]认为 CGRP 可以通过环磷酸腺苷/蛋白激酶 A（cyclic adenosine monophosphate/protein kinase A，cAMP/PKA）信号途径影响 OB 的代谢。然而 CGRP 如何参与 OB 的代谢及其具体机制还有待进一步研究。

1.2. CGRP 对 OC 的作用机制

Cornish 等[9]认为降钙素对 OC 前体融合产生影响，会抑制 OC 形成，同时对成熟 OC 也有抑制作用，能抑制骨髓培养液中 OC 的生长。已有多项研究[9-10]证实 CGRP 对 OC 具有调节作用，但其发挥调节机制的作用通道目前仍未明确，还需进一步探索。

1.3. CGRP 在骨折重建中的作用

Tang 等[3]实验证明骨折愈合期间 CGRP 显著增加，CGRP 水平在骨折后第 8 周达到峰值，此后显著下降，CGRP 抑制剂可以抑制骨折愈合，由此得出 CGRP 参与骨折愈合的结论。孙东良等[11]实验证明脑外伤合并骨折中，骨折端 CGRP 含量在骨折修复重建早中期表达明显增强，这有利于多种细胞的趋化、增殖和分化，促进成骨。单核细胞趋化蛋白 1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）是一种炎症趋化因子，可以由多种细胞产生，OB 也能产生此种因子[12]。CGRP 还能够激活细胞外调节蛋白激酶信号通路，引起 MCP-1 mRNA 含量升高以及产生 MCP-1 蛋白[13]，进而促进骨折愈合。Hukkanen 等[14]研究证实，在骨折早期，骨外膜中 CGRP 阳性神经纤维首先发生退化，继而迅速增殖，其分布和密度随骨痂形成和骨改建而变化。姚建华等[15]推测，脊髓损伤后早期骨折部位 CGRP 呈强阳性表达，刺激形成大量纤维骨痂和软骨骨痂；但骨折 2 周后骨折部位 CGRP 显著减少，导致纤维骨痂以及软骨骨痂向骨性骨痂转化速度明显减慢，骨痂停滞在纤维骨痂和软骨骨痂期，形成病理性骨痂。所以，骨折部位 CGRP 浓度的高低影响骨折处新生骨痂形成的数量及质量，二者成正相关，CGRP 的高表达可以促进骨折愈合。

2. RANK/RANKL/OPG 信号系统概述

2.1. RANK

RANK 属于 TNF 超家族成员之一，是一种Ⅰ型跨膜蛋白，由 616 个氨基酸残基组成。RANK 在骨小梁、骨骼肌、肝脏及胸腺等多部位表达，主要分布在单核和巨噬细胞系，包括 OC 前体细胞、OB、树突状细胞和淋巴细胞表面。RANK 是 RANKL 唯一的 OC 受体，通过在 OC 和 OC 祖细胞表面与 RANKL 进行细胞依赖式接触识别并结合，直接促进 OC 的分化、活化及成熟，阻止 OC 凋亡，同时调节相关基因的转录和表达[16]。RANK 和 RANKL 的结合对于 OC 的存活和活化有着重要意义，正向促进骨吸收[17-18]。Yasuda[19]研究表明，过度表达可溶性基因敲除 RANK-Fc 融合蛋白可使 OC 数量下降，发生严重石骨症，RANK 基因敲除鼠缺乏 OC 也有类似结果。相反，RANK 过度表达作用于 OC，会出现 OC 数量明显增加，其结果是骨组织过度吸收，临床上表现为 Paget 病。

2.2. RANKL

RANKL 是 TNF 超家族成员之一，是一种Ⅱ型跨膜蛋白，由 371 个氨基酸残基构成，在 OB、BMSCs 及淋巴细胞中有高表达[20]。在 RANKL 的表达过程中，有众多激素和细胞因子共同参与调节，其中 IL-1、1，25（OH）2D3、甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、糖皮质激素可促进 RANKL 表达，TGF-β 可抑制 RANKL 表达[21]。Teitelbaum[22]认为 RANKL 和巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）是对 OC 分化起关键调控作用的两种信号分子。体外研究表明[23]，RANKL 和 M-CSF 可以有效诱导 OC 的生成和分化，并不需要其他因子的参与。RANKL 和 OPG 可以调节 OC 的吸收功能[24]，用 RANKL 处理成熟 OC，可以发现 OC 活性增强。RANKL 能直接启动 OC 前体细胞或 OC 细胞内信号通路，使 OC 分化，并增加其活性。Enomoto 等[25]发现，过度表达可溶性 RANKL 的大鼠出现骨吸收、骨密度降低和骨脆性增加。Weitzmanm[26]认为，RANKL 是导致 OC 发生和调节骨吸收的最终下游效应细胞因子。

