Review wetenschappelijk congress American Diabetes Association

25-29 juni 2021

Het 81e jaarcongres van de American Diabetes Association (ADA) vond dit jaar - virtueel − plaats van 25 t/m 29 juni. Een verslag hiervan kun u lezen op de volgende pagina's.

1. ADO09, a Coformulation of Insulin A21G and Pramlintide (Pram), Improves Blood Glucose Control and Reduces Body Weight in Subjects with T1D

Grégory Meiffren, Grit Andersen, Rosy Eloy, Claire Mégret, Susanne Famulla, Cyril Seroussi, You-Ping Chan, Martin Gaudier, Olivier Soula, J. Hans Devries, Tim Heise Lyon (France), Neuss (Germany)

Background

ADO09 is a co-formulation of Pram and insulin A21G developed to deliver the positive effects of Pram without additional injections.

Methods

This double-blind randomized cross-over trial investigated the effects of pre-meal ADO09 vs. insulin aspart (ASP) on mixed meal tolerance tests (MMTT) and CGM over 24 days in 16 T1D subjects (BMI 30.5 ± 3.1 kg/m²) using daily prandial insulin doses of 45-75 U.

Results

ADO09 reduced incremental AUC glucose 0-4 h during MMTT by 69% (p = 0.006) and deltaPG 1 h by 82 mg/dL (p < 0.001) vs. ASP (Figure 1). Post-meal glucagon levels were lowered by up to 85% and speed of gastric emptying (acetaminophen absorption) reduced by > 50% with ADO09. CGM over the final 3 weeks showed higher time in range (+58 min), lower time > 180 mg/dL (-71 min) and slightly higher time < 70 mg/dL (+13 mins) with ADO09. Body weight decreased by 1.6 kg with ADO09 (p = 0.007) as did daily prandial insulin doses (-12 U vs. ASP, median 35.0 U vs. 47.3; p = 0.0004). Slightly more hypoglycemic episodes were noted with ADO09 (n = 96 vs. 79) with no difference in nocturnal hypoglycemia. While more adverse events (AEs) occurred with ADO09 (22 vs. 10), most AEs were mild and of gastro-intestinal nature (nausea, decreased appetite).

Figuur 1.

Conclusions

In conclusion, ADO09 improved blood glucose control and reduced both body weight and prandial insulin doses vs. insulin aspart in T1D subjects with high prandial insulin needs.

Commentaar

Pramlintide is de injecteerbare vorm (analoog) van het hormoon amyline, dat met name gericht is op het verlagen van de postprandiale glucosepiek. Het werkt onder andere door vertraagde maagontlediging, inhibitie van glucagonproductie en effect op het gevoel van verzadiging. Tot nog toe was het niet te mixen met insuline en moest het dus 3 dd als injectie gegeven worden. Met een relatief nieuw insuline analoog, te weten insuline A21G (de belangrijkste metaboliet van insuline glargine, farmacokinetisch en -dynamisch profiel gelijk aan dat van humaan insuline) lukt het wel te mixen en is dus in één injectie een dubbel effect te bewerkstelligen. Deze studie toont effecten op de postprandiale glucose (figuur 1) in vergelijking met aspart insuline. Ook toont men in de studie netjes de vertraging in maaglediging aan en ook een lagere glucagonproductie na injectie. Dit middel heeft een rol in twee discussievelden: de ene is die van de inzet van de ultrafast insulines (FiAsp, Lumyev) ter preventie van postprandiale glucosepieken; is dit combinatiemiddel de lachende derde? Het andere discussieveld is dat van adjunctive therapy naast insuline. Wat kan helpen de beperkingen van subcutaan gegeven insuline te overkomen? GLP1-receptoragonisten (geen registratie), SGLT2-inhibitors? In de type 2-diabetesbehandeling zijn er al combinatiepreparaten, in de behandeling van type 1-diabetes is op dit punt nog werk aan de winkel. Een mooi bijkomend effect van ADO09 is de afname van gewicht en (daarmee?) een daling van de insulinedagdosis. Er volgt een fase-2-studie.

Review: Dick Mul, kinderarts-endocrinoloog, Diabeter

2. Cambridge Hybrid Closed-Loop in Children and Adolescents with T1D: A Multicentre Six-Month Randomised Trial

Julia Fuchs, Charlotte K. Boughton, Janet M. Allen, Malgorzata E. Wilinska, Martin Tauschmann, Louise Denvir, Ajay Thankamony, Fiona Campbell, R. Paul Wadwa, Bruce A. Buckingham, Nikki Davis, Linda Dimeglio, Nelly Mauras, Rachel Besser, Atrayee Ghatak, Stuart A. Weinzimer, Korey K. Hood, D. Steven Fox, Lauren Kanapka, Craig Kollman, Judy Sibayan, Roy Beck, Roman Hovorka, Dan05 Consortium Vienna (Austria), Nottingham (United Kingdom), Cambridge (United Kingdom), Leeds (United Kingdom), Aurora (USA), Palo Alto (USA), Southampton (United Kingdom) Indianapolis (USA), Jacksonville (USA), Oxford (United Kingdom), Liverpool (United Kingdom), New Haven (USA), Stanford (USA), Los Angeles, (USA), Tampa (USA)

Background

We assessed safety and efficacy of Cambridge hybrid closed-loop (HCL) compared with usual care over 6 months in children and young people with T1D.

Methods

In an open-label multicentre multinational parallel randomised controlled trial, we randomly assigned participants on insulin pump therapy aged 6 to 18 years to receive either HCL therapy (CL) or continue usual care (control) for 6 months. We used the same Cambridge model predictive control algorithm in two consecutive hardware iterations, FlorenceM then CamAPS FX. Primary endpoint was central laboratory HbA1c at 6 months.

Results

We randomised 133 participants: 65 to CL and 68 to control (baseline HbA1c 8.2 ± 0.7% vs. 8.3 ± 0.8%). At 6 months mean HbA1c was 0.32% lower in CL compared to control (95% CI -0.59 to -0.04; p = 0.02). Closed-loop usage was low (40% [26, 53]; median [IQR]) with FlorenceM due to hardware issues, and high (93% [88, 96]) with CamAPS FX. In the CamAPS FX CL group (n = 21) HbA1c was 1.05% lower (95% CI -1.43 to -0.67; p < 0.0001) compared to control (n = 25). CGM-based metrics favoured CamAPS FX group without increase in hypoglycaemia (Table 1). Treatment-related adverse event rates were low and similar between groups.

Tabel 1.

Comparison of outcome in CamAPS FX closed-loop group and conrol group.

