经阴道修补膀胱阴道瘘失败的预后因素: 巢式病例对照研究

Abstract

目的

分析影响经阴道修补膀胱阴道瘘(vesicovaginal fistula, VVF)失败的预后因素。

方法

应用回顾性巢式病例对照研究的方法，以2014年1月至2020年12月于北京大学第一医院泌尿外科接受经阴道膀胱阴道瘘修补手术失败的15例患者为病例组，检索同一时间范围内由同一术者进行经阴道膀胱阴道瘘修补成功的患者, 按照1 ∶4匹配60例作为对照组。比较病例组与对照组间年龄、体重指数(body mass index, BMI)、膀胱阴道瘘病因、伴随泌尿生殖系统畸形情况、修补次数、瘘口特征、手术过程、术后恢复等因素是否具有差异，分析经阴道修补膀胱阴道瘘失败的影响因素。

结果

病例组BMI(26.3±3.9) kg/m², 阴道内瘘口直径(1.5±0.8) cm, 经阴道修补的手术时间(111.8±19.8) min，伴随泌尿生殖系统畸形比例4/15, 多次经阴道修补比例13/15, 同期接受输尿管再植比例6/15, 术后发热比例5/15;对照组BMI(23.9±3.0) kg/m², 阴道内瘘口直径(0.8±0.5) cm, 经阴道修补的手术时间(99.9±19.7) min, 伴随泌尿生殖系统畸形比例2/60, 多次经阴道修补比例18/60, 同期接受输尿管再植比例5/60, 术后均无发热。与对照组相比，病例组BMI高(P =0.013)、阴道内瘘口直径大(P =0.002)、经阴道修补的手术时间长(P =0.027)、伴随泌尿生殖系统畸形比例高(P =0.013)、多次经阴道修补比例高(P < 0.001)、既往初次修复时同期接受输尿管再植比例高(P =0.006)、经阴道修补术后发热比例高(P < 0.001)。选取瘘口直径、伴随泌尿生殖系统畸形、经阴道多次修补、既往接受过输尿管再植进行多因素分析，采用后退法进行影响因素筛选。多因素分析显示瘘口直径≥1 cm (OR =10.45, 95%CI =1.90~57.56，P =0.007)、经阴道多次修补(OR =16.97, 95%CI =3.17~90.91， P =0.001)是经阴道修补VVF失败的独立预后因素。

结论

瘘口直径≥1 cm、经阴道多次修补是经阴道修补VVF失败的独立预后因素。

膀胱阴道瘘(vesicovaginal fistula, VVF)指膀胱和阴道之间存在异常相通的孔道，尿液会不受控制地通过瘘口由阴道流出。发达国家中最常见的(>75%)VVF病因为医源性损伤^[1-2]，在医疗水平欠发达地区，困难分娩也是VVF的主要病因之一。除此之外先天泌尿生殖系统发育异常、盆腔恶性疾病、炎症感染、放疗、外伤等也可导致VVF。目前绝大多数确诊的VVF需要接受外科手术修复，常应用的手术入路有经阴道和经腹两种。尽管目前修复VVF手术方式的选择并不存在统一的标准，但经阴道途径修补VVF因创伤小、术后恢复快，是无禁忌患者首选的治疗方案。目前国内外报道的经阴道修补VVF术后成功率普遍较高，可达86%~100%^[3-5]，而对术后失败的病例往往少有总结。针对这种情况，我们回顾性分析了2014年1月至2020年12月在北京大学第一医院接受经阴道修补VVF失败的病例，总结术后失败的危险因素，希望提高泌尿及妇产科医师对相关情况的重视。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

选取2014年1月至2020年12月在北京大学第一医院接受经阴道修补VVF的病例队列207例，排除接受全身或膀胱局部化疗者、接受局部放疗者、存在沟通障碍者、无法接受规律复查随访者后为175例，其中术后修补失败的15例作为病例组; 以同一术者，与病例组的手术日期最接近，按1 ∶4的比例匹配经阴道修补成功的患者60例作为对照组。修补失败的判断标准：术后仍主诉存在阴道漏尿，并且在膀胱镜下或肉眼可见瘘口。修补成功的判断标准：术后不存在主诉经阴道漏尿，膀胱镜下及阴道检查无瘘口。病例组入选标准：(1)于北京大学第一医院接受经阴道VVF修复患者; (2)术后可接受规律复查随访的患者; (3)术后判断为经阴道修复VVF失败的患者。对照组入选标准：(1)接受经阴道VVF修复的患者; (2)术后接受规律复查随访的患者; (3)术后判断为经阴道修复VVF成功的患者。

