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. 2021 Aug 9;81(8):940–947. doi: 10.1055/a-1522-5178

Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy

Intrahepatische Schwangerschaftscholestase

Stanisław M Jurk 1,✉, Andreas E Kremer 2,3, Ekkehard Schleussner 4
PMCID: PMC8354350  PMID: 34393257

Abstract

Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) is a rare but potentially serious complication of pregnancy, the main symptom of which is intense pruritus with elevated serum levels of bile acids. The elevated serum bile acid concentration is regarded as a predictor for poor perinatal outcome including intrauterine death. Ursodeoxycholic acid (UDCA) has become established as the treatment of choice in clinical management to achieve a significant improvement in symptoms and reduce the cholestasis. Pregnant women with severe intrahepatic cholestasis should always be managed in a perinatal centre with close interdisciplinary monitoring and treatment involving perinatologists and hepatologists to minimise the markedly increased perinatal morbidity and mortality as well as maternal symptoms.

Key words: cholestasis of pregnancy, pruritus, bile acids, antenatal care, induction of labor, fetal death

Introduction

Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) is a reversible liver disease that involves disturbed secretion of biliary substances and pruritus in previously healthy skin. This disorder is usually characterised by its reversible and benign course. It consists diagnostically of maternal pruritus with elevated bile acids and/or elevated transaminases in the serum, usually from the late second or third trimester. There are no primary skin changes though intense scratching can lead to secondary excoriations.

The pruritus ceases immediately postpartum, usually within a few days, and the elevated liver function tests should normalise within a few weeks. Recurrence is frequent at up to 70% in subsequent pregnancies. There is currently no guideline in Germany on intrahepatic cholestasis of pregnancy. Treatment with ursodeoxycholic acid (UDCA) can significantly reduce the maternal pruritus and the elevated bile acids.

Epidemiology

ICP is subject to considerable geographic and ethnic variation. In Germany, roughly 0.7 – 1% of all pregnancies are affected. Throughout Europe, the highest incidence is found in Scandinavian countries. The incidence can be much higher in South America and China 1 ,  2 ,  3 ,  4 . A seasonal increase in incidence in the winter months has been described 5 .

Pathogenesis and Risk Factors

The pathogenesis of ICP is so far not fully understood. It was first described by Ahlfeld in 1883 6 . Genetic 7 ,  8 ,  9 , hormonal 10 and environmental 5 factors are involved in the aetiology. The disease occurs more often in multiparous women and multiple pregnancies 2 ,  3 ,  11 ,  12 . Other risk factors are maternal age > 35 years and low selenium 13 ,  14 and vitamin D levels 15 ,  16 . An increased risk was also reported in women with chronic hepatitis C infection 17 ,  18 . The incidence appears to be increased after assisted reproduction treatment as raised bile acids are found more often in these women 19 . Because of hormonal triggering with accumulation of progesterone metabolites there is a disturbance of hepatocyte bile acid secretion with a cholestatic effect. Certain sulphated progesterone metabolites such as PM2DiS, PM3S and PM3DiS appear to play an important part in the pathogenesis of ICP and pruritus 20 . For instance, vaginal progesterone replacement increased the incidence of ICP compared with controls (0.75 vs. 0.23%, aOR 3.16, 95% CI 2.23 – 4.49, p < 0.01) 21 . Cholestasis parameters can increase and pruritus can occur with oral contraceptives with a high oestrogen content 22 . This should also be borne in mind when contraceptives are re-prescribed. The WHO recommends progestogen mono- or depot preparations, progestogen-containing IUDs or etonogestrel implants for these women. Combined oral contraceptives can be prescribed after a strict benefit-risk assessment provided the benefit outweighs the risk 23 ( Table 1 ).

Table 1  Maternal risk factors.

Maternal risk factors
Maternal age (> 35 years)
Low selenium level
Low vitamin D level
Chronic HCV infection
Polymorphisms in bile transporters (e.g. ABCB4, ABCB11, etc.)
Multiple pregnancy
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Pruritus as the main symptom occurs particularly in the third trimester as the highest concentrations of oestrogen and progesterone metabolites in the course of the pregnancy are reached then. The function of the two important transport proteins BSEP (bile salt export pump, bile acid transporter) and MDR3 (multidrug resistance associated protein 3, phospholipid transporter) is reduced 24 ( Table 2 ).

Table 2  Symptoms.

Clinical features
Pruritus
Effects of scratching (e.g., excoriations, prurigo nodularis)
Mental stress (insomnia, fatigue)
Malabsorption (steatorrhoea, vitamin K deficiency, rarely peripartum haemorrhage)
Dyslipidaemia
Upper abdominal discomfort
Nausea
Anorexia
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In pregnancy there is a physiological rise and a change in the composition of the bile acids. In women with ICP the concentration of cholic acid (CA) increases proportionally compared with that of chenodeoxycholic acid (CDCA). In normal pregnancies the ratio of CDCA to CA is the same, possibly with slight predominance of CDCA 25 . There is also a shift to the taurine-conjugated bile acids and thus to a reduction in the glycine-taurine ratio 26 . At the same time, a foeto-maternal bile acid concentration gradient develops 25 . In addition, a maternal immunological imbalance has been described in association with ICP.

The pathogenesis is also influenced by molecular genetic factors that affect the mechanisms of the bile acid receptor and bile acid transport. Genetic variations are found in ca. 10 – 15% of cases of ICP 27 . The most frequent genetic abnormality at 16% involves mutations in the ABCB4 gene, which codes for MDR3 (multidrug resistance-associated protein 3), responsible for the transmembrane transport of phospholipids into bile 7 ,  27 . In 5% there is a mutation of the ABCB11 gene, which codes for the liver-specific protein BSEP (bile salt export pump). This can result in liver cell damage due to accumulation of toxic bile acids in the hepatocytes as transport of bile acids from the hepatocytes into bile is impaired due to the mutation 27 ,  29 . This gene mutation is also associated with an increased risk of hepatocellular carcinoma (HCC) 27 . The altered genes can be diagnosed by means of Sanger sequencing and NGS panel sequencing. Genetic testing after a pregnancy with these clinical features could be considered in an individual case with regard to the late consequences. Other genes that play a part in ICP are ATP8B1, TJP2, ABCC2, NR1H4, FGF19 and SLC4A2 13 ,  27 ,  30 ,  31 , and the development of cholestasis is due to the complex variability, differences in penetrance and a variety of environmental factors 13 . It can be assumed that certain pregnancy-associated changes such as the altered oestrogen and progesterone levels and pre-existing raised bile acid levels lead to increased expression of the disorder in genetically predisposed women 32 .

It is important to note at this point that intrahepatic cholestasis of pregnancy is a diagnosis of exclusion and the laboratory and clinical changes must cease completely after delivery. If elevated liver and cholestasis parameters persist, further investigation by a hepatologist is important as primary biliary cholangitis (PBC), primary sclerosing cholangitis (PSC), autoimmune hepatitis (AIH) or familial cholestasis syndromes can be associated with similar laboratory abnormalities and clinical symptoms (pruritus) in pregnancy ( Table 3 ).

Table 3  Differential diagnosis.

Differential diagnosis
Viral hepatitis (A – E)
Pre-existing liver disease (PBC, PSC)
Obstructive jaundice
Fatty liver of pregnancy
HELLP/PE
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Complications and Prognosis

Placental insufficiency or foetal arrhythmias resulting in intrauterine foetal death (1.5%) are feared complications 9 ,  22 ,  33 . Moreover, depending on the bile acid concentration, premature delivery, often induced 33 , foetal stress with meconium-containing amniotic fluid or respiratory distress syndrome (RDS) and thus the need for neonatal intensive care, can occur in up to 25% 22 ,  33 ,  34 ,  35 ,  36 . The risk for foetal morbidity and mortality correlates with the level of the bile acids 13 ,  36 , which accumulate in the foetal compartment 26 . The risk for the foetus appears to be caused by increased myocardial and contractile complications 37 ,  38 ,  39 ,  40 . In addition, pathological vasoconstrictor mechanisms acting on the foeto-placental vessels due to bile acids are suspected 32 . Uterine contractility can increase 42 through increased expression of oxytocin receptors in the myometrium caused by bile acids 41 . The risk for intrauterine foetal death rises significantly and is more than doubled in women with a bile acid concentration of over 100 µmol/l 36 ,  43 ,  44 . The risk for IUFT also increases with pregnancy age.

Geenes et al. showed a significantly increased risk for IUFT in 713 women at a bile acid concentration of ≥ 40 µmol compared with the control group with a normal pregnancy (1.5 vs. 0.5%; adjusted OR 2.58, 95% CI 1.03 – 6.49). An increased rate of premature deliveries was also described compared with the control group (non-adjusted OR 7.39, 95% CI 5.33 – 10.25), especially iatrogenically induced 33 .

In the meta-analysis by Ovadia et al. a significantly increased rate of IUFT was seen only at bile acid concentrations above 100 µmol/l (3.44%, 95% CI 2.05 – 5.37) while only a tendency was observed at a concentration up to 40 µmol/l (0.13%, 95% CI 0.02 – 0.38) and at 40 – 99 µmol/l (0.28%, 95% CI 0.08 – 0.72). The large meta-analysis also showed that women with ICP have a significantly increased risk of both spontaneous (OR 3.47, 95% CI 3.06 – 3.95) and iatrogenically induced premature delivery (OR 3.65, 95% CI 1.94 – 6.85). The prevalence was high in all three groups (< 40 µmol/l [16.5%, 95% CI 15.1 – 18.0]; 40 – 99 µmol/l [19.1%, 95% CI 17.1 – 21.1]; ≥ 100 µmol/l [30.5%, 95% CI 26.8 – 34.6]). In addition, neonates of women with ICP had a significantly higher rate of meconium-stained amniotic fluid (OR 2.60, 95% CI 1.62 – 4.16) and also had to be admitted more often to a neonatal intensive care unit (OR 2.12, 95% CI 1.48 – 3.03) 36 .