	Baseline		6 months
	Closed - loop (n-21)	Control (n-25)	Closed - loop (n-21)	Control (n-24)	Adjusted difference at 6 months (95% CI)†	P value‡
HbA1c (mmol/mol)* [HbA1c%]	63 ± 10 [7.9 ± 0.9]	64 ± 6 [8.0 ± 0.6]	51 ± 6 [6.8 ± 0.5]	63±8 [7.9 ± 0.8]	-11.5 (-15.7, -7.3) [-1.05 (-1.43,, -0.67)]	< 0001
	Baseline		6 months
CGM-based metrics**	Closed - loop (n-21)	Control (n-24)	Closed - loop (n-19)	Control (n-24)	Adjusted difference at 6 months (95% CI)†	P value‡
Time spent at glucose level (%) 3.9 to 10 mmol/L †	50 ±11	51 ±9	63 ±9	49 ±13	15.0 (8.0, 22.1)	0.0001
>10 mmol/L	41 ±14	39 ±11	24 ±8	42 ±17	-18.4 (-26.9, -9.8)	0.0001
>16.7 mmol/L	6.7 (3.7, 9.7)	5.4 (3.0, 9.7)	2.8 (1.8, 5.4)	5.7 (3.1, 11.3)	-3.23 (-8.37, -0.41)	0.03
<3.9 mmol/L	8.6 (6.1, 11.2)	8.7 (4.8, 14.5)	10.8 (5.7, 20.7)	6.3 (1.7, 16.5)	3.13 (-1.25, 7.51)	0.15
<3.0 mmol/L	3.4 (0.9, 4.9)	3.5 (0.6, 6.9)	2.9 (1.6, 6.1)	1.4 (0.2, 6.2)	0.91 (-0.69, 2.49)	0.16
Mean glucose (mmol/L)	9.6±1.7	9.3±1.3	7.8±1.0	9.8±2.1	-1.98 (-3.08, -0.88)	0.0009
Glucose SD (mmol/L)	4.5±0.9	4.3±0.8	3.9±0.8	4.3±1.0	-0.60 (-1.11, -0.09)	0.04
Glucose CV (%)	47±7	46±7	49±8	45±9	2.5 (-1.4, 6.4)	0.21
Data are mean±SD, medain (IQR) *Primary endpoint. **CGM-based outcomes obtained from 14 days of masked data from Abbott Libre Pro. Minimum of 120 hours of CGM data required to calculate outcomes. †A negative difference denotes lower values in the closed-loop group. ‡Adjusted for baseline value of the metric, baseline HbA1c, age, and site as a random effect.

Conclusion

Cambridge HCL is safe and significantly improves glycaemic control in children and young people with T1D. Efficacy relies on consistent usage of closed-loop, as demonstrated by CamAPS FX.

Funding: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (UC4DK108520)

Commentaar

In dit abstract wordt weer eens heel duidelijk hoe belangrijk het is om het algoritme zijn werk te laten doen bij de (semi-)'closed-loop'-systemen, met andere woorden: te streven naar een zo hoog mogelijk percentage automatisch gebruik. Wat niet zo helder werd uit het abstract, is dat het automated insulin delivery- (AID-)systeem op twee platformen werd gebruikt: in de VS met FlorenceM (met een Medtronic-pomp) en in het Verenigd Koninkrijk het CamAPS FX-platform met een Dana-pomp. De vrij matige overall resultaten van de studie (54% TIR) waren te wijten aan technische problemen in de FlorenceM-groep, waardoor de 'closed-loop'-functionaliteiten niet goed tot zijn recht kwamen. In de subgroepanalyse van de CamAPS FX-groep bleek een consistent hoog percentage gebruik van closed-loop, en hogere TIR (63 + 9 %). De resultaten van deze subgroep zijn weergeven in de tabel. De studiegroep had 45% patiënten tussen de 6 en 12 jaar: baseline HbA1c was 66 mmol/mol. Nu we in een tijd zitten met 'hybrid closed-loop'-systemen die TIR mogelijk maken van > 70% of > 80%, lijkt dit niet zo heel hoog. Tussen de oogharen door gekeken, geven studies met pomp en gekoppelde sensor outcomes met een verbetering van de TIR van rond de 10% (vergeleken met uitgangswaarde). In absolute zin wordt een TIR van 70-75% gehaald. Het zal moeten blijken − voor alle systemen − hoeveel het van de gebruikers vraagt om in die TIR-voorhoede met TIR boven de 75 of 80% te komen of te blijven. Daarbij ligt 'TIRedness' op de loer. Blijvende innovatie van alle componenten van een 'closed-loop'-systeem (de pomp, de sensor, de slangen en de pleisters), en langere follow-up in real world studies zijn dus cruciaal de komende periode. Voor de Nederlandse situatie is er op dit moment nog geen markt voor het Cambridge AP-systeem, dat alleen draait op de Dana-pomp. Maar gegeven de gebruikersvriendelijke aspecten ervan en de toepasbaarheid voor alle leeftijden, zou dit systeem ook een plaats verdienen in de markt.

Review: Dick Mul, kinderarts-endocrinoloog, Diabeter

3. SGLT2 Inhibition Has No Effect on the Counterregulatory Response to Hypoglycemia in Subjects with Type 1 Diabetes (T1D)

Schafer C. Boeder, Daniel G. Ines, Erin R. Giovannetti, Vala Hamidi, Paivi M. Burke, Adrienne Armstrong, Leslie Carter, Jeremy Pettus La Jolla (USA)

Background

Individuals with T1D have an ineffective glucagon response to low glucose levels, which predisposes them to episodes of hypoglycemia. SGLT-2 inhibitors (SGLT2i) do not increase and may even reduce hypoglycemia in clinical trials, yet the mechanism is unknown. This trial was conducted to determine if SGLT2i improve the counterregulatory response (CR) to hypoglycemia.

Methods

Subjects with T1D (n = 22) received 4 weeks of SGLT2i (dapagliflozin 5 mg daily) and 4 weeks of placebo in a double-blind, random-order, cross-over study. After each phase, subjects underwent a hypoglycemic clamp. During 40 min of hypoglycemia (mean serum glucose 49 mg/dL) CR hormones were serially measured.

Results

There was no difference between treatment phases in glucagon or other CR hormones during hypoglycemia (Figure 2). Mean ± SE (paired two-tailed t-test) during hypoglycemia for SGLT2i vs. Placebo were: Glucagon (15.4 ± 1.8 vs. 14.8 ± 2.1 pg/mL; p = 0.77), Epinephrine (216 ± 34 vs. 200 ± 28 pg/mL; p = 0.46), Norepinephrine (402 ± 39 vs. 381 ± 25 pg/mL; p = 0.51), GH (9.1 ± 1.3 vs. 8.4 ± 1.8 ng/mL; p = 0.60), and Cortisol (11.4 ± 1.1 vs. 10.3 ± 0.9 mcg/dL; p = 0.18).

Figuur 2.

Serum glucose, infusion rate, serum insulin, and serum counterregulatory hormone concentrations during staged euglycemia-hypoglycemia clamps. Primed continuous insulin (30mU/m2/min) and variable D20 infusions were used to maintain euglycemia (target 100mg/dL) for 60 min, followed by transition to hypoglycemia (target 50 mg/dL) for 40 min. After hypoglycemia, insulin was stopped and D20 continued (Recovery) until serum glucose rose to ≥ 70 mg/Dl [End]. Data are mean ± SE.

SGLT2i treatment has no effect on the CR hormone response to hypoglycemia in T1D. These data suggest that any reduction in hypoglycemia that occurs with these agents may be due to behavioral changes (e.g., lower insulin doses, less frequent bolusing), rather than a physiologic mechanism.