1.2. 研究方法

采用回顾性巢式病例对照研究方法，由3名泌尿外科医师通过检索电子病例数据库收集纳入研究的病例资料。一般情况包括年龄、月经情况、体重指数(body mass index, BMI)、VVF病程时间、经阴道修补次数、随访时间、VVF病因、合并泌尿生殖系统畸形情况、合并其他疾病情况、瘘口特征(大小、单/多发、瘘口深度)、手术过程(手术时间、术式)、术后是否发热、尿培养结果。比较病例组和对照组的临床特征并进行回归分析，以期找寻到经阴道修补VVF失败的预后因素。

1.3. 围手术期处理及术后随访

手术修复距离瘘口出现的间隔时间大于3个月。手术前3天开始应用3%(质量分数)硼酸溶液清洗会阴区，于手术前1天给予稀释碘伏溶液或生理盐水冲洗会阴区和阴道腔，减轻炎性水肿，手术当天预防性应用抗生素，所有接受修补患者在术前均已通过膀胱镜检查明确瘘口情况。

正式手术操作前，常规麻醉状态下行膀胱、尿道、阴道镜检查。对于瘘口位置临近输尿管开口的患者术中可能暂时性留置输尿管导管，手术操作后再次行膀胱镜检查，确认输尿管开口完好则将输尿管导管予以拔除。手术过程采用经阴道逐层修复方式，包括改良Latzko术式^[5]和传统阴道皮瓣分离技术^[6]。术后常规阴道内填塞碘仿纱条24~48 h，术后常规留置尿管4周，常规应用M受体阻滞剂或β3受体激动剂缓解膀胱痉挛。

术后3个月门诊复诊，复诊内容包括患者主诉和查体，必要时可行膀胱镜检查。修补成功的标准为患者主诉无阴道漏尿, 查体或膀胱镜下观察瘘口愈合，否则判定为手术失败。

1.4. 统计学分析

采用SPSS 25.0统计软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差表示，计数资料以数量和百分比表示。符合正态分布的计量资料组间比较采用t检验。非正态分布的计量资料组间比较采用Mann-Whitney U检验，计数资料组间比较采用卡方检验，P < 0.05为差异有统计学意义。将单因素分析差异具有统计学意义的变量进一步纳入多因素Logistic回归模型，分析影响术后结局的独立预测因素，双侧P < 0.05为差异具有统计学意义。

2. 结果

2.1. 病例组临床特征

病例组15例，年龄(49.3±8.1)岁，BMI(26.3±3.9) kg/m²。全部病例均为妇产科手术后继发VVF，其中腹腔镜子宫全切术7例、开放全子宫切除术6例(其中剖宫产大出血紧急切除子宫1例)、阴式子宫切除1例、腹腔镜苗勒氏管(Muller‘s duct)脓肿切除术1例。所有病例既往均未接受过盆腔放疗或全身化疗。病程时间为4~192个月，中位时间13个月。合并泌尿生殖系统发育异常者4例，其中先天性孤立肾3例，单侧重复肾输尿管畸形1例。瘘口均为单发。接受经阴道修补次数为初次、第2次、第3次、第4次者分别为2例、5例、5例和3例。

术后均留置尿管4周，拔除尿管前、拔除尿管即刻、拔除尿管后出现阴道漏尿例数分别为5例、6例、4例。随访过程中患者可明显阐述漏尿诱因者10例，分别为发热(体温>37.5 ℃)5例、尿管堵塞憋尿1例、便秘腹部用力1例、严重咳嗽1例、合并膀胱肿瘤行膀胱肿瘤电切1例、性生活1例。病例组随访时间(36.5±25.3)个月，判定修复失败3~6个月内分别接受经阴道修补6例、经腹开放VVF修复联合转移腹膜组织瓣8例、经腹开放VVF修复联合经阴道转移股薄肌肌肉瓣1例。15例患者后续均修复成功。

2.2. 经阴道修补VVF失败预后因素分析

组间BMI、阴道内瘘口直径、手术时间、伴随泌尿生殖系统畸形、多次经阴道修补、既往接受过输尿管再植、术后留置尿管期间发热差异具有统计学意义，而组间年龄、随访时间、阴道内瘘口深度、绝经状况、伴随其他疾病、经阴道修补术式、术前尿培养阳性差异无统计学意义。本研究中选择对照组的原则为同一术者，手术时间距离病例组中的病例手术时间≤6个月，选取时间最近的病例，按照1 ∶4的比例匹配。在6个月的时间范围内手术技术及围术期各项条件变化均较小，选择偏倚对结果影响较小。本研究病例组及对照组无患者失访、无数据缺失(表 1)。

表 1.