A systematic review based on 1200 singleton pregnancies found perinatal mortality of 6.8% at maternal bile acid concentrations of ≥ 100 µmol/l compared with 0.3% at bile acid concentrations of ≥ 40 µmol/l. The preterm delivery rate and the rate of meconium-stained amniotic fluid were also significantly increased 45 . Due to the vasoconstrictor effect of the meconium, acute foetal danger may occur as a result of reduced placental perfusion 46 . Pregnancy-associated comorbidities such as pre-eclampsia and gestational diabetes can increase the risk for intrauterine foetal death even in women with lower bile acid concentrations 36 ,  43 . The risk of preterm delivery increases for women above bile acid concentrations of over 40 µmol/l 36 .

In a French cohort with 140 women a significantly increased risk was also found for respiratory distress syndrome (RDS) in neonates of women with ICP (17.1 vs. 4.6%, p < 0.001; crude OR 4.46 (95% CI 2.49 – 8.03) 35 .

Clinical Features

The disorder manifests towards the end of the first trimester in 10%, in the second trimester in 25% and predominantly in the third trimester in 65% of cases 47 . The main symptom is new-onset severe cholestatic pruritus. This is accompanied by jaundice as a result of extrahepatic cholestasis in fewer than 10% 48 . The pruritus usually starts in the extremities, can become generalised over the entire integument and can be very troublesome for the pregnant woman 13 . Typically, the palms of the hands and soles of the feet are most affected. This can occur before any skin or laboratory manifestation. It is suspected that this pruritus is attributable to the direct pruritogenic effect of bile acids in the skin 5 , though the serum concentration of the bile acids does not correlate with the severity of the pruritus 49 ,  50 . The subjective perception of pruritus can vary greatly individually. Other nonspecific symptoms are right-sided upper abdominal pain due to stretching of the liver capsule, nausea and anorexia. In very rare cases, secondary steatorrhoea and vitamin K deficiency may develop. There are usually no primary skin changes. Secondary effects in the skin produced by intensive scratching may appear. The association between the pruritus and the laboratory changes remains unclear as these may precede the itching but may also only occur subsequently 13 .

Women with ICP are affected more often by dyslipidaemia, gestational diabetes and foetal macrosomia and pre-eclampsia 12 ,  15 ,  22 ,  51 ,  52 ,  53 ,  54 . In a recently published study, an increased incidence of pre-eclampsia was found in women with ICP (7.78 vs. 2.41%, aOR 3.74, 95% CI 12.0 – 7.02, p < 0.0001), and also in women with a twin pregnancy. The earlier in pregnancy the ICP occurred, the higher was the association with pre-eclampsia. On average, affected women developed pre-eclampsia about 30 days after the diagnosis (29.7 ± 24 days) 52 .

The incidence of intrauterine foetal death in pregnant women with ICP depends on the serum bile acid concentration and is ca. 1,5%.

As a rule, the disorder resolves completely in the mother within a few days to 6 weeks postpartum and the liver tests normalise. A protracted postpartum course occurs rarely. If the liver function tests are still abnormal 6 weeks postpartum, other causes of liver dysfunction must be considered. Recurrence in subsequent pregnancy is common, occurring in up to 70% 17 . There is an increased lifetime risk in the mother for hepatobiliary disease 17 , such as gallstone disorders and cholangitis 55 and for cardiovascular and immunological diseases such as diabetes mellitus, hypothyroidism or Crohnʼs disease 51 .

Diagnosis

ICP is a diagnosis of exclusion. Elevated transaminases in combination with elevated bile acids and pruritus confirm the suspected diagnosis. It must be ensured that the bile acids in the serum are measured in the fasting state as oral food ingestion leads to a rise in this parameter. The bile acids play an important part in fat digestion and as a solubiliser and inhibitor of cholesterol synthesis. The primary bile acids cholic acid (CA), and chenodeoxycholic acid (CDCA), which are present in conjugated compounds, are the most important representatives. They are excreted as lithocholic and deoxycholic acid. Because of their hydrophobic structure, they could play a clinically important part as a toxic metabolite in the pathomechanism of cholestasis 56 .

The transaminases can be increased 2 – 10-fold in 20 – 60% 48 . The ratio of ASAT/ALAT is usually < 1 47 ,  57 . The bile acid concentration in the serum is regarded as the most sensitive parameter. In late pregnancy, depending on the laboratory, a concentration of up to 11 µmol/l is considered normal 26 . Hyperbilirubinaemia occurs in only 10 – 20%. The partial thromboplastin time (pTT) can be prolonged because of possible vitamin K deficiency 5 . The enzyme autotaxin has been described as a highly sensitive predictive marker for cholestasis of pregnancy but it is not available in routine clinical practice 50 .

Liver ultrasonography usually appears normal in women with ICP. Nevertheless, posthepatic biliary obstruction should be excluded by abdominal ultrasound, especially as the incidence of ICP is increased in patients with cholelithiasis 48 . In any case, however, this should be done postpartum at the latest if the symptoms persist longer than 4 – 6 weeks after delivery. Since microscopic liver changes are usually nonspecific, liver biopsy for histological confirmation is not indicated. As well as other pregnancy-related dermatoses, viral hepatitis in particular (e.g., hepatitis viruses A – E), pre-existing liver disease such as primary biliary cholangitis (PBC) or primary sclerosing cholangitis (PSC), obstructive jaundice and pre-eclampsia/HELLP syndrome and acute fatty liver of pregnancy should be excluded in the differential diagnosis. Certain genetic causes for ICP are also associated with an increased risk for gallstones, cholecystitis or cholangitis and with the development of liver fibrosis and malignant disease. For this reason, affected persons, especially those with severe disease, should be offered genetic counselling and genetic testing if appropriate 27 .

Treatment

The primary aim of treatment is to reduce the clinical symptoms by reducing the laboratory test results while reducing foetal complications also.

The agent of choice is ursodeoxycholic acid (UDCA), a tertiary, hydrophilic bile acid that occurs physiologically 43 . Absorption takes place both passively via diffusion in the jejunum and ileum and actively in the distal ileum 58 . A dose of 13 – 15 mg/kg body weight/d 2 ,  59 is recommended. The starting dose should be 500 mg and the maximum daily dose is 2 g 60 . In a meta-analysis, pruritus was reduced significantly with this compared with placebo (OR 0.21, 95% CI 0.07 – 0.62, p < 0.01), the transaminases were normalised (OR 0.18, 95% CI 0.06 – 0.52, p < 0.001) or reduced (OR 0.12, 95% CI 0.05 – 0.31, p < 0.0001) and the bile acids were reduced (OR 0.30, 95% CI 0.12 – 0.73, p < 0.01). The authors concluded that the use of UDCA would also be able to improve the perinatal outcome 61 . However, this was not confirmed in the recently published PITCHES study with 605 women, though the study was underpowered for patients with severe forms of ICP 43 . It is of particular importance that UDCA can also reduce the bile acids in amniotic fluid and cord blood 25 ,  62 . Since the drug is not licensed in pregnancy, it requires separate informed consent (off-label use). UDCA was used successfully in many thousands of pregnant women and significant side effects did not occur apart from mild diarrhoea 61 .

Treatment with UDCA can increase the measured bile acids in the serum. UDCA accounts for approximately 60% of total bile acids 63 . This should be noted so as to avoid misinterpretation and resulting indication for delivery.

According to a Cochrane review from 2013 statistically significantly fewer preterm deliveries were seen in women on treatment with UDCA compared with placebo (RR 0.46, 95% CI 0.28 – 0.73). The results were not significant with regard to fewer signs of foetal stress and less meconium in the amniotic fluid and higher birth weight in the UDCA group 64 .

Two more meta-analyses also reported a reduction in the rate of preterm deliveries 65 ,  79 .

Cholestyramine can be used as an alternative, but this proved inferior to UDCA in a randomised study 66 . Reduced fat absorption with cholestyramine therapy can cause vitamin K deficiency and subsequently an increased bleeding tendency in mother and child. Vitamin K can be given intravenously to reduce the risk of peripartum haemorrhage in severe cases 3 .

Other treatment options are S-adenosylmethionine (SAM) 47 ,  61 , which can be used in dosages of about 1000 mg/day as second-line therapy, especially for persistent pruritus. In a randomised controlled study by Roncaglia et al. SAM proved less effective than UDCA as regards reducing the serum levels of bile acids, transaminases and bilirubin. The improvement in the pruritus was similar 67 . This is also confirmed by a meta-analysis from 2016, in which UDCA was more effective than SAM in the treatment of ICP and significantly and effectively reduced the pruritus score, bile acids and rate of preterm delivery 68 . Combined treatment with both medications in 89 pregnant women with mild ICP (bile acid concentration < 40 µmol/l) was shown to be equivalent with regard to an unfavourable perinatal outcome 69 .

Rifampicin in dosages of 150 – 300 (up to a maximum of 600) mg/d can be considered as third-line therapy. This bactericidal tuberculostatic drug exhibits anticholestatic mechanisms 59 . The intensity of the pruritus can diminish and the cholestasis parameters can be reduced by combined treatment with UDCA 70 .

A Cochrane analysis from 2019 of pharmacological interventions concluded that treatment with UDCA reduces pruritus symptoms only slightly. A reduction in the foetal risks remains unclear. There is insufficient evidence for other pharmacological therapies, for example SAM, dexamethasone, cholestyramine and others 71 .