Funding: JDRF (2-SRA-2018-606-M-B)

Commentaar

In dit onderzoek wordt de observatie nader onderzocht (o.a. Danne, DTT2019) dat gebruik van SGLT2-inhibitors leidt tot een gemiddeld lager glucosewaarde, maar daarmee niet per se het risico op hypoglykemieën verhoogt in type 1-diabetes.1 Dat suggereert dat de inhibitor iets doet dat beschermt, maar via welk mechanisme is niet duidelijk. Dit onderzoek includeerde volwassenen met lang bestaande diabetes, strakke regulatie (gemiddeld A1c 6.6%) en relatief hoog percentage hypoglykemie in CGM (gemiddeld 14% below 70 mg/dl). Ze werden na een periode placebo of SGLT2-inhibitor onderworpen aan een geïnduceerde hypoglykemie. In die hypoglykemieperiode werden tegenregulerende hormonen gemeten. De conclusie was eenduidig; SGLT2-inhibitie heeft geen effect op de tegenregulerende hormonen, wat impliceert dat dát niet de reden is voor de 'bescherming' tegen hypo's bij het gebruik van SGLT2-inhibitors. Wat dan wel? De auteurs suggereren dat het mogelijk een gevolg is van de afname van de benodigde insulinehoeveelheid (in deze studie ook duidelijk aangetoond) of ander doseergedrag, wat je je kunt voorstellen als er minder pieken zichtbaar zijn als gevolg van de adjunct-therapie. Optimale insulinedosering blijft daarmee onmisbaar, ook wanneer er naast insuline andere medicatie wordt gegeven. Een onbeantwoorde vraag is in hoeverre het hoge gemiddelde percentage van de time below range van invloed is op de hier gepresenteerde resultaten.

Referentie

1. Danne T. et al: Diabetes Technol Ther 2019;21(9):471-77

Review: Dick Mul, kinderarts-endocrinoloog, Diabeter

4. Revisiting the Rule of 500: Data-Driven Insights from Sensor Augmented Pump Therapy

Souptik Barua, Angela Zhang, Ashutosh Sabharwal, Daniel Desalvo Houston (USA)

Background

The rule of 500 is widely used to calculate the insulin to carbohydrate ratio (ICR) for T1D patients, where ICR is calculated as 500/total daily dose (TDD), with TDD being the average daily sum of basal+bolus insulin. We analyzed data from the Tidepool Big Data Donation Project for 100 participants on sensor-augmented pump (SAP) therapy, to compute a new ICR prediction factor (ICR-PF) defined as the TDD multiplied by the ICR.

Methods

Glucose level, bolus delivery, basal delivery, ICR, and correction factor were continuously recorded. For each month of data, we calculated the average daily TDD.

Results

For reliable results, we selected a subset of patients for further analyses who showed successful post-meal glycemic control, defined as both average rise in glucose and variability of glucose rise (standard deviation) below 30 mg/dL; 66 out of 72 adults (91.7%) and 18 out of 28 pediatrics (64.3%) demonstrated successful control as per these criteria. Baseline demographics for this subset are provided in Table 2. Adults had a slightly lower ICR-PF of 356.0 [261.8,437.7] (median[IQR]), compared to pediatric participants (405.5 [286.4,488.5], p = 0.35 ). The computed ICR-PF varied across the months of pump use for both adult (coefficient of variation 10.6% [6.6,14.6]%) and pediatric participants (10.9% [9.4,19.9]%, p = 0.17).

Tabel 2.

Clinical and demographic characteristics of participant cohort

	Pediatrics (Age <18 years) (n=18)	Adults (Age ≥18 years) (n=66)
Age, (years) Mean (SD) [range]	9.9 (4.4) [2 - 17]	44.6 (13.6) [19 - 72]
Sex, N (%) Female Male Unknown	4 (22.2) 3 (16.7) 11 (61.1)	5 (7.5) 18 (27.3) 43 (65.2)
Diabetes duration, (years)	2.0 (2.4) [0 - 6]	24.8 (15.7) [0 - 60]
Duration of data, (days)	548.6 (226.6) [306 - 1174]	542.7 (174.9) [314 - 1009]

Conclusions

Our results show the promise of a novel data-driven, personalized ICR-PF for optimizing glycemic control in T1D.

Commentaar

Een mooi voorbeeld van datagebruik voor een klinische vraag, namelijk: wat is nou eigenlijk een goede insuline KH-ratio? Daarvoor wordt vaak de 500-regel toegepast: 500/insuline dagtotaal is de ratio. In deze studie is met hulp van data van Tidepool heel netjes uitgezocht of die 500 nou het beste getal is als rekenfactor, en of dat verschilt per maaltijd. Waarschijnlijk hebben de meesten van ons wel de ervaring dat die IKH-ratio over de dag niet stabiel is. De onderzoekers hebben goed gekeken naar zo zuiver mogelijke maaltijdbolussen, waar vóór en na maaltijd niet veel verschil zat in glucosewaarde. Alle bolussen die beïnvloed zouden kunnen zijn door tussendoor gegeven insuline werden niet meegenomen in de analyse. Het ging om 72 volwassenen en 28 kinderen. Opvallend was dat de rekenfactor niet eens veel verschilde tussen volwassenen en kinderen, en alleen voor kinderen bij de lunch duidelijk in een andere range lag dan andere maaltijden: in een vereenvoudigde tabel (tabel 3).

Tabel 3.

	Ontbijt	Lunch	Diner
Volwassene	337	334	343
Kind	335	427	339

Deze eerste resultaten vragen nog wel wat bevestiging uit de praktijk. Is deze rekenkundige exercitie toepasbaar? Uiteindelijk zal bij een goed werkend dataframework − dat dit uit de data kan berekenen − gedacht kunnen worden aan implementatie in boluscalculators of 'closed loop'-algoritmen. De vraag is echter of in die laatste categorie het sturen op sensorwaarden toch niet efficiënter is dan afhankelijk blijven van KH-invoer, met alle beperkingen van dien.

Review: Dick Mul, kinderarts-endocrinoloog, Diabeter

5. Early CGM Initiation Improves A1C in Youth with T1D: Teamwork, Technology, Targets, and Tight Control (4T) Study

Priya Prahalad, Victoria Ding, Brianna Leverenz, Julie Hooper, Annette Chmielewski, Barry P. Conrad, Jeannine Leverenz, Anjoli Martinez-Singh, Piper Sagan, Julianne Senaldi, Alex Freeman, Ananta Addala, Dessi P. Zaharieva, Korey K. Hood, David Scheinker, Manisha Desai, David M. Maahs Palo Alto (USA), San Jose (USA), Stanford (USA), San Rafael (USA).

Background

CGM use is associated with improvements in A1c. We hypothesized that initiation of CGM in the 1st month after T1D diagnosis would improve A1c.

Methods

Youth with newly diagnosed T1D from July 2018 to May 2020 (pilot cohort, n = 122) were offered CGM initiation in the 1st month after T1D diagnosis (119 started CGM). We compared A1c outcomes in the pilot cohort with those diagnosed from 2014-2016 (controls, n = 272) who were not offered early CGM. We visualized A1c trajectories using locally estimated scatter plot smoothing (Figure 3). We and assessed for differences in A1c trajectory by cohort via interaction terms in a linear mixed model adjusted for baseline characteristics (age, sex, race and insurance type).

