Abstract
目的
与骨转换标志物比较，探讨股骨颈骨强度综合指数对非创伤性股骨头坏死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH）患者股骨头塌陷发生的预测作用。
方法
以 2010 年 1 月—2016 年 12 月收治并接受非手术治疗的非创伤性 ONFH 患者作为研究对象，其中 96 例（139 髋）符合选择标准纳入研究。男 54 例（79 髋），女 42 例（60 髋）；年龄 22～60 岁，平均 40.2 岁。根据随访期间是否出现股骨头塌陷，将患者分为塌陷组和未塌陷组。测量患者股骨颈宽度、髋轴长度、身高、体质量及股骨颈骨密度，计算股骨颈骨强度综合指数，包括抗压强度指数（compressive strength index，CSI）、抗折强度指数（bending strength index，BSI）、抗冲击强度指数（impact strength index，ISI）；测量骨转换标志物血清总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（total typeⅠcollagen amino terminal elongation peptide，t-P1NP）、β-胶原特殊序列（β-crosslaps，β-CTx）、ALP、25 羟基维生素 D ［25 hydroxyvitamin D，25（OH）D］、N 端骨钙素（N-terminal osteocalcin，N-MID）水平。比较两组患者年龄、性别、身高、体质量、体质量指数（body mass index，BMI）、股骨颈骨密度、ONFH 病因、日本骨坏死调查委员会（JIC）分型以及股骨颈骨强度综合指数、骨转换标志物，初步筛选股骨头塌陷发生的影响因素。取股骨颈骨强度综合指数及骨转换标志物中差异有统计学意义的变量，行 logistic 回归分析，筛选危险因素；并采用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线判断其对非创伤性 ONFH 患者股骨头塌陷发生的预测价值。
结果
所有患者均获随访，随访时间 2～4 年，平均 3.2 年。随访期间，46 例（64 髋）发生股骨头塌陷（塌陷组），其余 50 例（75 髋）未发生股骨头塌陷（非塌陷组）。单因素分析显示，两组患者 JIC 分型差异有统计学意义（Z=–7.090，P=0.000）；但年龄、性别、身高、体质量、BMI、股骨颈骨密度及 ONFH 病因比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。股骨颈骨强度综合指数中，塌陷组 CSI、BSI、ISI 均低于非塌陷组（P<0.05）；骨转换标志物中，塌陷组 t-P1NP 及 β-CTx 低于非塌陷组（P<0.05），N-MID、25（OH）D 及 ALP 组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。多因素分析显示，CSI、ISI 和 t-P1NP 是非创伤性 ONFH 患者股骨头塌陷的危险因素（P<0.05）。ROC 曲线分析显示 CSI、BSI、ISI、t-P1NP、β-CTx 的截断值分别为 6.172、2.435、0.465、57.193、0.503，ROC 曲线下面积（area under the ROC curve，AUC）分别为 0.753、0.642、0.903、0.626、0.599。
结论
股骨颈骨强度综合指数比骨转换标志物更能预测非创伤性 ONFH 股骨头塌陷的发生。其中，ISI 0.465 是一个潜在临界值，低于该值可以预测早期非创伤性 ONFH 股骨头塌陷的发生。
Keywords: 股骨头坏死, 股骨头塌陷, 股骨颈骨强度综合指数, 骨转换标志物, 预测
Abstract
Objective
To explore the predictive effect of the femoral neck strength composite indexes on femoral head collapse in non-traumatic osteonecrosis of the femoral head (ONFH) compared with bone turnover marker.