Supportive treatment with moisturising and cooling effects, e.g. with menthol ingredients, is possible and may provide relief 13 . If a patient is found to have a genetic disease-associated variant of ABCB4, lifelong treatment by UDCA must be discussed 27 .

Management

There are no uniform recommendations internationally on monitoring a pregnant woman with ICP 72 . Since last year, the S2k guideline on induction of delivery includes recommendations on the procedure in cases of intrahepatic cholestasis of pregnancy 73 .

The severity of the maternal symptoms and the risks to the child from an iatrogenic preterm delivery must be weighed against the risk of acute placental insufficiency and subsequent intrauterine foetal death in the third trimester with expectant management.

During the pregnancy, weekly laboratory measurement of the transaminases, bilirubin and bile acids is indicated to monitor treatment so as to identify possible short-term progression of the ICP 74 . If outpatient treatment is unsuccessful, the patient must be admitted to hospital for foetal monitoring and appropriate treatment adjustment.

Termination of pregnancy must be considered depending on the age of the pregnancy at bile acid concentrations above 40 µmol/l. If treatment is unsuccessful, premature delivery appears to be the only possible intervention that can prevent an unfavourable perinatal outcome. UDCA alone was unable to significantly reduce the occurrence of IUFT, the preterm delivery rate and foetal stress 43 .

The extent to which maternal bile acids influence foetal heart rate alterations in women with and without ICP is currently being investigated in a prospective pilot study (Bile Acid Effects in Fetal Arrhythmia Study, “BEATS”) 75 .

Delivery of pregnant women with ICP after 36 weeks proved to be the optimal procedure in a statistical decision analysis of pre- and postpartum decision-making factors 76 .

In a large American retrospective study the perinatal mortality with delivery after 36 weeks was much lower compared with a wait-and-see approach (4.7 vs. 19.2 per 10 000 deliveries out of a total of 1.6 million deliveries) 77 .

Since severe ICP with maternal jaundice and highly elevated bile acids of ≥ 100 µmol is associated with high perinatal mortality, early inpatient foeto-maternal monitoring and delivery after 35 – 36 weeks should be discussed despite the paucity of data 45 . There is no absolute indication for caesarean section.

Since definite predictive factors, especially for the risk of IUFT are lacking, the bile acid concentration remains the most important factor in decision-making, even though IUFT can occur suddenly without warning as the most severe though rare complication. Management should be tailored individually all the more.

Since December 2020 the new S2k guideline on induction of delivery provides recommendations on management at term of pregnant women with ICP 73 . According to this, induction of delivery must be recommended from 38 + 0 weeks if ICP is present (expert consensus; consensus strength +++). It is also stated that induction of delivery should be recommended from 37 + 0 weeks and that induction of delivery can be recommended even in the period from 34 + 0 to 36 + 6 weeks when the bile acid concentration is above > 100 µmol/l (expert consensus; consensus strength +++).

Comment: The graduation in the German-language recommendations is divided according to the respective binding strength of the recommendations. “Must” stands for a strong recommendation with highly binding character and “should” for a regular recommendation with moderately binding character 73 .

A very discriminating recommendation based on constantly updated literature searches can be found at www.icpsupport.org 60 . The sometimes different treatment recommendations regarding the times in the German S2k guideline are explained by the unclear data internationally and should be noted ( Fig. 1 ).

Fig. 1.

Fig. 1

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 Management of women with ICP according to www.icpsupport.org 60 , modified and adapted to the German recommendations of 73 .

Fig. 1 is based on the RCOG Green-top Guideline No. 43 from 2011 which is continually updated according to the most recent findings (see also Mitchell et al., 2021 78 and Ovadia et al. 2021 79 ). When this article went to press, the RCOG had not yet updated its recommendations. Once their new recommendations are published, this Figure will be updated promptly and will be available at www.icpsupport.org .

In future, progesterone metabolites could be a predictive marker for ICP; these can be found in raised concentrations in early pregnancy and show an association with pruritus 20 .

The decision for expectant management or active termination of pregnancy can only be made with consideration of the pregnant womanʼs individual risk profile based on the subjective pruritus stress, laboratory test results and their course, additional risks (gestational diabetes, pre-eclampsia) and additional foetal diagnostics (CTG, biometry/Doppler ultrasonography) and may require interdisciplinary consultation and care of the pregnant woman by obstetricians, neonatologists and hepatologists.

Summary

Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) is a rare but potentially serious complication of pregnancy, the main symptom of which is intense pruritus with elevated serum levels of bile acids. These are regarded as a predictor for poor perinatal outcome including intrauterine death. Ursodeoxycholic acid (UDCA) has become established as the treatment of choice in clinical management to achieve a significant improvement in symptoms and reduce the cholestasis. Pregnant women with severe intrahepatic cholestasis should always be managed in a perinatal centre with close interdisciplinary monitoring and treatment involving perinatologists and hepatologists to minimise the markedly increased perinatal morbidity and mortality as well as maternal symptoms.

Footnotes

Conflict of Interest/Interessenkonflikt The authors declare that they have no conflict of interest./Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