Figuur 3. LOESS plot of HbA1c trajectroy in patients initiated on CGM in the new onset period (blue line) compared to historic controls (black line)

Results

The mean A1c at diagnosis was higher in the pilot cohort (12.2 vs. 10.7%). The median age of diagnosis was 9.5 years [6.8, 13.3], 64% male, 38% non-Hispanic White, and 76% with private insurance in the pilot cohort. In this pilot, 89% initiated CGM in the first 30 days after diagnosis compared to 2% in the control cohort. After adjusting for baseline characteristics, the mean A1c of the pilot cohort was lower at 6 months (-0.81, p = 0.019), 9 months (-1.43, p = 0.013), and 12 months (-2.05, p = 0.012) post-diagnosis compared to the historic cohort.

Conclusions

Early initiation of CGM was associated with a lower A1c compared to those in a historic cohort. These data support early initiation of CGM as standard of care in youth with T1D.

Funding: National Institutes of Health (R18DK122422, P30DK116074)

Commentaar

Het starten met techniek kort na de diagnose kan verschillende reacties oproepen: de één vindt het nogal wat om de patiënt direct met techniek te confronteren, de ander verwacht daarmee sneller een betere regulatie te kunnen bewerkstelligen. Naast aandacht voor de psychologische en emotionele factoren is na de diagnose ook educatie onmisbaar, of je nou wel of niet techniek aansluit. Uit deze studie blijkt een positief effect op het eerstejaars HbA1c van vroeg starten met een CGM-apparaat (binnen 30 dagen). Er werd vergeleken met een historisch cohort. In de periode tussen deze pilot en de waarnemingen van het historisch cohort is ook gewerkt aan een vernieuwing van het educatieprogramma. Het is dus in deze studie een beetje de vraag wat het positieve HbA1c-effect daadwerkelijk heeft veroorzaakt: techniek of betere educatie? Daarnaast kennen we niet de 'honeymoon'-karakteristieken, of die verschillen tussen beide groepen. De titel van het abstract vat wel mooi samen hoe het moet: Teamwork, Technology, Targets, and Tight Control (4T); een samenspel van een toegewijd team met duidelijke doelen dat met gepaste inzet van technologie streeft naar een zo optimaal mogelijke regeling.

Review: Dick Mul, kinderarts-endocrinoloog, Diabeter

6. Evaluation of the Omnipod 5 Automated Insulin Delivery System in Very Young Children with Type 1 Diabetes (T1D)

Jennifer Sherr, Bruce W. Bode, Gregory P. Forlenza, Lori M. Laffel, Sue A. Brown, Bruce A. Buckingham, Amy B. Criego, Daniel Desalvo, Sarah A. Macleish, David W. Hansen, Trang T. Ly, Omnipod 5 In Preschoolers Study Group New Haven (USA), Atlanta (USA), Aurora (USA), Boston (USA), Charlottesville (USA), Palo Alto (USA), Minneapolis (USA), Houston (USA), Cleveland (USA), Syracuse (USA), Acton (USA)

Background

The Omnipod 5 System is a novel hybrid closed-loop (HCL) system with full on-body operation. A tubeless insulin pump containing a personalized MPC algorithm communicates directly with a Dexcom G6 CGM to automate insulin delivery. Following demonstration of positive safety and efficacy in older children (≥ 6y) and adults, we evaluated the system in very young children (2-5.9y) with T1D.

Methods

Preschoolers with T1D often have erratic eating behaviors and may dislike being tethered to devices, and parental concern may lead to permissive hyperglycemia. This HCL system may be ideal for young children, given its customizable glucose targets from 110-150mg/dL, wireless system interaction through a mobile application, and bolus calculator that incorporates CGM trend information. Also, the system has no minimum weight or total daily dose (TDD) requirement. Participants with T1D and A1C < 10% used their respective standard therapies (ST) for 14 d, and then transitioned to use of the HCL system for 3 mo.

Results

Primary safety outcomes are the incidence of severe hypoglycemia (SH) and diabetic ketoacidosis (DKA). Primary effectiveness outcomes are change in A1C and percent of time in target range (TIR, 70-180 mg/dL) with the HCL system compared with ST. Baseline characteristics of participants (n = 80) were (mean ± SD) age 4 ± 1y (range 2-5 y), T1D duration 2.2 ± 1.1y, and A1C 7.4 ± 0.9%, with mean (range) TDD 13.7 (5.3-27.1) U/day and weight 20 (12-53) kg. There have been no serious adverse events, including SH and DKA, reported in over 5,254 person-days of HCL use. During the ST phase, TIR was 57.2 ± 15.1%, time < 54mg/dL was 0.8 ± 1.7%, < 70mg/dL was 3.4 ± 3.9%, > 180 mg/dL was 39.4 ± 16.5%, and ≥ 250mg/dL was 14.7 ± 12.0%. The same efficacy analysis is planned for the 3 month HCL phase upon its completion in January 2021.

Conclusions

This multi-center pivotal study has, to date, demonstrated safety of the Omnipod 5 System in very young children with T1D. At completion, this will be the largest study of HCL in this age group reported to date.

Funding: Insulet Corporation

Commentaar

Het doel van deze studie was de evaluatie van de veiligheid en effectiviteit van de Omnipod 5 (een 'closed-loop'-systeem bestaande uit een Dexcom G6-sensor, een Omnipod, waarbij het algoritme in de pod is ingebouwd, en een Omnipod 5-app) bij hele jonge kinderen met T1D leeftijd 2 tot 5.9 jaar. Tot nu toe was de CAM APS RF het enige commercieel beschikbare AID- (automated insulin delivery-)systeem voor deze leeftijdsgroep, alleen in het Verenigd Koninkrijk beschikbaar.

Hieronder staan de resultaten die nog niet in de abstract waren verwerkt en zoals deze zijn gepresenteerd op de ADA 2021. Primary outcomes na drie maanden gebruik van de Omnipod 5 AID: HbA1c 6,9% (0,5% lager dan standaardtherapie), TIR 68,1% (10.9% meer dan standaardtherapie), er waren geen ernstige hypoglykemische incidenten of DKA tijdens de driemaandelijkse AID-fase. Al met al zijn dit indrukwekkende gegevens, zeker voor deze leeftijdsgroep.

Review: Per Winterdijk, kinderarts-diabetoloog, Diabeter

7. Youth with Type 1 Diabetes and Their Parents Report Improved Quality of Life with the Omnipod 5 Automated Insulin Delivery System

Korey K. Hood, William H. Polonsky, Sarah A. Macleish, Carol J. Levy, Lauren M. Huyett, Todd Vienneau, Trang T. Ly Stanford (USA), San Diego (USA), Cleveland (USA), New York (USA), Oakville (Canada), Acton (USA)

Background

Type 1 diabetes (T1D) can lead to significant emotional distress and impair quality of life (QoL). Hybrid closed-loop (HCL) technology seeks to relieve this burden, a goal with equal importance to improving glycemic outcomes.

Methods

We evaluated change in QoL outcomes for children (6.0-11.9 y) and teens (12.0-17.9 y) with T1D and their parents/guardians before and after a 3-month study of HCL therapy with the Omnipod 5 System. Validated assessment tools administered included diabetes-related QoL (PAID and HCS) and generic QoL (PSQI and WHO-5) questionnaires.

Results

Children (n = 83) and teens (n = 42) were (mean ± SD): age 9 ± 2 y and 14 ± 2 y, with T1D duration 4 ± 2 y and 7 ± 3 y and A1C 7.5 ± 0.9% and 7.9 ± 1.0%, respectively. Responses revealed significantly reduced diabetes distress for all groups (Table 4). Also, parents of children reported significant improvement in overall well-being (WHO-5), hypoglycemic confidence (HCS) and in 3 PSQI sleep subscales: quality (change: -0.43 ± 0.83, p < 0.01), disturbance (-0.18 ± 0.58, p < 0.01), and duration (-0.28 ± 1.00, p < 0.01).