2.3. OPG

OPG 又称为 OC 生成抑制因子，是 TNF 受体超家族成员之一，属于分泌型糖蛋白，无跨膜部分和直接的信号性能，由 380 个氨基酸残基构成。OPG 主要由 OB 和 BMSCs 分泌，在心脏、肺部、胃肠等多种组织中也有表达。OPG 的表达受到多种调控因子的调节，IL-1、TNF-α、TNF-β 能增强其表达，PTH、前列腺素 E2、1，25（OH）2D3 能抑制其表达[27]。OPG 对抑制骨吸收、增加松质骨及皮质骨的密度、面积和强度有着重要作用[28]。其主要作用是作为一种诱骗受体，竞争性地与 RANKL 结合，从而阻止 RANKL 与 RANK 的结合，抑制 OC 分化和成熟，形成 RANK/RANKL/OPG 信号系统，调控 OC 的生成、分化、成熟和凋亡，影响 OC 的功能[29]。武文杰等[30]也发现随着 OPG 表达水平的升高，RANKL 表达水平随之增加，OPG 的表达水平可调节 RANKL 的表达水平，最终影响 OC 的生成。研究发现[31]卵巢切除术后对小鼠给予 OPG 后发现骨小梁明显增多，未给予 OPG 组发现骨小梁减少，由此可以证明 OPG 可以抑制骨吸收。

2.4. RANK/RANKL/OPG 信号系统对 OB 及 OC 的调节

在调节 OB 和 OC 的平衡中，RANK/RANKL/OPG 信号系统起着重要作用，防止骨量异常增多或减少，从而维持正常骨组织的代谢。骨吸收刺激因子首先作用于 OB，使 OB 分泌 RANKL，RANKL 与 M-CSF 结合到受体 RANK 与 M-CSF 受体上，然后 OC 内部的 TNF 相关蛋白（TNF-receptor associated factors，TRAFs）与 RANK 细胞质区域的特定位点迅速结合，实现信号的呈递，进一步发挥作用，目前发现有 TRAF2、5、6 可以与 RANK 结合[32]。Naito 等[33]发现，TRAF6 基因敲除（TRAF6–/–）小鼠表现出严重的骨硬化症，在 OC 形成中存在缺陷。体外培养实验表明，从 TRAF6–/–小鼠中提取的 OC 前体细胞无法对 OC 分化因子进行分化，表明在 OC 分化因子信号通路中 TRAF6 具有重要意义，TRAF6 与 RANK 的结合对 OC 具有调控作用。促进 OC 生成的调节因子有活化 T-细胞核因子 1（NFATc1）、c-Fos 基因（一种即刻早期基因，对细胞分裂、生长和信息识别起重要作用）、NF-κB 等[34]。Boyce 等[35]认为，某些适配子与 TRAFs 共同结合到 RANK 的细胞质内，诱导 NF-κB 通路活化。NF-κB 可以增加 c-Fos 基因的表达，c-Fos 与 NFATc1 结合并开始转录 OC 基因，最终使 OC 前体细胞分化为成熟 OC，参与骨重建过程。同时，OPG 可以由 OB 进行旁分泌从而发挥作用，竞争性地与 RANKL 3 种亚型结合，抑制 RANKL 与 RANK 的结合，阻断了信号传递，从而抑制 OC 分化和成熟，并诱导 OC 凋亡。

2.5. RANK/RANKL/OPG 信号系统在骨折重建中的作用

骨折愈合的过程主要由 OB 介导的骨组织形成和 OC 介导的骨组织吸收共同参与完成，这一过程与 RANK/RANKL/OPG 信号系统紧密联系。Kon 等[36]研究发现，OPG 在未骨折的骨骼中有所表达，并且在骨折愈合重建过程中表达增强，但是 RANKL 在未骨折的骨组织中几乎无法检测到，在骨折愈合的整个过程中都有较高的表达，RANKL 的表达高峰与 OPG 的表达高峰无明显关联，由此表明 OPG 和 RANKL 在骨折愈合重建过程中发挥重要作用。Wang 等[37]研究显示，36 例高龄股骨粗隆间骨折患者的血清 RANKL 和 OPG 水平高于对照组，在损伤后 4 周显著升高。值得注意的是，虽然在愈合过程中 RANKL/OPG 比值逐渐升高，但骨折组术后 4 周内 RANKL/OPG 比值显著低于对照组，表明 RANKL 和 OPG 参与骨折愈合。严斌等[38]研究发现，RANKL 浓度在骨折后 1 周内一直保持低水平，直到 12 周后才开始增长，达到峰值后又开始下降，推测可能是由于骨折骨痂开始重吸收所致。RANKL/OPG 的平衡反映了 OC 的活性，骨折愈合过程中 RANKL/OPG 的比值减小，OC 活性降低，有利于骨痂形成，所以其比值在骨折愈合过程中有重要参考价值。