References/Literatur

  • 1.Pusl T, Beuers U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:26. doi: 10.1186/1750-1172-2-26. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 2.Floreani A, Gervasi M T. New insights on intrahepatic cholestasis of pregnancy. Clin Liver Dis. 2016;20:177–189. doi: 10.1016/j.cld.2015.08.010. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 3.Ovadia C, Williamson C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: recent advances. Clin Dermatol. 2016;34:327–334. doi: 10.1016/j.clindermatol.2016.02.004. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 4.Geenes V, Williamson C, Chappel L C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynaecol. 2016;18:273–281. doi: 10.1111/tog.12308. [DOI] [Google Scholar]
  • 5.Smith D D, Rood K M. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. Clin Obstet Gynecol. 2020;63:134–151. doi: 10.1097/GRF.0000000000000495. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 6.Ahlfeld F. Leipzig: Grunow FW; 1883. Berichte und Arbeiten aus der geburtshilflich-gynaekologischen Klinik zu Giessen 1881 – 1882; p. 148. [Google Scholar]
  • 7.Dixon P H, Wadsworth C A, Chambers J. A comprehensive analysis of common genetic variation around six candidate loci for intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Gastroenterol. 2014;109:76–84. doi: 10.1038/ajg.2013.406. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 8.Jacquemin E, De Vree J M, Cresteil D. The wide spectrum of multidrug resistance 3 deficiency: from neonatal cholestasis to cirrhosis of adulthood. Gastroenterology. 2001;120:1448–1458. doi: 10.1053/gast.2001.23984. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 9.Lammert F, Marschall H U, Glantz A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis, diagnosis and management. J Hepatol. 2000;33:1012–1021. doi: 10.1016/s0168-8278(00)80139-7. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 10.Reyes H, Sjövall J. Bile acids and progesterone metabolites in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Ann Med. 2000;32:94–106. doi: 10.3109/07853890009011758. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 11.Gonzalez M C, Reyes H, Arrese M. Intrahepatic cholestasis of pregnancy in twin pregnancies. J Hepatol. 1989;9:84–90. doi: 10.1016/0168-8278(89)90079-2. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 12.Raz Y, Lavie A, Vered Y. Severe intrahepatic cholestasis of pregnancy is a risk faktor for preeclampsia in singleton and twin pregnancies. Am J Obstet Gynecol. 2015;213:3950–3.95E10. doi: 10.1016/j.ajog.2015.05.011. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 13.Kremer A E, Wolf K, Ständer S. Intrahepatische Schwangerschaftscholestase. Hautarzt. 2017;68:95–102. doi: 10.1007/s00105-016-3923-y. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 14.Kauppila A, Korpela H, Mäkilä U M. Low serum selenium concentration and glutathione peroxidase activity in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Br Med J (Clin Res Ed) 1987;294:150–152. doi: 10.1136/bmj.294.6565.150. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 15.Wikström Shemer E, Marschall H U. Decreased 1,25-dihydroxy vitamin D levels in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand. 2010;89:1420–1423. doi: 10.3109/00016349.2010.515665. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 16.Gençosmanoğlu Türkmen G, Vural Yilmaz Z, Dağlar K. Low serum vitamin D level is associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Obstet Gynaecol Res. 2018;44:1712–1718. doi: 10.1111/jog.13693. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 17.Marshall H U, Wikstrom Shermer E, Ludvigsson J F. Intrahepatic cholestasis of pregnancy ans associated hepatobiliary disease: a population-base cohort study. Hepatology. 2013;58:1385–1391. doi: 10.1002/hep.26444. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 18.Wijarnpreecha K, Thongprayoon C, Sanguankeo A. Hepatitis C infection and intrahepatic cholestasis of pregnancy: A systematic review and meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2017;41:39–45. doi: 10.1016/j.clinre.2016.07.004. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 19.Bolubkas F F, Bolubkas C, Balaban H Y. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: Spontaneous vs. in vitro Fertilization. Euroasian J Hepat-Gastroenterol. 2017;7:126–129. doi: 10.5005/jp-journals-10018-1232. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 20.Abu-Hayyeh S, Ovadia C, Lieu T. Prognostic and mechanistic potential of progesterone sulfates in intrahepatic cholestasis of preganancy and pruritus gravidarum. Hepatology. 2016;63:1287–1298. doi: 10.1002/hep.28265. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 21.Tsur A, Kan P. 68: Vaginal progesterone treatment is associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2020;222:S58–S59. doi: 10.1016/j.ajog.2019.11.084. [DOI] [Google Scholar]
  • 22.Glantz A, Marshall H U, Mattsson L A. Intraheptaic cholestasis of pregnancy: relationship between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology. 2004;40:467–474. doi: 10.1002/hep.20336. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 23.WHO . World Health Organization; 2015. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use. 5th ed. [PubMed] [Google Scholar]
  • 24.Kondrackiene J, Kupcinskas L. Intrahepatic cholestasis of pregnancy – current achievements and unsolved problems. World J Gastroenterol. 2008;14:5781–5788. doi: 10.3748/wjg.14.5781. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 25.Geenes V, Lövgren-Sandblom A, Benthin L. The Reversed Feto-Maternal Bile Acid Gradient in Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy IS Corrected by Ursodeoxycholic Acid. PLoS One. 2014;9:e83828. doi: 10.1371/journal.pone.0083828. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 26.Brites D. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: changes in maternal-fetal bile acid balance and improvement by ursodeoxycholic acid therapy in cholestasis of pregnancy. Ann Hepatol. 2002;1:20–28. [PubMed] [Google Scholar]
  • 27.Keitel V, Dröge C, Häussinger D.Genetische Ursachen cholestatischer Lebererkrankungen. Falk Gastro-Kolleg 3/2019Accessed March 30, 2020 at:https://www.drfalkpharma.de/uploads/tx_toccme2/FGK_3_19_Keitel_Web.pdf
  • 28.Dixon P H, Williamson C. The pathophysiology on intrahepatic cholestasis pf pregnancy. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2016;40:141–153. doi: 10.1016/j.clinre.2015.12.008. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 29.Dixon P H, van Mil S W, Chambers J. Contribution of variant alleles of ABCB11 to susceptibility to intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gut. 2009;58:537–544. doi: 10.1136/gut.2008.159541. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 30.Dixon P H, Sambrotta M, Chambers J. An expanded role for heterozygous mutations of ABCB4, ABCB11, ATP8B1, ABCC2 and TJP2 in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Sci Rep. 2017;7:11823. doi: 10.1038/s41598-017-11626-x. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 31.Henkel S A, Squires J H, Ayers M. Expanding etiology of progressive familial intrahepatic cholestasis. World J Hepatol. 2019;11:450–463. doi: 10.4254/wjh.v11.i5.450. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 32.Williamson C, Geenes V. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol. 2014;124:120–133. doi: 10.1097/AOG.0000000000000346. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 33.Geenes V, Chappell L C, Seed P T. Association of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy with adverse pregnancy outcomes: a prospective population-based case-control study. Hepatology. 2014;59:1482–1491. doi: 10.1002/hep.26617. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 34.Brouwers L, Koster M P, Page-Christiaens G C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: maternal and fetal outcomes associated with elevated bile acid levels. Am J Obstet Gynecol. 2015;212:1000–1.0E9. doi: 10.1016/j.ajog.2014.07.026. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 35.Arthuis C, Diguisto C, Lorphelin H. Perinatal outcomes of intrahepatic cholestasis during pregnancy: An 8-year case-control study. PLoS One. 2020;15:e0228213. doi: 10.1371/journal.pone.0228213. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 36.Ovadia C, Seed P T, Sklavounos A. Association of adverse perinatal outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy with biochemical markers: results of aggregate and individual patient data meta-analyses. Lancet. 2019;393:899–909. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31877-4. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 37.Al Inizi S, Gupta R, Gale A. Fetal tachyarrhythmia with atrial flutter in obstetric cholestasis. Int J Gynecol Obstet. 2006;93:53–54. doi: 10.1016/j.ijgo.2005.12.030. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 38.Ataalla W M, Ziada D H, Gaber R. The impact of total bile acid levels on fetal cardiac function in intrahepatic cholestasis of pregnancy using fetal echocardiography: a tissue Doppler imaging study. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016;29:1445–1450. doi: 10.3109/14767058.2015.1051020. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 39.Sanhal C Y, Kara O, Yucel A. Can fetal left ventricular modified myocardial performance index predict adverse perinatal outcomes in intrahepatic cholestasis of pregnancy? J Matern Fetal Neonatal Med. 2017;30:911–916. doi: 10.1080/14767058.2016.1190824. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 40.Williamson C, Miragoli M, Sheikh Abdul Kadir S. Bile acid signaling in fetal tissues: implications for intrahepatic cholestasis of pregnancy. Dig Dis. 2011;29:58–61. doi: 10.1159/000324130. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 41.Germain A M, Kato S, Carvajal J A. Bile acids increase response and expression of human myometrial oxytocin receptor. Am J Obstet Gynecol. 2003;189:577–582. doi: 10.1067/s0002-9378(03)00545-3. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 42.Zhao P, Zhang K, Yao Q. Uterine contractility in intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Obstet Gynaecol. 2014;34:221–224. doi: 10.3109/01443615.2013.834878. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 43.for the PITCHES study group . Chappell L C, Bell J L, Smith A. Ursodeoxycholic acid versus placebo in women with intraheptic cholestasis of pregnancy (PITCHES): a randomised controlled trial. Lancet. 2019;394:849–860. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31270-X. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 44.Kawakita T, Parikh L I, Ramsey P S. Predictors of adverse neonatal outcomes in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2015;213:5700–5.7E10. doi: 10.1016/j.ajog.2015.06.021. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 45.Di Mascio D, Quist-Nelson J, Riegel M. Perinatal death by bile acid levels in intrahepatic cholestasis of pregnancy: a systematic review. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019 doi: 10.1080/14767058.2019.1685965. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 46.Altshuler G, Arizawa M, Molnar-Nadasdy G. Meconium-induced Umbilical Cord Vascular Necrosis and Ulceration: A Potential Link Between the Placenta and Poor Pregnancy Outcome. Obstet Gynecol. 1992;79 (5 Pt 1):760–766. [PubMed] [Google Scholar]
  • 47.Lammert F, Rath W, Matern S. Lebererkrankungen in der Schwangerschaft. Molekulare Pathogenese und interdisziplinäres Management. Gynäkologe. 2004;37:418–426. [Google Scholar]
  • 48.Lammert F, Rath W. 3. Aufl. München: Elsevier GmbH; 2016. Lebererkrankungen; pp. 450–453. [Google Scholar]
  • 49.Ghent C N, Bloomer J R, Klatskin G. Elevations in skin tissue levels of bile acids in human cholestasis: relation to serum levels and topruritus. Gastroenterology. 1977;73:1125–1130. [PubMed] [Google Scholar]
  • 50.Kremer A E, Bolier R, Dixon P H. Autotaxin activity has a high accuracy to diagnose intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Hepatol. 2015;62:897–904. doi: 10.1016/j.jhep.2014.10.041. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 51.Wikström Shemer E A, Stephansson O, Thuresson M. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and cancer, immunemediated and cardiovascular diseases: A population-based cohort study. J Hepatol. 2015;63:456–461. doi: 10.1016/j.jhep.2015.03.010. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 52.Mor M, Shmueli A, Krispin E. Intrahepatic cholestasis of pregnancy as a risk factor for preeclampsia. Arch Gynecol Obstet. 2020;301:655–664. doi: 10.1007/s00404-020-05456-y. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 53.Martineau M G, Raker C, Dixon P H. The metabolic profile of intrahepatic cholestasis of pregnancy is associated with impaired glucose tolerance, dysllipidemia, and increased fetal growth. Diabetes Care. 2015;38:243–248. doi: 10.2337/dc14-2143. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 54.Majewska A, Godek B, Bomba-Opon D. Association between intrahepatic cholestasis in pregnancy and gestational diabetes mellitus. A retrospective analysis. Ginekol Pol. 2019;90:458–463. doi: 10.5603/GP.2019.0079. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 55.Ropponen A, Sund R, Riikonen S. Intrahepatic cholestasis of pregnancy an an indicator of liver and biliary diseases: a population-based study. Hepatology. 2006;43:723–728. doi: 10.1002/hep.21111. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 56.Sinakos E, Marshall H U, Kowdley K V. Bile acid chnages after high-dose ursodeoxycholic acid treatment in primary sclerosing cholangitis: Relation to disease progression. Hepatology. 2010;52:197–203. doi: 10.1002/hep.23631. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 57.Hammoud G M, Ibdah J A. Philadelphia: Saunders; 2012. The Liver in Pregnancy; pp. 919–940. [Google Scholar]
  • 58.Parquet M, Metman E H, Raizman A. Bioavailability, gastrointestinal transit, solubilization and faecal excretion of orsodeoxycholic acid in man. Eur J Clin Invest. 1985;15:171–178. doi: 10.1111/j.1365-2362.1985.tb00164.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 59.European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2009;51:237–267. doi: 10.1016/j.jhep.2009.04.009. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 60.Accessed June 17, 2021 at:https://www.icpsupport.org/protocol.shtml
  • 61.Bacq Y, Sentilhes L, Reyes H B. Efficacy of ursodeoxycholic acid in treating intrahepatic cholestasis of pregnancy: a meta-analysis. Gastroenterology. 2012;143:1492–1501. doi: 10.1053/j.gastro.2012.08.004. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 62.Geenes V, Williamson C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. World J Gastroenterol. 2009;15:2049–2066. doi: 10.3748/wjg.15.2049. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 63.Manna L B, Ovadia C, Lövgren-Sandblom A. Enzymatic quantification of total serum bile acids as a monitoring strategy for women with intrahepatic cholestasis of pregnancy receiving ursodeoxycholic acid treatment: a cohort study. BJOG. 2019;126:1633–1640. doi: 10.1111/1471-0528.15926. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 64.Gurung V, Middleton P, Milan S J. Interventions for treating cholestasis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(06):CD000493. doi: 10.1002/14651858.CD000493.pub2. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 65.GrandʼMaison S, Durand M, Mahone M. The effects of ursodeoxycholic acid treatment for intrahepatic cholestasis of pregnancy on maternal and fetal outcomes: a meta-analysis including non-randomized studies. J Obstet Gynaecol Can. 2014;36:632–641. doi: 10.1016/S1701-2163(15)30544-2. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 66.Kondrackiene J, Beuers U, Kupcinskas L. Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid versus cholestyramine in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology. 2005;129:894–901. doi: 10.1053/j.gastro.2005.06.019. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 67.Roncaglia N, Locatelli A, Arreghini A. A randomised controlled trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-l-methionine in the treatment of gestational cholestasis. BJOG. 2004;111:17–21. doi: 10.1046/j.1471-0528.2003.00029.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 68.Zhang Y, Lu L, Victor D W. Ursodeoxycholic Acid and S-adenosylmethionine for the Treatment of Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: A Meta-analysis. Hepat Mon. 2016;16:e38558. doi: 10.5812/hepatmon.38558. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 69.Triunfo S, Tomaselli M, Ferraro M I. Does mild intrahepatic cholestasis of pregnancy require an aggressive management? Evidence from a prospective observational study focused on adverse perinatal outcomes and pathological placental findings. J Matern Fetal Neonatal Med. 2020 doi: 10.1080/14767058.2020.1714583. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 70.Geenes V, Chambers J, Khurana R. Rifampicin in the treatment of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015;189:59–63. doi: 10.1016/j.ejogrb.2015.03.020. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 71.Walker K F, Chappell L C, Hague W M.Pharmacological interventions for treating intrahepatic cholestasis of pregnancy Cochrane Database Syst Rev 202007CD000493 10.1002/14651858.CD000493.pub3 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 72.Bicocca M J, Sperling J D, Chauhan S P. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Review of six national and regional guidelines. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2018;231:180–187. doi: 10.1016/j.ejogrb.2018.10.041. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 73.für die DGGG und Arbeitsgemeinschaft für Geburtshilfe und Pränatalmedizin in der DGGG e. V. Kehl S, Abou-Dakn M.S2k-Leitlinie GeburtseinleitungAccessed December 27, 2020 at:https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/015-088l_S2k_Geburtseinleitung_2020-12.pdf
  • 74.Royal College of Obstetricians and Gynaecologists . London: RCOG; 2011. Obstetric Cholestasis. RCOG Green-top Guideline No. 43. [Google Scholar]
  • 75.Bile Acid Effects in Fetal Arrhythmia Study (BEATS)Accessed August 31, 2020 at:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03519399
  • 76.Lo J O, Shaffer B L, Allen A J. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy and Timing of Delivery. J Matern Fetal Neonatal Med. 2015;28:2254–2258. doi: 10.3109/14767058.2014.984605. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 77.Puljic A, Kim A, Page J. The risk of infant and fetal death by each additional week of expectant management in intrahepatic cholestasis of pregnancy by gestational age. Am J Obstet Gynecol. 2015;212:6670–e667.e5. doi: 10.1016/j.ajog.2015.02.012. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 78.Mitchell A, Ovadia C, Syngelaki A. Re-evaluating diagnostic thresholds for intrahepatic cholestasis of pregnancy: case-control and cohort study. Br J Obstet Gynaecol. 2021 doi: 10.1111/1471-0528.16669. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 79.Ovadia C, Sajous J, Seed P T.Ursodeoxycholic acid in intrahepatic cholestasis of pregnancy: a systematic review and individual participant data meta-analysis Lancet Gastroenterol Hepatol 20216547–558.Online:https://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(21)00074-1/fulltext [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Geburtshilfe Frauenheilkd. 2021 Aug 9;81(8):940–947. [Article in German]