Tabel 4.

Questionnaire results (mean±SD) from participants and their parents in the Omnipod 5 System pivotal study for various quality of life measures

^† For most measures and age groups, sample size differed slighty for the displayed baseline values versus the end of study values due to variable response rates at each time point. Change was calculated as en of study minus baseline score only for those who responded at both time points. Due to the difference in sample size, the listed change value may differ somewhat from the difference between the listed baseline and end of study values.

* Percentage of total sample size per age group completing each questionnaire at both baseline and end of study ranged from 90% to 100%, except for PSQI, which had 60% to 83% completion, and PAID from parent of teens, which had 83% completion

** Significant change with p-value ?0.05 assessed by paired t-test or Wilcoxon signed rank test

Measure	Scale (Optimal Score)	Value Reported	Children (C) (N=83*)	Parents of Children (PC) (N=83*)	Teens (T) (N=42*	Parents of Teens (PT) (N=42*)
Problem Areas in Diabetes (PAID)	c: 11 to 66 (11) PC: 16 to 96 (16) T: 14 to 84 (14) PT: 15 to 90 (15)	Baseline	27.1 ± 9.9	47.4 ± 14.0	30.4 ± 11.1	45.1 ±14.9
		End of study	24.3 ± 9.2	40.7 ± 10.8	27.8 ± 11.0	38.5 ± 13.8
		Change †	-3.2 ± 8.1**	-6.3 ± 12.2**	-3.4 ± 10.2**	-7.0 ±11.9**
Hypoglycemic Confidence Scale (HSC)	1 to 4 (4.0)	Baseline	-----	3.34 ± 0.48	3.41 ± 0.42	3.31 ± 0.46
		End of study	-----	3.59± 0.39	3.54 ± 0.42	3.43 ± 0.41
		Change†	-----	-0.24 ± 0.56**	0.13 ± 0.42	0.12 ± 0.55
Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI)	0 to 21 (0.0)	Baseline	-----	6.51 ± 3.95	5.21 ± 2.43	6.29 ± 2.86
		End of study	-----	5.53 ± 2.72	4.44 ± 2.51	5.62 ± 2.78
		Change†	-----	-0.77 ± 3.73	-0.72 ± 2.56	-0.69 ± 2.71
World Health Organization 5 (WHO-5)	0 to 100 (100.0)	Baseline	-----	67.5 ± 17.4	71.7 ± 15.2	65.2 ± 12.3
		End of study	-----	72.9 ± 13.3	73.5 ± 16.9	67.8 ± 13.7
		Change †	-----	5.0 ± 18.3**	3.2 ± 11.9	2.6 ± 16.6

Conclusions

In this 3-month study, the Omnipod 5 System reduced diabetes distress for youth and their parents. The most striking improvements in QoL were seen in parents of children, a group in great need of solutions to help them care for their children without negatively affecting their own QoL.

Funding: Insulet Corporation

Commentaar

Deze presentatie geeft heel duidelijk weer wat de impact van een behandeling (in dit geval de Omnipod 5 automated insulin delivery system) op een kind zijn verzorgers is. Er wordt niet naar glykemische uitkomsten gekeken, maar met vragenlijsten is onderzocht hoe de Patient Reported Outcomes (PRO's) veranderden. De onderzoekers laten hiermee zien dat deze behandelinterventie (starten met de Omnipod 5 AID) bij zowel de kinderen als hun verzorgers significant minder diabetesgerelateerde stress − gemeten met de PAID − oplevert. Bij ouders viel op dat vooral de kwaliteit van leven sterk verbeterde, samen met een betere slaapkwaliteit en een toegenomen hypoglycemic confidence. Het gebruik van PRO's laat goed zien wat de winst voor de gebruikers precies is, en worden die domeinen gebruikt die er voor hen echt toe doen.

Review: Per Winterdijk, kinderarts-diabetoloog, Diabeter

8. Physical Activity and Glucose Control among Youth with T1D

Jordan Gal, Zhaomian Li, Steven M. Willi, Michael Riddell Clemson (USA), Tampa (USA), Philadelphia (USA), Toronto (Canada)

Background

Challenges with exercise related glucose control in type 1 diabetes (T1D) may impact adherence to guidelines which recommend 60 minutes daily of moderate to vigorous intensity aerobic activity for youth ages 6-17 years. We examined the association between physical activity and glucose control in youth with T1D.

Methods

Interstitial glucose data from flash continuous glucose monitors (CGM, Abbott Diabetes Care's Freestyle Libre Pro Flash Glucose Monitor) and physical activity data (Metria IH1 activity patch) were objectively measured. Data from 52 youth 9-17 years old with a median diabetes duration of 6 years (IQR: 3 to 8) and mean (± SD) HbA1c of 9.1 ± 1.5% were analyzed. Partial Pearson's correlation coefficients adjusting for age, gender, and baseline HbA1c were used to assess the association between daily physical activity and glucose control; the primary analysis used a linear regression model adjusted for age, gender, and baseline HbA1c.

Results

Participants with higher average energy expenditure, as measured by metabolic equivalent minutes (MET-min), on their active days had higher average % time in range (TIR: 70-180 mg/dL) in the 24 hours after exercise than participants with lower average MET-min on active days (p < 0.001). For individuals with < 200 average daily MET-min, TIR was 26% ± 21%, while TIR was 34% ± 14% for those with 200 to < 600 average MET-min, and 49% ± 14% for those with ≥ 600 average MET-min. Percent time > 180 mg/dL decreased with increased activity (p = 0.002). Activity was significantly associated with lower mean glucose (p = 0.02) without an increase in % time < 70 mg/dL or % time < 54 mg/dL.

Conclusions

Among youth with T1D, objectively measured physical activity levels are associated with improved glucose control and decreased hyperglycemia. Use of biometric technology − such as activity trackers − may motivate youth to be more physically active, but integration with other diabetes-specific technologies, such as CGM and insulin pumps, may offer solutions for improved blood sugar management.

Funding: The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust

Commentaar

Dit was een mooie presentatie met hele duidelijke resultaten. Alhoewel de TIR en A1c in dit cohort relatief laag was (TIR-overall 37% en A1c 9.1%), wordt er wel een heel duidelijk verband aangetoond tussen de gemeten glucosedata (Freestyle Libre) en de objectief gemeten lichamelijke activiteit (gemeten met een biosensor van Metra). De lichamelijke activiteit wordt hierbij weergegeven door MET-minutes; dat is de ratio van de activity's metabolic rate/resting metabolic rate keer het aantal minuten van een activiteit. Meer activiteit is geassocieerd met een grotere TIR en een lagere TAR (time above range). Er was geen associatie tussen activiteit en TBR (time below range). Zo zie je maar weer dat bij kinderen met T1D bewegen ook behandelen is.

Review: Per Winterdijk, kinderarts-diabetoloog, Diabeter

9. Tolerability and Time-Action Profile of Technosphere Insulin in Pediatric Subjects

Marisa C. Jones, Michael J. Haller, Savannah E. Ng, Sunil Bhavsar, Kevin B. Kaiserman, John A. Krueger Westlake Village (USA), Gainesville (USA), Torrance (USA)

Background

Technosphere Insulin (TI) is an inhaled ultra-rapid-acting dry powder prandial insulin. Reported are the results of the first study of TI in pediatric patients.