经阴道修补VVF失败预后因素的单因素分析

Univariate analysis of prognostic factors for failure of transvaginal VVF repair

Items	Case group (n=15)	Control group (n= 60)	t/χ2	OR (95%CI)	P
BMI, body mass index; VVF, vesicovaginal fistula.
BMI/(kg/m2), x±s	26.3±3.9	23.9±3.0	2.54		0.013
Fistula diameter/cm, x±s	1.5±0.8	0.8±0.5	3.55		0.002
Operation time/min, x±s	111.8±19.8	99.9±19.7	2.27		0.027
Associated genitourinary malformation, n	4	2	8.88	8.00 (1.62-39.64)	0.013
Repeated transvaginal repair, n	13	18	15.89	2.89 (1.87-4.46)	< 0.001
Ureter reimplantation, n	6	5	9.62	4.80 (1.69-13.63)	0.006
Absence of fever, n	10	60	21.43	0.67 (0.47-0.95)	< 0.001
Age/years, x±s	49.3±8.1	48.7±7.8	0.26		0.793
Follow-up time/months, x±s	36.5±25.3	36.9±22.5	-0.06		0.950
Depth of fistula/cm, x±s	6.3±1.4	6.6±1.1	-1.07		0.287
Modified Latzko technique, n	8	39	0.70	0.82 (0.49-1.36)	0.403
With other diseases, n	6	22	0.06	1.09 (0.54-2.20)	0.811
Urine culture positive, n	3	4	2.52	3.00 (0.75-12.00)	0.138
Menopause, n	13	52	0.00	1.00 (0.80-1.25)	>0.999

将连续变量阴道内瘘口直径按照是否≥1 cm、手术时间按照是否≥120 min、BMI是否≥25 kg/m²转换为二分类变量进行分析。综合考虑临床意义、样本收集情况和单因素分析差异有统计学意义(P < 0.05)等因素，选取瘘口直径、伴随泌尿生殖系统畸形、经阴道多次修补、既往接受过输尿管再植等进行多因素分析，采用后退法进行影响因素筛选，瘘口直径≥1 cm、经阴道多次修补是经阴道修补VVF失败的独立预后因素(表 2)。

表 2.

经阴道修补VVF失败预后因素的多因素分析

Multivariate analysis of prognostic factors for failure of transvaginal VVF repair

Items	Partial regression coefficient	Standard error	Wald χ2	OR (95%CI)	P
VVF, vesicovaginal fistula.
Fistula diameter≥1 cm	2.35	0.87	7.27	10.45 (1.90-57.56)	0.007
Repeated transvaginal VVF repair	2.83	0.86	10.93	16.97 (3.17-90.91)	0.001
Constant term	-0.50	0.48	1.12	0.60	0.290

3. 讨论

关于如何作出经阴道途径和经腹途径修补VVF的选择，已经有很多研究讨论过，但未能达成统一标准。目前普遍受到认可的观点是尽管瘘口大小、位置、合并需要同期处理的盆腔情况等因素经常影响手术入路的选择，但决定性的因素是术者的习惯^[7-8]。经阴道途径修复VVF因其创伤小、术后恢复快，被普遍视作无禁忌患者首选的修复入路^[9]。经阴道途径修复VVF手术方式较多，最经典的手术方式为游离阴道皮瓣技术，即游离阴道前壁全层倒U形皮瓣，通过逐层缝合实现瘘口部位3层阻隔^[10]。与这种术式手术过程相对固定不同，另一种常用的经阴道修复手术Latzko技术则出现了很多改良^{[3, 5]}。Latzko技术的核心在于通过部分封闭阴道使膀胱内缝合好的瘘口最终与阴道腔远离。最近10年北京大学第一医院泌尿外科2种术式都有应用，对于瘘口位于阴道残端的常规VVF，一般选择改良Latzko技术修复，其他部位的VVF则倾向选用游离阴道皮瓣技术。本研究中两组患者术式选择差异无统计学意义，说明了手术方式并非影响修复成败的因素，临床工作中术者可根据个人习惯和VVF条件综合选择。

本研究中病例组有4例患者合并有泌尿生殖系统畸形，包括先天性孤立肾和重复肾输尿管畸形。同样在对照组60例中有2例患者合并泌尿生殖系统畸形，均为双子宫畸形。从VVF病因来看，除了常规子宫切除术外，还包括苗勒氏管脓肿切除和双角子宫剖宫产术。以上情况说明本研究中合并泌尿生殖系畸形患者比例高，病因复杂。女性生殖系统与泌尿系统在胚胎发育过程中均起源于中胚层的泌尿生殖嵴，原始导管为中肾管和苗勒氏管。肾脏由中肾管发育形成，子宫、阴道和输卵管由苗勒氏管(副中肾管)发育而来。胚胎发育不同过程中受到致畸因素的影响，往往会导致中肾管、苗勒氏管发育异常形成泌尿系统和女性生殖系统畸形^[11]，文献报道在女性人群中发病率0.5%~6.7%^[12]。一项由我国学者报道的研究中，76例不对称生殖道畸形中合并泌尿系统畸形发生率高达85.53%(65/76)，其中最常见为同侧肾脏缺如56.6%(43/76)，213例对称生殖道畸形合并同侧肾脏缺如发生率0.5%(1/213)^{[11, 13]}。一侧发育不全的中肾管可在盆腔形成囊性输尿管残迹，这种情况会增加盆腔手术副损伤的概率，需要施行盆腔手术的医生加强重视。一旦术前检查或病史提示患者具有一侧肾缺如、重复肾输尿管畸形、双子宫双阴道等发育异常情况，需要高度警惕盆腔手术操作会导致盆腔发育异常的泌尿系统残迹和妇产科腔道相通形成泌尿生殖系瘘，这种基于异常解剖形成的VVF在修复时同样具有挑战，往往需要仔细探查，明确局部解剖情况后选择个体化的方式才可修复成功。