Intrahepatische Schwangerschaftscholestase

Zusammenfassung

Die intrahepatische Schwangerschaftscholestase (ICP) ist eine seltene, aber potenziell schwerwiegende Schwangerschaftskomplikation, deren Leitsymptom ein die schwangere Frau quälender Pruritus bei erhöhten Serumspiegeln der Gallensäuren ist. Erhöhte Serumkonzentration gilt als Prädiktor für ein schlechtes perinatales Outcome bis hin zum intrauterinen Tod. Als Therapie der Wahl hat sich Ursodesoxycholsäure (UDCA) zur signifikanten Symptomverbesserung und Verminderung der Cholestase in der klinischen Versorgung etabliert. Die engmaschige Überwachung und Behandlung von Schwangeren mit einer schweren intrahepatischen Cholestase sollte immer in einem Perinatalzentrum interdisziplinär durch Perinatologen und Hepatologen erfolgen, damit neben den maternalen Beschwerden die wesentlich erhöhte perinatale Morbidität und Mortalität minimiert werden.

Schlüsselwörter: Schwangerschaftscholestase, Pruritus, Gallensäuren, Schwangerschaftsvorsorge, Geburtseinleitung, Fruchttod

Einleitung

Die intrahepatische Schwangerschaftscholestase (engl. intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP) – ist eine reversible Lebererkrankung mit gestörter Sekretion gallepflichtiger Substanzen und Juckreiz auf primär unveränderter Haut. Gekennzeichnet ist diese Erkrankung meist durch ihren reversiblen und benignen Verlauf. Diagnostisch besteht meist ab dem späten 2. oder 3. Trimenon maternaler Pruritus bei erhöhten Gallensäuren und/oder erhöhten Transaminasen im Serum. Primäre Hautveränderungen liegen nicht vor, allerdings kann intensives Kratzen zu sekundären Kratzläsionen führen.

Unmittelbar post partum sistiert der Pruritus meist binnen weniger Tage, die erhöhten Leberwerte sollten sich innerhalb weniger Wochen normalisieren. Rezidive sind mit bis zu 70% in weiteren Schwangerschaften häufig. Eine Leitlinie zur intrahepatischen Schwangerschaftscholestase existiert in Deutschland aktuell nicht. Therapeutisch lassen sich mit Ursodesoxycholsäure (UDCA) der maternale Pruritus sowie die erhöhten Gallensäuren signifikant reduzieren.

Epidemiologie

Die ICP unterliegt erheblichen geografischen und ethnischen Schwankungen. In Deutschland sind ca. 0,7 – 1% aller Schwangerschaften betroffen. Europaweit finden sich die höchsten Inzidenzen in den skandinavischen Ländern. In Südamerika und China liegt die Inzidenz zum Teil deutlich höher 1 , 2 , 3 , 4 . Eine saisonale Erhöhung der Inzidenz in den Wintermonaten wurde beschrieben 5 .

Ätiopathogenese und Risikofaktoren

Bis heute ist die Ätiopathogenese der ICP nicht vollständig verstanden. Die Erstbeschreibung erfolgte im Jahr 1883 durch Ahlfeld 6 . Ätiologisch sind genetische 7 , 8 , 9 , hormonelle 10 und umweltbedingte 5 Faktoren beteiligt. Die Erkrankung tritt bei Multiparen sowie Mehrlingsschwangerschaften häufiger auf 2 ,  3 ,  11 ,  12 . Weitere Risikofaktoren sind ein maternales Alter > 35 Jahre, erniedrigte Selen- 13 ,  14 und Vitamin-D-Spiegel 15 ,  16 . Ferner wurde über ein erhöhtes Risiko bei Frauen mit einer chronischen Hepatitis-C-Virus-Infektion berichtet 17 ,  18 . Nach reproduktionsmedizinischer Behandlung scheint die Inzidenz erhöht zu sein, da bei diesen Frauen häufiger erhöhte Gallensäuren zu finden sind 19 . Aufgrund einer hormonellen Triggerung mit Akkumulation von Progesteronmetaboliten kommt es zur gestörten Sekretion von Gallensäuren der Hepatozyten mit cholestatischer Wirkung. Bestimmte sulfatierte Progesteronmetaboliten wie PM2DiS, PM3S und PM3DiS scheinen in der Pathogenese der ICP und des Pruritus eine relevante Rolle zu spielen 20 . So erhöhte eine vaginale Progesteronsubstitution die Inzidenz einer ICP im Vergleich zu den Kontrollen (0,75 vs. 0,23%, aOR 3,16, 95%-KI 2,23 – 4,49, p < 0,01) 21 . Auch unter oralen Kontrazeptiva mit hohem Östrogenanteil können Cholestasewerte ansteigen und Pruritus auftreten 22 . Dies sollte auch bei einer erneuten Verordnung von Kontrazeptiva bedacht werden. Die WHO-Empfehlungen verweisen für diese Frauen auf Gestagenmono- oder Depotpräparate, gestagenhaltige IUP bzw. Etonorgestrelimplantate. Kombinierte orale Kontrazeptiva können nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung, sofern der Nutzen überwiegt, verabreicht werden 23 ( Tab. 1 ).

Tab. 1  Maternale Risikofaktoren.

maternale Risikofaktoren
maternales Alter (> 35 Jahre)
niedriger Selenspiegel
niedriger Vitamin-D-Spiegel
chronische HCV-Infektion
Polymorphismen in Galletransportern (z. B. ABCB4, ABCB11 etc.)
Mehrlingsschwangerschaft
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Pruritus als Leitsymptom tritt besonders im 3. Trimenon auf, da dann im Schwangerschaftsverlauf die höchsten Konzentrationen von Östrogen- und Progesteron-Metaboliten erreicht werden. Es kommt zu einer verminderten Funktion der beiden wichtigen Transportproteine BSEP (bile salt export pump, Gallensäure-Transporter) und MDR3 (multidrug resistance associated protein 3, Phospholipid-Transporter) 24 ( Tab. 2 ).

Tab. 2  Symptomatik.