Methods

PK/PD and safety of TI was evaluated in a single-arm, 4-week study in 30, 8-17 years old subjects with T1DM on a stable MDI regimen, meeting pre-defined pulmonary function testing criteria. On day 1, subjects received an individualized single prandial dose of TI (4-16 U, in 4U increments) based on their usual meal-time dose and meal content. Serum insulin and blood glucose were measured -30 to 250 minutes relative to dosing. Over the next 4 weeks, each subject's dose of TI was titrated, targeting a 120-150 minute post-prandial glucose level of 110-180 mg/dL. Safety and tolerability were assessed over the course of the study. Severe hypoglycemia was defined as an event associated with coma, loss of consciousness, or seizure.

Results

Mean age of subjects was 12.7 years (60% Female; 83.3% White). Serum insulin rapidly increased post-dose and returned to baseline by 120 minutes. Mean serum insulin Cmax was 77.3 µU/ml, 119.15 µU/ml, 101.29 µU/ml and 104.86 µU/ml for doses of 4, 8, 12 and 16U respectively. Tmax occurred at 10.5, 13.9, 14.6, and 20.0 minutes post-dose for 4, 8, 12 and 16U respectively. Glucose lowering during 30-60 minutes post-dose was consistent with the PK profile. Over 4 weeks of study, 23 subjects (76.7%) reported 41 TEAEs. One subject had an SAE of diabetic ketoacidosis that was considered possibly related to TI. The most common AEs were hypoglycemia (none severe) and cough. No subjects had a clinically relevant decline in pulmonary function.

Conclusions

Inhaled TI demonstrated an ultra-rapid time-action profile similar to that observed in adults. These data suggest TI can be safely administered to children and adolescents ages 8-17 with T1DM.

Funding: MannKind Corporation

Commentaar

Deze eerste rapportage van een klein pediatrisch cohort, met een relatief korte studieduur, laat vergelijkbare resultaten zien als bij volwassenen. De ultrasnelwerkende werking met een dosisafhankelijk Tmax van de Technosphere Insulin (TI) inhaleerbare insuline is indrukwekkend. De meest gemelde bijwerkingen zijn hoesten en hypoglykemieën (niet verbazend en geen ernstige). Wel opvallend is die ene SAE (serious adverse event), met nou juist een DKA, mogelijk gerelateerd aan TI. Ik hoop dat we bij grotere studies hier meer informatie over krijgen. Verder ben ik benieuwd naar de glykemische resultaten, hoe de behandeling wordt ervaren en of er bijwerkingen worden gevonden na langduriger gebruik.

Review: Per Winterdijk, kinderarts-diabetoloog, Diabeter

10. Endocrine Manifestations of Pediatric HNFB-MODY (MODY 5)

Meghan E. Craven, Vaneeta Bamba, Andrew C. Calabria, Sara E. Pinney Philadelphia (USA)

Background

Mutations in hepatocyte nuclear factor 1B (HNF1B), are often identified based on a history of renal disease and diabetes mellitus, but other endocrine manifestations including dyslipidemia and hyperparathyroidism have not been well-defined in the literature. Given HNF1B-MODY is rare, there have been few case series defining the disease spectrum. This study analyzes the clinical characteristics of HNF1B-related endocrine disorders in 9 pediatric patients identified at a single pediatric tertiary care center.

Methods

Data was collected through the Atypical Diabetes Registry and Biorepository at the Children's Hospital of Philadelphia.

Results

Of the 9 pediatric patients with HNF1B mutations or deletions, 7/9 (78%) have diabetes mellitus, 8/9 (89%) have renal disease, 8/9 (89%) have dyslipidemia, and 5/9 (55%) have hyperparathyroidism. Over half (55%) initially presented with diabetes mellitus, while the remaining 45% were diagnosed either based on family history or a genetic workup secondary to renal disease. No patients presented with diabetic ketoacidosis and only two presented with ketosis. Of the 4/9 with previously identified HNF1B-mutations, two have subsequently developed diabetes mellitus. Lipid profiles demonstrated: 7/9 with total cholesterol > 170 mg/dL, 8/9 with triglycerides > 100 mg/dL, 3/9 with LDL > 110 mg/dL and 3/9 with HDL < 40 mg/dL. In regards to calcium homeostasis, 55% have an elevated PTH (> 65 pg/mL) with high-normal calcium levels. Autism spectrum disorder was diagnosed in 3/9 patients (2 with 17q12 deletion and 1 with HNF1B mutation).

Conclusions

This study represents one of the largest series of pediatric patients with HNF1B-MODY at a single center. The majority of patients have had progressively declining beta-cell function resulting in diabetes mellitus. Nearly all had elevated lipids with hypertriglyceridemia predominating. Over half of the patients had elevated PTH levels preceding the decline in renal function concerning for primary hyperparathyroidism.

Commentaar

De American Diabetes Association is een project begonnen om door verzameling van klinische gegevens meer te weten te komen over de bijzondere en zeldzame vormen van diabetes middels het Atypical Diabetes Registry (ADR).

Nu ging het om patiënten met MODY 5, veroorzaakt door disfunctie van HNF1β op basis van een monogene mutatie. Negen (!) patiënten waren in de database opgenomen. Bij 44% was er een deletie, bij 56% een puntmutatie, overeenkomend met de literatuur. Overgewicht kwam bijna niet voor. De diagnose werd bijna altijd < 15 jaar gesteld. Drie van de negen hadden een autismespectrumstoornis, vijf een verminderde nierfunctie. Opvallend was dat zes van de negen patiënten geboren waren als small for gestational age. Dit zou verklaard kunnen worden door foetale β-celdeficiëntie bij MODY 5. Door deze foetale β-celdeficiëntie is er een beperkte foetale insulineproductie, met daardoor groeivertraging. HbA1c bij detectie was gemiddeld 75 mmol/mol. Met behandeling (meestal basaal-bolusregime) werd een redelijk tot goede regulatie bereikt. Opvallend was dat in deze groep vijf patiënten een primaire hypoparathyreoïdie hadden. Dit legt meteen een zwakte van een database als deze bloot: symptomen kunnen leiden tot detectie van een MODY 5, maar impliceren niet meteen dat het symptoom ook een onderdeel van de ziekte is.

Samenvattend is een nationale database 'atypische diabetes mellitus' een zinvol initiatief. Het voorbeeld van MODY 5 laat zien dat er nieuwe gegevens uit voort kunnen komen, maar de vraag blijft of een symptoom deel van MODY 5 is of een ongerelateerd fenomeen.

Review: Harold de Valk, internist-endocrinoloog, UMC Utrecht

11. Blinded, Randomized Trial of Banded Roux-en-Y Gastric Bypass vs. Sleeve Gastrectomy for Type 2 Diabetes after Five Years

Rinki Murphy, Richard G. Cutfield, Michael W.C. Booth Auckland (New Zealand)

Background

Bariatric surgical procedures such as laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass (LRYGB) and laparoscopic sleeve gastrectomy (LSG) are increasingly being utilized to manage type 2 diabetes in those with morbid obesity. It is unclear which procedure is more effective for diabetes remission.