Methods
The non-traumatic ONFH patients who were admitted and received non-surgical treatment between January 2010 and December 2016 as the research object. And 96 cases (139 hips) met the selection criteria and were included in the study. There were 54 males (79 hips) and 42 females (60 hips), with an average age of 40.2 years (range, 22-60 years). According to whether the femoral head collapsed during follow-up, the patients were divided into collapsed group and non-collapsed group. The femoral neck width, hip axis length, height, body weight, and bone mineral density of femoral neck were measured. The femoral neck strength composite indexes, including the compressive strength index (CSI), bending strength index (BSI), and impact strength index (ISI), were calculated. The bone turnover marker, including the total typeⅠcollagen amino terminal elongation peptide (t-P1NP), β-crosslaps (β-CTx), alkaline phosphatase (ALP), 25 hydroxyvitamin D [25(OH)D], and N-terminal osteocalcin (N-MID), were measured. The age, gender, height, body weight, body mass index (BMI), bone mineral density of femoral neck, etiology, Japanese Osteonecrosis Investigation Committee (JIC) classification, femoral neck strength composite indexes, and bone turnover marker were compared between the two groups, and the influencing factors of the occurrence of femoral head collapse were initially screened. Then the significant variables in the femoral neck strength composite indexes and bone turnover marker were used for logistic regression analysis to screen risk factors; and the receiver operating characteristic (ROC) curve was used to determine the significant variables’ impact on non-traumatic ONFH.
Results
All patients were followed up 3.2 years on average (range, 2-4 years). During follow-up, 46 cases (64 hips) had femoral head collapse (collapsed group), and the remaining 50 cases (75 hips) did not experience femoral head collapse (non-collapsed group). Univariate analysis showed that the difference in JIC classification between the two groups was significant (Z=–7.090, P=0.000); however, the differences in age, gender, height, body weight, BMI, bone mineral density of femoral neck, and etiology were not significant (P>0.05). In the femoral neck strength composite indexes, the CSI, BSI, and ISI of the collapsed group were significantly lower than those of the non-collapsed group (P<0.05); in the bone turnover marker, the t-P1NP and β-CTx of the collapsed group were significantly lower than those of the non-collapsed group (P<0.05); there was no significant difference in N-MID, 