Klinik
Pruritus
Kratzeffekte (z. B. Exkoriationen, Prurigo nodularis)
psychische Belastung (Schlaflosigkeit, Müdigkeit)
Malabsorption (Steatorrhö, Vitamin-K-Mangel, selten peripartale Blutung)
Dyslipidämie
Oberbauchbeschwerden
Übelkeit
Inappetenz
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In der Schwangerschaft kommt es zu einem physiologischen Anstieg und zur Veränderung der Zusammensetzung der Gallensäuren. Bei Frauen mit ICP nimmt die Konzentration von Cholsäure (CA) proportional gegenüber derjenigen von Chenodeoxycholsäure (CDCA) zu. Bei unauffälligen Schwangerschaften ist das Verhältnis von CDCA zu CA gleich mit möglicherweise leichtem Überwiegen von CDCA 25 . Ferner kommt es zu einem Shift zu den Taurin-konjugierten Gallensäuren hin, somit zur Reduktion des Glycin-Taurin-Verhältnisses 26 . Es entsteht gleichzeitig ein feto-maternaler Konzentrationsgradient der Gallensäuren 25 . Zudem wurde auch eine maternale immunologische Dysbalance mit der Assoziation einer ICP beschrieben.

Die Pathogenese wird zudem durch molekulargenetische Faktoren beeinflusst, die Auswirkungen auf die Mechanismen des Gallensäurenrezeptors und des Gallensäurentransports haben. Genetische Variationen finden sich in ca. 10 – 15% der ICP-Fälle 27 . Die mit 16% häufigste genetische Auffälligkeit betrifft Mutationen im ABCB4-Gen, welches für den transmembranösen Transport der Phospholipide in die Galle verantwortliche MDR3 (multidrug resistance-associated protein 3) kodiert 7 ,  27 . In 5% findet sich eine Mutation des ABCB11-Gens, welches für das leberspezifische Protein BSEP (bile salt export pump) kodiert. Es kann hierdurch zu einem Leberzellschaden aufgrund der Akkumulation toxischer Gallensäuren in den Hepatozyten kommen, da infolge der Mutation der Transport von Gallensäuren aus dem Hepatozyten in die Galle gestört ist 27 ,  29 . Diese Genmutation ist auch mit einem erhöhten Risiko eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) assoziiert 27 . Mittels Sanger-Sequenzierung und NGS-Panelsequenzierung lässt sich eine genetische Diagnostik bez. der veränderten Gene durchführen. Eine genetische Untersuchung nach einer Schwangerschaft mit entsprechender Klinik wäre bez. der Spätfolgen im Einzelfall zu diskutieren. Weitere Gene, die bei der ICP eine Rolle spielen, sind ATP8B1, TJP2, ABCC2, NR1H4, FGF19 und SLC4A2 13 ,  27 ,  30 ,  31 , wobei die komplexe Variabilität, eine unterschiedliche Penetranz sowie mannigfaltige Umweltfaktoren die Entstehung der Cholestase bedingen 13 . Man kann davon ausgehen, dass bestimmte schwangerschaftsassoziierte Veränderungen wie z. B. die veränderten Östrogen- sowie Progesteronspiegel und vorbestehend erhöhte Gallensäurespiegel bei genetisch prädisponierten Frauen zu einer vermehrten Expression des Krankheitsbildes führen 32 .

Wichtig sei an dieser Stelle anzumerken, dass die intrahepatische Schwangerschaftscholestase eine Ausschlussdiagnose darstellt und die laborchemischen und klinischen Veränderungen nach der Geburt vollständig sistieren müssen. Persistieren erhöhte Leber- und Cholestasewerte, ist eine weitergehende Abklärung durch Hepatologen wichtig, da auch eine primäre biliäre Cholangitis (PBS), primäre sklerosierende Cholangitis (PSC), Autoimmunhepatitis (AIH) oder familiäre Cholestasesyndrome mit vergleichbaren laborchemischen Auffälligkeiten und klinischer Symptomatik (Pruritus) in der Schwangerschaft assoziiert sein können ( Tab. 3 ).

Tab. 3  Differenzialdiagnosen.

Differenzialdiagnosen
Virushepatitiden (A – E)
präexistente Lebererkrankungen (PBC, PSC)
Verschlussikterus
Schwangerschaftsfettleber
HELLP/PE
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Komplikationen und Prognose

Gefürchtete Komplikationen sind eine Plazentainsuffizienz oder fetale Arrhythmien mit folgend intrauterinem Fruchttod (1,5%) 9 ,  22 ,  33 . Ferner kann es abhängig von der Gallensäurenkonzentration in bis zu 25% zu einer – häufig induzierten – Frühgeburt 33 , zu fetalem Stress mit mekoniumhaltigen Fruchtwasser, einem Amnioninfektionssyndrom oder einem Atemnotsyndrom (ANS) und somit der Notwendigkeit einer neonatologischen Intensivtherapie kommen 22 ,  33 ,  34 ,  35 ,  36 . Das Risiko für die fetale Morbidität und Mortalität korreliert mit dem Spiegel der Gallensäuren 13 ,  36 , die sich im fetalen Kompartiment anreichern 26 . Das Risiko für den Feten scheint durch erhöhte myokardiale und kontraktile Komplikationen verursacht zu sein 37 , 38 , 39 , 40 . Zudem werden pathologische vasokonstriktorische Mechanismen auf die fetoplazentaren Deckplattengefäße durch Gallensäuren vermutet 32 . Durch eine gallensäurebedingte verstärkte Expression von Oxytocinrezeptoren im Myometrium 41 kann die uterine Kontraktilität zunehmen 42 . Das Risiko für einen intrauterinen Fruchttod steigt signifikant um mehr als das Doppelte bei Frauen mit einer Gallensäurekonzentration i. S. von über 100 µmol/l an 36 ,  43 ,  44 . Das Risiko für einen IUFT steigt auch mit dem Schwangerschaftsalter an.

Geenes et al. konnten an 713 Frauen bei einer Gallensäurenkonzentration von ≥ 40 µmol ein signifikant erhöhtes Risiko für den IUFT gegenüber der Kontrollgruppe mit unauffälliger Schwangerschaft (1,5 vs. 0,5%; adjustiertes OR 2,58, 95%-KI 1,03 – 6,49) zeigen. Ebenso wurde eine erhöhte Rate an Frühgeburten im Vergleich zu der Kontrollgruppe (nicht adjustiertes OR 7,39, 95%-KI 5,33 – 10,25), insbesondere iatrogen induziert, beschrieben 33 .

In der Metaanalyse von Ovadia et al. zeigte sich eine signifikant erhöhte Rate von IUFT erst bei Gallensäurekonzentrationen oberhalb von 100 µmol/l (3,44%, 95%-KI 2,05 – 5,37) während bei einer Konzentration bis 40 µmol/l (0,13%, 95%-KI 0,02 – 0,38) und bei 40 – 99 µmol/l (0,28%, 95%-KI 0,08 – 0,72) lediglich eine Tendenz zu beobachten war. Ferner zeigt die große Metaanalyse, dass Frauen mit einer ICP ein signifikant erhöhtes Risiko sowohl einer spontanen (OR 3,47, 95%-KI 3,06 – 3,95) als auch einer iatrogen induzierten Frühgeburt haben (OR 3,65, 95%-KI 1,94 – 6,85). Dabei war die Prävalenz in allen 3 Gruppen hoch (< 40 µmol/l [16,5%, 95%-KI 15,1 – 18,0]; 40 – 99 µmol/l [19,1%, 95%-KI 17,1 – 21,1]; ≥ 100 µmol/l [30,5%, 95%-KI 26,8 – 34,6]). Zudem hatten Neugeborene von Frauen mit einer ICP eine signifikant höhere Rate an mekoniumhaltigem Fruchtwasser (OR 2,60, 95%-KI 1,62 – 4,16) und mussten auch häufiger auf einer neonatologischen Intensivstation betreut werden (OR 2,12, 95%-KI 1,48 – 3,03) 36 .

Ein systematisches Review auf Basis von 1200 Einlingsschwangerschaften wies eine perinatale Mortalität von 6,8% bei maternalen Gallensäurekonzentrationen von ≥ 100 µmol/l gegenüber 0,3% bei Gallensäurekonzentrationen von ≥ 40 µmol/l nach. Ebenso waren auch die Frühgeburtsrate und die Rate an mekoniumhaltigen Fruchtwasser signifikant erhöht 45 . Durch die vasokonstriktorische Wirkung des Mekoniums kann eine akute fetale Gefährdung in Folge einer plazentaren Minderperfusion eintreten 46 . Schwangerschaftsassoziierte Komorbiditäten wie eine Präeklampsie und ein Gestationsdiabetes können das Risiko für eine intrauterinen Fruchttod auch bei Frauen mit niedrigeren Gallensäurekonzentrationen erhöhen 36 ,  43 . Das Frühgeburtsrisiko steigt bei Frauen ab Gallensäurekonzentrationen von über 40 µmol/l 36 .

In einer französischen Kohorte mit 140 Frauen wurde auch ein signifikant erhöhtes Risiko für das Atemnotsyndrom (ANS) bei Neonaten von Frauen mit ICP (17,1 vs. 4,6%, p < 0,001; crude OR 4,46 (95%-KI 2,49 – 8,03) nachgewiesen 35 .