Methods

In a prospective, parallel, two-arm, study conducted in a single centre, eligible patients aged 20-55 years, with BMI 35-65 kg/m2 and type 2 diabetes of at least 6 months duration were randomized 1:1 to silastic ring (SR)-LRYGB or LSG using random number codes. Patients and assessors remained blinded to treatment allocation until after primary outcome of type 2 diabetes remission was assessed at 5 years, defined by HbA1c < 6% (42mmol/mol) without the use of glucose lowering medications.

Results

Of the 114 patients randomized, 5 died during the 5 year follow up. Diabetes remission assessed in 108/109 (99%) patients, was achieved by 26/53 (49%) after SR-LRYGB vs. 18/55 (33%) after LSG (adjusted odds ratio 6.8; 95% confidence interval, 2.1 to 22.1, p = 0.002). Percentage body weight loss assessed in 99/109 (91%) patients, was also greater after SR-LRYGB than after LSG, (26.9 ± 8.5% vs. 16.3 ± 8.2%, p < 0.0001). Acute, 30-day complication rates were similar in both groups. Late re-intervention rates were higher after SR-LRYGB (20 vs.12). General health and physical functioning domains improved after both types of surgery, with greater improvements in physical functioning after SR-LRYGB (p < 0.01).

Conclusions

Among patients with obesity and type 2 diabetes, SR-LRYGB provides greater diabetes remission and weight loss compared to LSG at 5 years.

Commentaar

Morbide obesitas is een belangrijk medisch en sociaal probleem. Uiteindelijk kan er voor een chirurgische optie gekozen worden, waarbij er een keus is tussen laparoscopische Roux-en-Y-gastrectomie (LRYGB) of een laparoscopische sleeve gastrectomie (LSG).

Een studie uit Nieuw-Zeeland bij patiënten met type 2-diabetes en morbide obesitas is opmerkelijk omdat dit een geblindeerde gerandomiseerde studie is. Patiënten werden na inductie van de algemene anesthesie gerandomiseerd tussen LRYGB en LSG. Incisies waren hetzelfde voor beide ingrepen, chirurgen wisten niet welke patiënt het betrof en het nazorgprotocol was gelijk.

Het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat een HbA1c < 42 mmol/mol zonder glucoseverlagende medicatie wist te bereiken. Secundaire eindpunten omvatten onder andere BMI, lichaamsvetmaten, bloeddruk en lipidenparameters, adverse events en kwaliteit-van-leven via enquêtes. De studieduur was 5 jaar. In totaal werden 114 patiënten gerandomiseerd: 56 LRYGB-groep en 58 LSG-groep. Het primaire eindpunt werd significant vaker gehaald met LRYGB: 47% vs. LSG 33%. Ook was er een significant voordeel wat betreft gewichtsverlies: -26.9% vs. -16.3 %, met ook een significant groter verlies in totale vetmassa, subcutaan vet en visceraal vet. Er waren geen verschillen in bloeddruk en lipidenparameters. Wel was er meer botverlies in de lumbale wervelkolom en femur bij LRYGB dan bij LGB. Chirurgische morbiditeit was vergelijkbaar.

Samenvattend een mooie studie met een geblindeerd gerandomiseerd design en met langetermijnuitkomsten die laten zien dat er argumenten zijn bij patiënten met type 2-diabetes te kiezen voor een Roux-en-Y gastric banding. Beide ingrepen hadden geen effect op cardiovasculaire risicofactoren.

Review: Harold de Valk, internist-endocrinoloog, UMC Utrecht

12. Reappearance of C-Peptide during the Third Trimester in Type 1 Diabetes Pregnancy: Pancreatic Regeneration or Fetal Hyperinsulinism?

Claire L. Meek, Richard A. Oram, Timothy J. Mcdonald, Denice Feig, Andrew T. Hattersley, Helen R. Murphy Cambridge (United Kingdom), Exeter (United Kingdom), Toronto (Canada), Norwich (United Kingdom)

Background

Endogenous insulin secretion may increase in type 1 diabetes pregnancy. We assessed longitudinal patterns of maternal C-peptide concentration to investigate potential mechanisms.

Methods

Highly-sensitive direct and solid-phase competitive electrochemiluminescent immunoassays measured C-peptide in maternal serum (12, 24, 34 wks; n = 127) and cord blood (n = 85) from the continuous glucose monitoring in type 1 diabetes pregnancy trial (CONCEPTT).

Results

Three discrete patterns of maternal C-peptide trajectory were identified (Figure 4): Pattern 1 undetectable throughout pregnancy (Figure 4a; n = 74; 58%); Pattern 2 detectable at baseline (Figure 4b; n = 22; 17%); Pattern 3 undetectable C-peptide (12 and 24 wks), became detectable at 34 wks (Figure 4b; n = 31; 24%). Offspring of women in pattern 3 had higher rates of neonatal hypoglycemia (42% vs. 14%; p = 0.001), large-for-gestational-age (Figure 4c; 90% vs. 60%; p = 0.002) and elevated cord blood C-peptide (Figure 4d; geometric mean 1319 vs. 718 pmol/l; p = 0.007) compared to offspring from women in pattern 1, despite comparable 34-week glycemia.

Figuur 4.

Conclusions

Increased C-peptide in maternal serum at 34 weeks suggests fetal hyperinsulinism with fetal-to-maternal transfer not improved maternal beta cell function. First appearance of C peptide in late pregnancy could identify pregnancies at highest risk of neonatal complications.

Funding: JDRF (17/2011/533, 80/2010/585); Medtronic; Diabetes UK (17/0005712, 16/0005529); European Foundation for the Study of Diabetes; Novo Nordisk Foundation (NNF19SA058974); National Institute for Health Research (CDF-2013-06-035); UK Wellcome Trust; Tommy's

Commentaar

De CONCEPTT-trial heeft laten zien dat gebruik van realtime CGM een betere foetale uitkomst geeft.

127 van de 225 vrouwen uit de CONEPTT-trial lieten bloed afnemen bij 12, 24 en 34 weken, om daarin het c-peptide te laten meten. De hypothese was dat maternale c-peptide de uitkomst zou kunnen beïnvloeden of zou toenemen tijdens de zwangerschap.

Er waren drie patronen in het beloop van de plasma-c-peptidewaarde. Patroon 1 is wat we zouden verwachten: plasma-c-peptide is 0 en blijft 0. Dat klopt bij 58.3% va de vrouwen. Patroon 2 kwam bij 17.3% voor: aanwezige c-peptide met minimale verandering van de waarde gedurende de zwangerschap. Patroon 3 kwam bij 24.4% voor en was bad business. Bij patroon 3 was er in het eerste en tweede trimester geen c-peptide, maar in het derde trimester wél. Dit patroon was geassocieerd met een (sterk) verhoogd risico op large for gestational age neonaten met meer infant respiratory distress, neonatale hypoglykemie, NICU-opname, hyperbilirubinemie en foetaal hyperinsulinisme.

De auteurs veronderstellen dat in het derde trimester er foetale transfer van insuline is naar de moeder toe en dus een teken van foetaal hyperinsulinisme door maternale hyperglykemie, dat zich vertaald in foetale hyperglykemie met een foetale insulinerespons.