25(OH)D or ALP between groups (P>0.05). Multivariate analysis showed that the CSI, ISI, and t-P1NP were risk factors for femoral collapse in patients with non-traumatic ONFH (P<0.05). ROC curve analysis showed that the cut-off points of CSI, BSI, ISI, t-P1NP, and β-CTx were 6.172, 2.435, 0.465, 57.193, and 0.503, respectively, and the area under the ROC curve (AUC) were 0.753, 0.642, 0.903, 0.626, and 0.599, respectively.
Conclusion
The femoral neck strength composite indexes can predict the femoral head collapse in non-traumatic ONFH better than the bone turnover marker. ISI of 0.465 is a potential cut-off point below which future collapse of early non-traumatic ONFH can be predicted.
Keywords: Osteonecrosis of the femoral head, femoral head collapse, femoral neck strength composite indexes, bone turnover marker, prediction
股骨头坏死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH）是青壮年人群中最常见的致残疾病之一，分为创伤性和非创伤性两类，其中非创伤性 ONFH 主要与长期大量饮酒和使用激素有关[1]。研究表明，约 94% 未接受治疗的早期无症状 ONFH 会在 5 年内发展成为中晚期 ONFH[2]。当病情发展到终末期，股骨头扁平、关节间隙严重狭窄时，必须行人工全髋关节置换术。股骨头塌陷是 ONFH 最重要病理特征，可能与生物力学因素有关[3]，目前尚缺乏有效指标来预测股骨头塌陷的发生。
ONFH 患者股骨头骨密度下降，研究分析该现象的发生可能与患者 BMSCs 成骨分化能力降低、成骨基因表达受到抑制有关[4]。Gangji 等[5]通过比较非创伤性 ONFH 患者和健康人群的腰椎和股骨颈骨密度，发现 ONFH 与低骨密度相关。目前临床广泛采用骨密度评估骨强度[6]，然而 Siris 等[7]认为骨密度只能反映 50%～70% 总骨强度。股骨颈骨强度综合指数包括抗压强度指数（compressive strength index，CSI）、抗折强度指数（bending strength index，BSI）、抗冲击强度指数（impact strength index，ISI），是评价股骨骨强度良好指标，我们分析其能预测 ONFH 股骨头塌陷的发生。
研究发现 ONFH 患者的骨形成及骨吸收活跃、有明显的脂代谢异常[8]，因此骨转换标志物可在一定程度上反映非创伤性 ONFH 发展进程。为此，我们以非创伤性 ONFH 患者作为研究对象，通过与骨转换标志物比较，探讨股骨颈骨强度综合指数对非创伤性 ONFH 患者股骨头塌陷的预测作用。报告如下。
1. 研究对象与方法
1.1. 研究对象
纳入标准：① 经放射科和骨科医师根据 X 线片诊断为非创伤性 ONFH，且国际骨循环学会（ARCO）分期[9]为Ⅱ期；② 年龄 19～60 岁；③ 无髋关节创伤或手术史；④ 影像资料完整。排除标准：① 患心脑血管疾病、神经系统疾病、严重系统疾病或类风湿性关节炎的患者；② 存在创伤、骨肿瘤骨病等影响骨转化标志物检测结果因素的患者。
以 2010 年 1 月—2016 年 12 月于广州中医药大学第一附属医院接受非手术治疗的非创伤性 ONFH 患者作为研究对象，其中 96 例（139 髋）符合选择标准纳入研究。男 54 例（79 髋），女 42 例（60 髋）；年龄 22～60 岁，平均 40.2 岁。见表 1。
表 1.
Comparison of clinical data between the two groups
两组患者临床资料比较
| 变量
Variable |
非塌陷组
Non-collapsed group |
塌陷组
Collapsed group |
统计值
Statistic |
| 年龄（岁） | 40.21±9.97 | 40.32±8.67 |
t=−0.311
P=0.975 |
| 性别 | |||
| 男 | 28（56.0%） | 26（56.5%） |
χ2=0.003
P=0.959 |
| 女 | 22（44.0%） | 20（43.5%） | |
| 身高（cm） | 166.13±7.66 | 167.14±7.24 |
t=−0.844
P=0.401 |
| 体质量（kg） | 64.92±11.7 | 67.36±13.6 |
t=−1.116
P=0.226 |
| BMI（kg/m2） | 23.52±3.66 | 24.06±3.86 |
t=−0.756
P=0.451 |
| 股骨颈骨密度（g/cm2） | 1.10±0.13 | 1.11±0.15 |
t=−0.354
P=0.724 |
| 病因 | |||
| 激素性 | 21（42.0%） | 19（41.3%） |
χ2=0.239
P=0.888 |
| 酒精性 | 19（38.0%） | 16（34.8%） | |
| 特发性 | 10（20.0%） | 11（23.9%） | |
| JIC 分型 | |||