Klinik

Die Erkrankung manifestiert sich in 10% gegen Ende des 1. Trimenons, in 25% im 2. Trimenon und in 65% überwiegend im 3. Trimenon 47 . Leitsymptom ist ein neu aufgetretener, ausgeprägter cholestatischer Pruritus. In weniger als 10% ist dieser von einem Ikterus infolge einer extrahepatischen Cholestase begleitet 48 . Der Pruritus beginnt meist an den Extremitäten, kann am gesamten Integument generalisieren und sehr belastend für die Schwangere sein 13 . Typischerweise sind die Extremitäten an den Handinnenflächen und Fußsohlen am stärksten betroffen. Dieser kann vor einer Haut- bzw. Labormanifestation auftreten. Es wird vermutet, dass dieser Pruritus auf den direkt pruritogenen Effekt von Gallensäuren in der Haut zurückzuführen ist 5 , allerdings korreliert die Serumkonzentration der Gallensäuren nicht mit der Schwere des Pruritus 49 ,  50 . Das subjektive Empfinden von Pruritus kann individuell sehr unterschiedlich sein. Weitere unspezifische Symptome sind rechtsseitige Oberbauchschmerzen aufgrund einer Leberkapseldehnung, Übelkeit bzw. Inappetenz. Sekundär kann sich in sehr seltenen Fällen eine Steatorrhö und ein Vitamin-K-Mangel einstellen. Primär finden sich gewöhnlich keine Hautveränderungen. Es können sich Sekundäreffekte an der Haut manifestieren, welche durch intensives Kratzen hervorgerufen werden. Unklar bleibt weiterhin der Zusammenhang von Pruritus und den auftretenden laborchemischen Veränderungen, da diese sowohl dem Juckreiz vorangehen, aber auch erst sekundär auftreten können 13 .

Frauen mit einer ICP sind häufiger auch von einer Dyslipidämie, einem Gestationsdiabetes bzw. fetaler Makrosomie und einer Präeklampsie betroffen 12 ,  15 ,  22 ,  51 , 51 , 53 , 54 . In einer erst kürzlich veröffentlichten Studie fand sich eine erhöhte Inzidenz von Präeklampsie bei Frauen mit einer ICP (7,78 vs. 2,41%, aOR 3,74, 95%-KI 12,0 – 7,02, p < 0,0001), ebenso bei Frauen mit einer Zwillingsschwangerschaft. Je früher die ICP im Schwangerschaftsverlauf auftrat, umso höher war die Assoziation mit einer Präeklampsie. Durchschnittlich entwickelten betroffene Frauen etwa 30 Tage nach der Diagnose eine Präeklampsie (29,7 ± 24 Tage) 52 .

Die Inzidenz eines intrauterinen Fruchttodes bei Schwangeren mit ICP ist abhängig von der Serumkonzentration der Gallensäuren und beträgt ca. 1,5%.

In der Regel bildet sich das Krankheitsbild bei der Mutter innerhalb von wenigen Tagen bis 6 Wochen post partum vollständig zurück und die Leberwerte normalisieren sich wieder. Ein protrahierter Verlauf post partum tritt selten auf. Zeigen die Leberwerte 6 Wochen post partum noch Auffälligkeiten, muss an weitere Leberdysfunktionen gedacht werden. Rezidive in einer folgenden Schwangerschaft sind in bis zu 70% häufig 17 . Es besteht ein erhöhtes Lebenszeitrisiko für hepatobiliäre Erkrankungen 17 , wie z. B. Gallensteine und Cholangitis 55 , kardiovaskuläre und immunologische Krankheiten wie Diabetes mellitus, Hypothyreose oder Morbus Crohn bei der Mutter 51 .

Diagnostik

Die ICP ist eine Ausschlussdiagnose! Erhöhte Transaminasen in Kombination mit erhöhten Gallensäuren und Pruritus bestätigen die Verdachtsdiagnose. Dabei muss darauf geachtet werden, dass die Bestimmung der Gallensäuren im Serum im nüchternen Zustand erfolgen muss, da bereits eine orale Nahrungsaufnahme zum Anstieg dieses Parameters führt. Die Gallensäuren spielen eine wichtige Rolle bei der Fettverdauung sowie als Lösungsvermittler und Synthesehemmer von Cholesterol. Dabei sind die primären Gallensäuren Cholsäure (CA) und Chenodesoxycholsäure (CDCA) die wichtigsten Vertreter, die in konjugierter Verbindung vorliegen. Ausgeschieden werden sie als Lithochol- und Desoxycholsäure. Aufgrund ihrer hydrophoben Struktur könnte sie eine klinisch relevante Bedeutung als toxischer Metabolit im Pathomechanismus der Cholestase spielen 56 .

In 20 – 60% können die Transaminasen 2 – 10-fach erhöht sein 48 . Der Quotient von ASAT/ALAT ist meist < 1 47 ,  57 . Die Gallensäurekonzentration im Serum gilt als sensitivster Parameter. In der Spätschwangerschaft gilt je nach Labor eine Konzentration von bis max. 11 µmol/l als normal 26 . Eine Hyperbilirubinämie tritt lediglich in 10 – 20% auf. Eine Verlängerung der partiellen Thromboplastin-Zeit (pTT) kann aufgrund eines möglichen Vitamin-K-Mangels vorliegen 5 . Mit dem Enzym Autotaxin wurde ein hochsensitiver prädiktiver Marker für die Schwangerschaftscholestase beschrieben, der jedoch nicht in der klinischen Routine verfügbar ist 50 .

In der Lebersonografie zeigt sich bei Frauen mit ICP meist ein unauffälliger Befund. Dennoch sollte mittels Abdomensonografie eine posthepatische biliäre Obstruktion ausgeschlossen werden, insbesondere da die Inzidenz eine ICP bei Patientinnen mit Cholelithiasis erhöht ist 48 . In jedem Fall aber sollte dies spätestens post partum durchgeführt werden, sollten die Symptome länger als 4 – 6 Wochen nach der Entbindung anhaltend sein. Da mikroskopische Leberveränderungen meist unspezifisch sind, ist eine Leberbiopsie zur histologischen Sicherung nicht indiziert. Differenzialdiagnostisch sollten neben anderen schwangerschaftsbedingten Dermatosen insbesondere auch Virushepatitiden (z. B. Hepatitisviren A – E), präexistente Lebererkrankungen wie eine primäre biliäre Cholangitis (PBC) oder primär sklerosierende Cholangitis (PSC), ein Verschlussikterus sowie eine Präeklampsie/HELLP-Syndrom bzw. eine akute Schwangerschaftsfettleber ausgeschlossen werden. Bestimmte genetische Ursachen für eine ICP sind ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für Gallensteine, Cholezystitiden bzw. Cholangitiden sowie der Entwicklung einer Leberfibrose und einer malignen Lebererkrankung assoziiert. Aus diesem Grund sollte betroffenen Personen, insbesondere solchen mit schwerem Verlauf, eine genetische Beratung mit ggf. genetischer Analyse angeboten werden 27 .

Therapie

Therapeutische Ziele stellen in erster Linie die Reduktion der klinischen Symptomatik über eine Reduktion der laborchemischen Werte und präventiv auch eine Reduktion der fetalen Komplikationen dar.

Mittel der Wahl ist Ursodesoxycholsäure (UDCA), eine physiologisch vorkommende tertiäre, hydrophile Gallensäure 43 . Die Absorption erfolgt sowohl passiv via Diffusion im Jejunum und Ileum sowie aktiv im distalen Ileum 58 . Empfohlen wird eine Dosis von 13 – 15 mg/kgKG/d 2 ,  59 . Die Startdosis sollte bei 500 mg liegen, die Tageshöchstdosis bei 2 g 60 . In einer Metaanalyse konnten damit der Pruritus gegenüber Placebo signifikant reduziert (OR 0,21, 95%-KI 0,07 – 0,62, p < 0,01), die Transaminasen normalisiert (OR 0,18, 95%-KI 0,06 – 0,52, p < 0,001) bzw. reduziert (OR 0,12, 95%-KI 0,05 – 0,31, p < 0,0001), als auch die Gallensäuren reduziert werden (OR 0,30, 95%-KI 0,12 – 0,73, p < 0,01). Die Autoren schlussfolgerten, dass die Verwendung von UDCA auch das perinatale Outcome verbessern könnte 61 . Dies konnte allerdings in der kürzlich veröffentlichten PITCHES-Studie mit 605 Frauen nicht bestätigt werden, wobei die Studie für Patientinnen mit schweren ICP-Formen unterpowert war 43 . Von besonderer Bedeutung ist, dass UDCA die Gallensäuren auch im Fruchtwasser und Nabelschnurblut reduzieren kann 25 ,  62 . Da das Medikament in der Schwangerschaft nicht zugelassen ist, bedarf es einer gesonderten Aufklärung (off-label-use). UDCA wurde bei vielen Tausenden Schwangeren mit gutem Erfolg eingesetzt, relevante Nebenwirkungen traten, abgesehen von milden Diarrhöen, nicht auf 61 .

Eine Behandlung mit UDCA kann die gemessenen Gallensäuren im Serum erhöhen. Der Anteil von UDCA an den Gesamtgallensäuren beträgt ca. 60% 63 . Dies soll beachtet werden, um eine Fehlinterpretation und daraus eine resultierende Entbindungsindikation zu vermeiden.

Laut einem Cochrane-Review aus dem Jahr 2013 zeigten sich bei Frauen unter einer Behandlung mit UDCA im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant weniger Frühgeburten (RR 0,46, 95%-KI 0,28 – 0,73). Nicht signifikant waren die Ergebnisse bez. weniger Anzeichen von fetalem Stress und weniger Mekonium im Fruchtwasser sowie einem höherem Geburtsgewicht in der UDCA-Gruppe 64 .

In zwei weiteren Metaanalysen konnte ebenfalls eine Verringerung der Frühgeburtsrate beschrieben werden 65 ,  79 .