无论选择何种修复VVF术式，抗感染都是围术期极为重要的患者管理环节^[14-15]。既往研究已证实术后发热是膀胱阴道瘘不良预后的因素之一^[16]，本研究结论与之相符。一项大宗病例报道，VVF修复术后最常见的并发症为泌尿系感染，出现概率约为8%^[9]。本研究病例组中5/15患者在留置尿管期间出现发热伴尿液污浊，而对照组中虽有尿培养阳性患者4例，但无术后发热患者，说明术后发热的情况需要重视并及时处理，否则很可能导致VVF修复失败的不良结局。病例组中发热患者中有3例患者影像检查中发现盆腔囊性感染灶，建议修复VVF前仔细探查是否合并存在盆腔囊性灶，修复时需要充分敞开囊性灶通畅引流后再行修复，避免后续局部感染导致修复失败。

本研究中最终获得修复失败的预测因素是VVF修复次数和大的瘘口直径，这两项指标对VVF修复不良结局的影响已经广泛受到认可，本研究所得结论与既往文献一致^{[5, 17-18]}。在一项由我国学者发表的经阴道修复VVF的文章中，纳入了108例妇产科手术导致的VVF病例，全部采用改良Latzko技术修复，88例初次修补患者成功率95.5%(84/88)，而20例多次修复的患者成功率则为80%(16/20)^[5]。本研究中病例组多次修复的患者比例高达13/15，而对照组中多次修复比例仅为18/60，从不同角度说明了多次修复与手术不良预后具有一定联系。本中心此前研究提出随着修补失败次数的增加，VVF修补成功率明显下降^[6]，本研究与此前研究结论一致。阴道腔隙相对狭小，可获取的组织材料有限，大的瘘口直径往往给修复操作带来难度，这不仅可以从多项研究结论中获得一致的意见，更可以从多个VVF分类中均将瘘口直径纳入分类标准看出，瘘口直径在VVF预后中发挥的重要作用。最大直径超过2.5 cm的VVF被归类于复杂型VVF，而复杂型VVF的修复成功率则相对低^{[6, 17]}。本研究中病例组瘘口直径为(1.5±0.8) cm，明显大于对照组的(0.8±0.5) cm。此外值得一提的是，即便经阴道修复失败，后续仍然可以根据患者条件再次选择经阴道修复。在前述文献报道中，修复失败的8例患者后续再次接受经阴道修复手术也获得了成功，分析原因为前期手术使得瘘口变小，利于后续成功修复^[5]。本组病例组中有6例患者后续也通过经阴道手术成功修复VVF，这反映了经阴道修复VVF的一个巨大优点是可重复性。只要局部条件允许，就可以再次尝试，通过前期系统性的设计，使大瘘变小瘘、多发瘘变单发瘘，都可以为后续成功修复奠定基础。

本研究采用了回顾性巢式病例对照研究的方法，研究设计基于单一中心的经阴道修补VVF的患者队列，将失败病例作为病例组，按照1 ∶4比例匹配同一队列中的患者作为对照组，这一研究方法特别适用于罕见疾病情况的研究，同时通过匹配避免了混杂因素的干扰，应用于VVF修复失败这一少见情况是恰当的。不足之处有病例组数目相对较少而影响因素偏多，最终获得的多因素模型可信度不高。另外受病例数目所限，1 ∶4匹配对照病例的时间跨度略大(与病例组手术时间间隔≤6个月)，虽然修复技术及围术期条件相对均一，但仍可能因间隔时间略长带来选择偏倚。

综上，瘘口直径大、经阴道多次修补是经阴道修补VVF失败的独立预后因素，需要加强重视。此外，泌尿科和妇产科医生在术前需关注患者是否合并泌尿生殖系统畸形。

Funding Statement

国家重点研发计划项目(2018YFC2002204)

Supported by the National Key Research and Development Program of China (2018YFC2002204)