| A 型 | 0（0） | 0（0） |
Z=–7.090
P=0.000 |
| B 型 | 48（64.0%） | 8（12.5%） | |
| C1 型 | 24（32.0%） | 25（39.1%） | |
| C2 型 | 3（4.0%） | 31（48.4%） | |
| CSI ［g/（kg·m）］ | 6.03±0.79 | 5.27±0.90 |
t=5.279
P=0.000 |
| BSI ［g/（kg·m）］ | 2.51±0.56 | 2.24±0.46 |
t=3.056
P=0.003 |
| ISI ［g/（kg·m）］ | 0.50±0.04 | 0.43±0.04 |
t=9.757
P=0.000 |
| t-P1NP（ng/mL） | 70.65±25.04 | 60.33±25.57 |
t=2.527
P=0.013 |
| β-CTx（ng/mL） | 0.64±0.24 | 0.56±0.21 |
t=2.201
P=0.029 |
| N-MID（ng/mL） | 17.84±6.22 | 18.38±6.45 |
t=−0.498
P=0.619 |
| 25（OH）D（ng/mL） | 26.82±9.26 | 27.79±8.72 |
t=−0.630
P=0.530 |
| ALP（U/L） | 69.11±19.94 | 67.03±19.23 |
t=0.613
P=0.529 |
1.2. 治疗方法
所有患者均口服中药袁氏生脉成骨片（机构审批号：Z20070828），每次 6 片、每天 3 次；复方生脉成骨胶囊（机构审批号：Z20071224），每次 4 片、每天 3 次。两种药物均由广州中医药大学第一附属医院研制。同时，每天进行功能锻炼，包括以前屈肌、外展肌、内收肌为重点的肌肉群练习和保护性负重练习，每天 3 次，每次 30 min。治疗时间 1 年。
1.3. 观测指标
1.3.1. 一般资料
记录患者年龄、性别、身高、体质量、体质量指数（body mass index，BMI）、ONFH 病因（激素性、酒精性、特发性）及日本骨坏死调查委员会（JIC）分型、随访时间等。
1.3.2. 影像学测量指标
根据 Karlamangla 等[10]描述方法，基于股骨颈宽度、髋轴长度以及患者身高、体质量、股骨颈骨密度，按照以下公式计算股骨颈骨强度综合指数。CSI=（股骨颈骨密度×股骨颈宽度）/体质量，BSI=（股骨颈骨密度×股骨颈宽度）/（髋轴长度×体质量），ISI=（股骨颈骨密度×股骨颈宽度×髋轴长度）/（身高×体质量）。其中，股骨颈骨密度采用 QDR 4500 双能 X 线骨密度仪（Hologic 公司，美国）测量；股骨颈宽度及髋轴长度基于正位 X 线片测量（图 1）。
图 1.
Schematic diagram of measuring the femoral neck width and the hip axis length
股骨颈宽度及髋轴长度测量示意图
1.3.3. 骨转换标志物检测
采集患者空腹静脉血 5 mL，室温下凝血 30 min 后，以离心半径 6 cm，3000 r/min 离心 15 min 制备血清；使用罗氏电化学发光系统（Roche 公司，瑞士）检测血清总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（total typeⅠcollagen amino terminal elongation peptide，t-P1NP）、β-胶原特殊序列（β-crosslaps，β-CTx）、ALP、25 羟基维生素 D ［25 hydroxyvitamin D，25（OH）D］、N 端骨钙素（N-terminal osteocalcin，N-MID）水平。
1.4. 统计学方法
采用 SPSS24.0 统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本 t 检验；计数资料以率表示，组间比较采用 χ2 检验或秩和检验。根据患者在随访期间是否发生股骨头塌陷（塌陷>2 mm[9]）分为塌陷组及非塌陷组，对年龄、性别、身高、体质量、BMI、股骨颈骨密度、ONFH 病因、JIC 分型以及股骨颈骨强度综合指数、骨转换标志物进行单因素分析，初步筛选股骨头塌陷发生的影响因素。取股骨颈骨强度综合指数及骨转换标志物中差异有统计学意义的变量，行 logistic 回归分析，筛选危险因素；并采用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线判断其对非创伤性 ONFH 患者股骨头塌陷发生的预测价值，计算曲线下面积（area under the ROC curve，AUC）。检验水准 α=0.05。
2. 结果
2.1. 股骨头塌陷发生情况
96 例（139 髋）患者均获随访，随访时间 2～4 年，平均 3.2 年。随访期间，46 例（64 髋）发生股骨头塌陷（塌陷组），其余 50 例（75 髋）未发生股骨头塌陷（非塌陷组）。
2.2. 影响因素分析
单因素分析显示，两组患者 JIC 分型差异有统计学意义（Z=–7.090，P=0.000），其中塌陷组以 C2 型为主，非塌陷组以 B 型为主；两组年龄、性别、身高、体质量、BMI、股骨颈骨密度及 ONFH 病因比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。股骨颈骨强度综合指数中，塌陷组 CSI、BSI、ISI 均低于非塌陷组，差异有统计学意义（P<0.05）。骨转换标志物中，塌陷组 t-P1NP 及 β-CTx 低于非塌陷组，差异有统计学意义（P<0.05）；N-MID、25（OH）D 及 ALP 组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 1。
多因素分析显示，CSI、ISI 和 t-P1NP 是非创伤性 ONFH 患者股骨头塌陷的危险因素（P<0.05）。见表 2。
表 2.