Alternativ kann Colestyramin eingesetzt werden, das sich aber in einer randomisierten Studie gegenüber UDCA als unterlegen erwiesen hat 66 . Durch eine verminderte Fettresorption unter Colestyramintherapie kann ein Vitamin-K-Mangel und nachfolgend eine erhöhte Blutungsneigung bei Mutter und Kind verursacht werden. Vitamin K kann intravenös verabreicht das Risiko für eine peripartale Hämorrhagie bei schweren Verläufen vermindern 3 .

Eine weitere Therapieoption ist S-Adenosylmethionin (SAM) 47 ,  61 , das als Zweitlinientherapie insbesondere bei persistierendem Pruritus in Dosierungen um 1000 mg/d eingesetzt werden kann. In einer randomisierten-kontrollierten Studie von Roncaglia et al. erwies sich SAM als weniger effektiv als UDCA hinsichtlich der Senkung der Serumspiegel von Gallensäuren, Transaminasen und des Bilirubins. Die Besserung des Pruritus war vergleichbar 67 . Dies bestätigt auch eine Metaanalyse aus dem Jahr 2016, in der UDCA effektiver in Behandlung von ICP als SAM war und den Pruritus-Score, Gallensäuren sowie die Frühgeburtsrate effektiv und signifikant senkte 68 . Eine Kombinationsbehandlung aus beiden Medikamenten erwies sich bei 89 Schwangeren mit einer milden ICP (Gallensäurekonzentration < 40 µmol/l) als gleichwertig hinsichtlich eines ungünstigen perinatalen Outcomes 69 .

Als Drittlinientherapie kann Rifampicin in Dosierungen von 150 – 300 (bis max. 600) mg/d erwogen werden. Das als Tuberkulostatikum eingesetzte bakterizid wirkende Medikament weist anticholestatische Mechanismen auf 59 . Durch eine Kombinationstherapie mit UDCA kann sowohl die Pruritusintensität abnehmen als auch die Cholestaseparameter gesenkt werden 70 .

Eine Cochrane-Analyse von 2019 zu pharmakologischen Interventionen kommt zu dem Schluss, dass die Behandlung mit UDCA die Pruritussymptomatik nur gering reduziert. Eine Reduktion der fetalen Risiken bleibt unklar. Für andere pharmakologische Therapien, wie z. B. SAM, Dexamethason, Colestyramin und weitere liegt keine ausreichende Evidenz vor 71 .

Supportive Behandlung mit rückfettenden und kühlenden Effekten mit z. B. Mentholingredienzien sind möglich und können Linderung herbeiführen 13 . Sollte bei einer Patientin eine genetische krankheitsassoziierte Variante von ABCB4 nachgewiesen worden sein, muss eine lebenslange Therapie mittels UDCA diskutiert werden 27 .

Management

International gibt es keine einheitlichen Empfehlungen zur Überwachung einer Schwangeren mit ICP 72 . Seit letztem Jahr gibt es in der S2k-Leitlinie zur Geburtseinleitung Empfehlungen zum Vorgehen bei intrahepatischer Schwangerschaftscholestase 73 .

Beim Management müssen die Schwere der maternalen Beschwerden und die kindlichen Risiken aufgrund einer iatrogenen Frühgeburt sorgfältig gegen das Risiko einer akuten Plazentainsuffizienz und nachfolgenden intrauterinem Fruchttod im 3. Trimenon bei exspektativem Vorgehen abgewogen werden.

Während der Schwangerschaft sind wöchentliche laborchemische Kontrollen der Transaminasen, des Bilirubins und der Gallensäuren zur Therapiekontrolle indiziert, um einen möglicherweise kurzfristigen Progress der ICP zu erkennen 74 . Bei fehlendem ambulanten Therapieerfolg, muss eine Aufnahme zur fetalen Überwachung und eine adäquate Therapieanpassung erfolgen.

Eine Schwangerschaftsbeendigung muss in Abhängigkeit vom Schwangerschaftsalter bei Gallensäurekonzentrationen oberhalb von 40 µmol/l erwogen werden. Die vorzeitige Entbindung scheint bei fehlendem Therapieerfolg die einzige mögliche Intervention zu sein, die ein ungünstiges perinatales Outcome verhindern kann. UDCA allein konnte das Auftreten eines IUFT, die Frühgeburtsrate und fetalen Stress nicht signifikant reduzieren 43 .

Inwiefern die maternalen Gallensäuren einen Einfluss auf die Herzfrequenzalterationen des Feten bei Frauen mit und ohne ICP haben, untersucht derzeit eine prospektive Pilotstudie („Bile Acid Effects in Fetal Arrhythmia Study “BEATS“) 75 .

Eine Entbindung mit abgeschlossenen 36 SSW bei Schwangeren mit ICP erwies sich in einer statistischen Entscheidungsanalyse aus prä- und postpartalen Entscheidungsfaktoren als die optimale Vorgehensweise 76 .

In einer großen amerikanischen retrospektiven Studie war die perinatale Mortalität bei Entbindung mit abgeschlossenen 36 SSW gegenüber einem abwartenden Verhalten deutlich niedriger (4,7 vs. 19,2 pro 10 000 Geburten bei insgesamt 1,6 Mio. Geburten) 77 .

Da eine schwere ICP mit maternalem Ikterus und stark erhöhten Gallensäuren von ≥ 100 µmol mit einer hohen perinatalen Mortalität einhergeht, sollte trotz geringer Datenlage eine frühzeitige stationäre fetomaternale Überwachung und Entbindung mit abgeschlossenen 35 – 36 SSW diskutiert werden 45 . Eine absolute Sectioindikation besteht nicht.

Da sichere prädiktive Faktoren, insbesondere für das Risiko eines IUFT, fehlen, bleibt die Konzentration der Gallensäuren der wichtigste Entscheidungsfaktor, wenn auch eine IUFT als schwerste, aber seltene Komplikation ohne Vorzeichen und plötzlich eintreten kann. Umso mehr sollte das Vorgehen individuell bemessen werden.

Seit Dezember 2020 gibt die neue S2k-Leitlinie zur Geburtseinleitung „Empfehlungen zum Vorgehen am Termin bei Schwangeren mit ICP“ 73 . Hiernach soll bei vorliegender ICP eine Geburtseinleitung ab 38 + 0 SSW empfohlen werden (Expertenkonsens; Konsensusstärke +++). Weiter heißt es, dass ab 37 + 0 SSW eine Geburtseinleitung empfohlen werden sollte und dass ab einer Gallensäurekonzentration ab > 100 µmol/l eine Geburtseinleitung bereits im Zeitraum von 34 + 0 bis 36 + 6 SSW empfohlen werden kann (Expertenkonsens; Konsensusstärke +++).

Anmerkung: Die Graduierung der deutschsprachigen Empfehlungen wird im sprachlichen Ausdruck entsprechend der jeweiligen Verbindlichkeit von Empfehlungen unterteilt. Dabei steht „soll“ für eine starke Empfehlung mit hoher Verbindlichkeit und „sollte“ für eine einfache Empfehlung mit mittlerer Verbindlichkeit 73 .

Unter www.icpsupport.org findet sich eine sehr differenzierte Empfehlung auf der Basis ständig aktualisierter Literaturrecherchen 60 . Eine international unklare Datenlage erklärt die zum Teil differenten Handlungsempfehlungen bez. der Zeitpunkte zur deutschen S2k-LL und sollte beachtet werden ( Abb. 1 ).

Abb. 1.

Abb. 1

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 Management bei Frauen mit ICP nach www.icpsupport.org 60 , modifiziert und angepasst an die deutschen Empfehlungen nach 73 .

Abb. 1 basiert auf der RCOG Green-top Guideline No. 43. aus dem Jahr 2011 und wird fortlaufend entsprechend den aktuellen Erkenntnissen angepasst, siehe auch dazu Mitchell et al., 2021 78 und Ovadia et al. 2021 79 . Bei Drucklegung dieses Artikels hat die RCOG die Empfehlungen überarbeitet. Nach Veröffentlichung dieser wird die Abbildung umgehend aktualisiert und ist unter www.icpsupport.org zugänglich.

Zukünftig könnten Progesteronmetaboliten einen prädiktiven Marker für die ICP darstellen, welche sich in der Frühschwangerschaft in erhöhten Konzentrationen vorfinden lassen und eine Assoziation mit Pruritus aufweisen 20 .

Die Entscheidung für ein exspektatives Vorgehen oder eine aktive Schwangerschaftsbeendigung kann nur unter Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils der Schwangeren aus subjektiver Pruritusbelastung, Laborwerten und deren Verlauf, zusätzlicher Risiken (Gestationsdiabetes, Präeklampsie) sowie fetaler Zustandsdiagnostik (CTG, Biometrie/Doppler-Sonografie) erfolgen und erfordert ggf. eine interdisziplinäre Beratung und Betreuung der Schwangeren durch Geburtshelfer, Neonatologen und Hepatologen.

Zusammenfassung

Die intrahepatische Schwangerschaftscholestase (ICP) ist eine seltene, aber potenziell schwerwiegende Schwangerschaftskomplikation, deren Leitsymptom ein die schwangere Frau quälender Pruritus bei erhöhten Serumspiegeln der Gallensäuren ist. Diese gelten als Prädiktor für ein schlechtes perinatales Outcome bis hin zum intrauterinen Tod. Als Therapie der Wahl hat sich Ursodesoxycholsäure (UDCA) zur signifikanten Symptomverbesserung und Verminderung der Cholestase in der klinischen Versorgung etabliert. Die engmaschige Überwachung und Behandlung von Schwangeren mit einer schweren intrahepatischen Cholestase sollte immer in einem Perinatalzentrum interdisziplinär durch Perinatologen und Hepatologen erfolgen, damit neben den maternalen Beschwerden die wesentlich erhöhte perinatale Morbidität und Mortalität minimiert werden.

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