3. 骨重建过程中 CGRP 对 RANK/RANKL/OPG 信号系统的影响

骨重建过程中，CGRP 和 RANK/RANKL/OPG 信号系统都发挥着重要作用，关于二者之间存在的联系以及调节机制的研究还不全面。OB 和 OC 都有助于骨重塑，但重塑的类型和程度取决于 OB 和 OC 的相互作用，RANK/RANKL/OPG 信号系统是其中一种调节机制。通过激活 cAMP（OB 中 OPG 生产的调节因子之一）通路，一些激素、生长因子、细胞因子和药物会影响这个系统[39-40]。由于 CGRP 刺激人 OB 的 cAMP 生产[41]，因此 CGRP 对骨的影响可以推断部分是由 RANK/RANKL/OPG 信号系统介导的。Ishizuka 等[42]研究发现 CGRP 对 OC 形成的抑制作用，He 等[43]也有类似结论，CGRP 不仅刺激 OB 分化，同时通过 RANK/RANKL/OPG 系统抑制 OC 发生。肖啸等[44]研究发现，CGRP 在一定浓度范围内可以增强 OPG mRNA 的表达，同时抑制 RANKL mRNA 的表达，并且能够明显上调 OPG/RANKL 的比值，由此推测 CGRP 通过 RANK/RANKL/OPG 系统对 OC 进行调节，从而抑制骨吸收。Wang 等[10]也证明了 CGRP 通过 RANK/RANKL/OPG 系统抑制 OC 的活性。而 Villa 等[45]研究发现，CGRP 通过 RANK/RANKL/OPG 信号系统促进 OC 形成。两种研究结果有所对立，这可能是由于骨折重建过程中，除 RANK/RANKL/OPG 信号系统外，还受到其他因素的影响，CGRP 可能有助于这一过程的精细调整。骨重建过程十分复杂，由众多因子及信号通路共同调节，在原始骨痂形成期，CGRP 和其他因子可能通过 RANK/RANKL/OPG 信号系统发挥对 OC 的抑制作用，有助于 OB 增生和骨痂形成；在骨痂改造塑形期，CGRP 及其他因子可能通过 RANK/RANKL/OPG 信号系统发挥对 OC 的促进作用，对原始骨痂进行精细改造，使得骨小梁逐渐增加，排列逐渐规则致密，恢复骨组织正常结构。在失神经支配下骨折愈合过程中，形成大量生物力学强度差的病理性骨痂，这一现象可能与失神经支配下骨折断端 CGRP 浓度降低，通过 RANK/RANKL/OPG 信号系统对 OC 的精细调节作用减弱有关，导致骨痂形成量异常增多；但是骨痂形态紊乱，力学强度差，这方面也值得进一步研究。徐琳等[46]研究发现，CGRP 在 mRNA 水平能促进兔 OPG 的生成和表达，CGRP 对 OPG 表达的促进需要激活 cAMP/PKA 信号通路，同时该研究结果表明除了 cAMP/PKA 信号通路外，CGRP 对骨重建的调节可能还存在其他信号通路。

4. 小结与展望

骨重建过程中，OB 和 OC 都发挥着重要作用，深入研究两者之间的调节机制，将会为临床上各类骨科疾病的治疗带来新的思路和方法。然而 OB 和 OC 之间的调节相对复杂，有众多因子和信号通路参与其中。CGRP 对 OB 和 OC 具有调控作用，能促进骨痂生长，有利于骨折愈合，深入研究其调控机制，将会为临床中治疗骨折及防治骨不连开辟新的道路，但 CGRP 参与调控 OB 和 OC 的具体机制仍需进一步深入。RANK/RANKL/OPG 信号系统的发现是研究骨重建中 OB 和 OC 调节机制的重大进展，对其研究也日益丰富，多项研究表明 RANK/RANKL/OPG 信号系统在骨重建中 OB 和 OC 的调节方面扮演重要角色。深入研究 RANK/RANKL/OPG 信号系统有助于发现治疗骨相关疾病的新切入点，然而其具体的调节机制仍需完善。目前还发现 CGRP 对 RANK/RANKL/OPG 系统具有调控作用，但是有研究发现 CGRP 抑制 OPG/RANKL 调控的 OC 发生，另有研究发现 CGRP 通过 RANK/RANKL/OPG 信号系统促进 OC 形成。CGRP 如何通过 RANK/RANKL/OPG 信号系统发挥对 OC 双向调控作用的机制还需进一步实验研究，这种调控作用是否参与原始骨痂形成期及骨痂改造塑形期中，对于骨折及骨不连治疗和骨重建过程的深入研究可能具有一定临床价值。

Funding Statement

甘肃省科技支撑计划项目（1304FKCA091）

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Articles from Chinese Journal of Reparative and Reconstructive Surgery are provided here courtesy of Sichuan University

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