logistic regression analysis of influencing factors of femoral head collapse in patients with non-traumatic ONFH
非创伤性 ONFH 患者股骨头塌陷发生影响因素的 logistic 回归分析
| 变量
Variable |
β | SE | Wald-χ2 | P | OR | 95%CI |
| CSI | –1.320 | 0.373 | 12.524 | 0.000 | 0.267 | （0.13，0.56） |
| BSI | 0.987 | 0.635 | 2.416 | 0.120 | 2.682 | （0.77，9.31） |
| ISI | –7.229 | 2.835 | 6.504 | 0.011 | 0.001 | （0.00，0.19） |
| t-P1NP | –0.024 | 0.009 | 7.290 | 0.007 | 0.976 | （0.96，0.99） |
| β-CTx | –1.087 | 0.932 | 1.362 | 0.243 | 0.337 | （0.05，2.09） |
2.3. ROC 曲线分析
ROC 曲线分析显示 CSI、BSI、ISI、t-P1NP、β-CTx 的截断值分别为 6.172、2.435、0.465、57.193、0.503，AUC 分别为 0.753、0.642、0.903、0.626、0.599，提示 ISI 在预测 ONFH 股骨头塌陷方面比其他指标更有效。见表 3 及图 2。
表 3.
ROC curve analysis
ROC 曲线分析
| 变量
Variable |
AUC | P | 95%CI | 截断值
Cut-off point |
灵敏度（%）
Sensitivity (%) |
特异度（%）
Specificity (%) |
|
| 下限
Lower limit |
上限
Upper limit |
||||||
| CSI | 0.753 | 0.000 | 0.673 | 0.833 | 6.172 | 87.5 | 54.7 |
| BSI | 0.642 | 0.004 | 0.551 | 0.734 | 2.435 | 73.4 | 54.7 |
| ISI | 0.903 | 0.000 | 0.854 | 0.951 | 0.465 | 79.7 | 84.0 |
| t-P1NP | 0.626 | 0.011 | 0.532 | 0.720 | 57.193 | 54.7 | 72.0 |
| β-CTx | 0.599 | 0.044 | 0.505 | 0.694 | 0.503 | 45.3 | 76.0 |
图 2.
ROC curve
ROC 曲线
a. CSI；b. BSI；c. ISI；d. t-P1NP；e. β-CTx
a. CSI; b. BSI; c. ISI; d. t-P1NP; e. β-CTx
3. 讨论
生理情况下，成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收之间存在动态平衡[11]。股骨头发生缺血性坏死后，会触发一系列骨吸收和骨重建过程。坏死区域生长新的血管和肉芽组织，坏死骨组织逐渐被吸收并被新骨取代[12]。在这一病理过程中，骨密度也会随之改变。研究发现，ARCO Ⅰ、Ⅱ期非创伤性 ONFH 患者骨密度低于Ⅲ、Ⅳ期[5]。本研究仅纳入 ARCO Ⅱ期患者，塌陷组与非塌陷组间股骨颈骨密度差异无统计学意义，提示对于早期 ONFH 不能通过骨密度预测是否会发生股骨头塌陷。
研究表明股骨近端形态不同会导致生物力学传导不同[13]。CSI 是根据结构工程原理构建的，代表了股骨颈每单位厚度横截面所能承受的最大压缩载荷和施加在股骨颈上的正常压缩载荷单位[14]。根据计算公式分析，当患者股骨颈骨密度、体质量、身高相同时，股骨颈宽度越大，CSI、BSI、ISI 则越大[10]。有研究显示股骨颈较宽、股骨头较大，髋关节应力分布更平均，不易在股骨头表面应力集中[15]。因此，CSI、BSI、ISI 越大，ONFH 股骨头越不容易发生塌陷。本研究中非塌陷组股骨颈骨强度综合指数均明显大于塌陷组。
股骨头坏死塌陷预测一直是临床研究热点。Kerboul 等[16]提出在髋关节正侧位 X 线片上测量坏死区股骨头受累面对应角度，对股骨头坏死塌陷有一定预测作用。然而该角度大小只能体现坏死区部分信息，相同角度的坏死区其面积、体积不一定相同。2002 年，Nishii 等[17]对 MRI 诊断为 ONFH 但早期股骨头未塌陷的 47 例（65 髋）患者进行为期 2 年随访，并利用计算机测量坏死区面积及体积；结果发现坏死区面积和体积越大，塌陷风险越高。然而，MRI 测量需采用特定软件，而且未解决相同坏死面积情况下预后不同的问题。股骨头骨强度综合指数不仅计算方便、数据容易获得，还能个体化反映 ONFH 患者股骨近端骨强度及形态。本研究 ROC 曲线分析结果表明，ISI 在预测 ONFH 股骨头塌陷方面比其他指标更有效，AUC 为 0.903。ISI 是股骨颈宽度、长度、骨密度、身高、体质量的综合表现，反映了股骨颈承受轴向受压和弯曲力以及吸收冲击能量的能力[18]，因此能更全面地反映股骨近端强度和机械应力传导。
骨转换标记物能反映全身骨代谢情况，比骨密度更敏感，主要分为骨形成标志物和骨吸收标志物。β-CTx 是细胞外基质胶原纤维降解产物，可反映骨基质降解速率和破骨细胞活性[19-20]。t-P1NP 反映了Ⅰ型胶原合成率和成骨细胞活性[21]。ALP 主要由肝和骨细胞合成，患者肝功能正常时能反映成骨细胞活性[22]。25（OH）D 对维持人体骨骼具有重要作用，主要调节钙、磷代谢，有利于骨钙化，促进骨生成[23]。研究认为 ONFH 修复过程类似于微骨折修复过程，是高速率骨转换过程[24]。本研究发现非塌陷组 t-P1NP 和 β-CTx 明显高于塌陷组，logistic 回归分析显示低 t-P1NP 与非创伤性 ONFH 股骨头塌陷发生相关。分析原因可能是 ONFH 后修复反应发生在坏死区域，早期局部骨代谢相对活跃。而随着病情进展，坏死区域被吸收和修复，局部骨密度增加，骨代谢趋于稳定。本研究 ROC 曲线分析显示 t-P1NP 和 β-CTx 的 AUC 均低于 ISI，提示 ISI 在预测股骨塌陷方面更有效。
综上述，股骨颈骨强度综合指数比骨转换标志物更能有效预测非创伤性 ONFH 患者股骨头塌陷的发生。其中 ISI 0.465 是一个潜在临界值，低于该值提示存在股骨头塌陷发生风险。本研究也有一定局限性，由于是一项单中心回顾性研究，不能避免选择性偏倚，因此研究结论还需要更多的临床随机试验和生物力学试验来验证。
作者贡献：林天烨负责文章撰写；杨鹏、蔡开沈、庞凤祥负责资料收集；李子祺负责统计分析；魏秋实、张庆文、何伟负责论文审阅。
利益冲突：所有作者声明在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。课题经费支持没有影响文章观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道。
机构伦理问题：研究方案经广州中医药大学第一附属医院伦理审查委员会批准（Y[2019]118）。
Funding Statement
国家自然科学基金面上项目（81873327）；国家自然科学基金青年项目（81904226）
National Natural Science Foundation of China (81873327, 81904226)
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