Samenvattend hebben de meeste zwangere vrouwen met type 1-diabetes geen endogene insulinesecretie. Rond de 20% heeft een beetje c-peptide gedurende de zwangerschap bij een nog recente type 1-diabetes. De vrouwen die het meeste risico lopen, hebben een afwezige c-peptide aan het begin, maar aanwezig c-peptide op het eind. Dit past bij foetaal hyperinsulinisme met foetomaternale transfer en dit zou in theorie bijkomend gegeven kunnen zijn voor het einde-zwangerschapsbeleid.

Review: Harold de Valk, internist-endocrinoloog, UMC Utrecht

13. Parameters of Glycemic Variability as Predictors of LGA in Pregnant Women with Well-Controlled Type 1 Diabetes (T1D)

Rafal Sibiak, Beata Mrzewka-Rogacz, Urszula Mantaj, Pawel Gutaj, Ewa Wender-Ozegowska Poznan (Poland)

Background

According to the current recommendations, pregnant patients with T1D are encouraged to use continuous glucose monitoring (CGM) systems. The use of CGM reduces the risk of LGA births and neonatal hypoglycemia. This study aimed to assess the influence of the parameters of glycemic variability on the risk of LGA births.

Methods

The study cohort included 75 patients with T1D who were using CGM systems throughout pregnancy. The study population we divided into two subgroups: mothers of LGA and non-LGA newborns. We defined LGA as a birth weight above the 90th percentile. Calculated birthweight percentiles we adjusted for maternal weight, height, parity, and ethnicity, as well as the infant's sex and gestational age. For each trimester separately and for the whole pregnancy, we calculated indicators of glucose variability, such as time spent in and above the target range (TIR, TAR). We also calculated the % CV, MODD, MAGE, GRADE, %GRADE hypo, % GRADE hyper, CONGA (1, 2h), LBGI, and HBGI.

Results

The mean values of glycated haemoglobin in both groups met the criteria of well-controlled T1D in each trimester of pregnancy. Nevertheless, there were 25/75 infants with LGA. Only the 1st-trimester maternal HbA1c values were significantly higher in the group of LGA infants. However, in the LGA-mothers, mean glucose levels and TAR values were significantly increased in each trimester. Bivariate logistic regression revealed that the LGA risk was positively associated with % GRADE hyper, MODD, MAGE, and TAR, and negatively associated with LBGI, % GRADE hypo, and TIR. After the adjustments for the maternal age, pregestational BMI, gestational weight gain, and HbA1c values, only the relationships with the first trimester's % GRADE hypo and % GRADE hyper as well as % GRADE hypo calculated for whole pregnancy remained significant.

Conclusions

The parameters of glucose variability rather than HbA1c may help predict LGA infants, especially in patients with well-controlled diabetes.

Commentaar

Deze bijdrage gaat over eerste ervaringen met een hybrid closed-loop bij (HCL) 8 zwangere vrouwen met type 1-diabetes. De digitale technologie gaat nu ook een plaats krijgen bij de behandeling van type 1-diabetes in de zwangerschap, maar ervaring is nog beperkt. In deze studie werd de basale infusiesnelheid bepaald met algoritme van de 'zone-MPC'-type waarbij de doelwaarde een glucose-range is en niet één waarde. In deze studie was de algemene streefwaarde was die van de internationale consensus: 3.5-7.8 mmol/l.

Acht vrouwen namen deel aan de studie van 8 dagen, gehuisvest in een hotel met maaltijden uit een restaurant naar keuze. De primaire uitkomst was de scherpe Time In Range (3.5-7.8). Uitgangssituatie TIR 60.3 %. Bij gebruik van de iAPS-algoritme-dexcom-combinatie steeg de TIR naar 78.9% (p < 0.05). Bij 6 van de 8 vrouwen ging de TIR omhoog, bij 2 daalde deze een beetje. De Time Above Range (> 7.8 mmol/l) daalde van 36.3 naar 19.5%, de Time Below Range (< 3.5 mmol/l) van 3.4 naar 1.6%. De TBR < 3.0 mmol/l daalde van 1.3 naar 0.3 mmol/l. TAR (> 10 mmol/l) daalde van 15.3 naar 6.6%. Wanneer specifiek naar de waarden na een maaltijd werd gekeken, dan werd de target na 2 uur bij 78.9% gehaald en na 1 uur bij 78.9%. Grootte van de prandiale insulinedosis werd bemoeilijkt door het moeten tellen van koolhydraten van ongewone maaltijden.

Samenvattend laat deze pilotstudie zien dat een HCL (in dit geval met een targetzone) kan leiden tot fors betere glucosewaarden in de zwangerschap met hoop op ook een betere klinische uitkomst.

Review: Harold de Valk, internist-endocrinoloog, UMC Utrecht

14. Cardiovascular and Mortality Risk with Intravitreal Anti-Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Inhibitors in Patients with Diabetic Retinopathy (DR)

Min Roh, Helen Tesfaye, Lloyd P. Aiello, Seoyoung C. Kim And Elisabetta Patorno Boston (USA)

While intravenous anti-VEGF agents are known to contribute to arterial thromboembolic events, the cardiovascular (CV) safety of intravitreal anti-VEGF inhibitors remain unclear. Using Medicare and 2 U.S. commercial claims datasets (1/2009-12/2017), we identified 1:1 propensity score matched patients aged ≥ 18 years with DR initiating treatment with (1) intravitreal anti-VEGF injections or (2) laser procedure or intravitreal steroid injections (30,681 matched pairs). We assessed a composite CV outcome [myocardial infarction (MI) or stroke], its individual components, and mortality, using an intention-to-treat (ITT) scheme censoring at 180 days and 365 days of follow-up. We estimated pooled HRs and 95% CIs adjusting for 85 baseline covariates. Compared to laser or steroid treatment, intravitreal anti-VEGF injections were associated with a similar risk of the composite CV outcome [HR:0.91 (95% CI:078, 1.06)], MI [0.91 (0.74, 1.11)], stroke [0.92 (0.74, 1.15)], or risk of mortality [1.14 (0.87, 1.51)] at 6 months of follow up. Results were consistent in an ITT analysis censoring at 365 days (Table 5). Intravitreal anti-VEGF injections, compared to laser or steroid treatment, had similar risk of CV events and mortality in patients with DR.

Tabel 5.

	Anti-VEGF injections (N = 30,681)	Laser treatment or intravitreal Steroid injections (N = 30,681)
Pooled patient characteristics1	Mean (SD) or n(%)	Mean (SD) or n(%)	Stand. Diff.2
Age, mean (SD)	61.84 (10.90)	61.73 (11.13)	-0.0100
Gender female, n(%)	14,810 (48.3%)	14.831 (48.3%)	0.0000
Type 1 diabetes, n (%)	10,643 (34.7%)	10,691 (34.8%)	0.0021
Hypertension, n(%)	24,244 (79.0%)	24,275 (79.1%)	0.0025
Hypertipidemis, n(%)	20,854 (68.0%)	20,943 (68.2%)	0.0025
Ischemic heart disease, n(%)	7,967 (236.0%)	7,884 (25.7%)	0.0069
Heart failure, n(%)	3,901 (12.7%)	3,859 (12.6%)	-0.00630
Stroke, n(%)	1,495 (4.9%)	1,477 (4.8%)	-0.0047
Chronic kidney disease, n(%)	6,478 (21.1%)	6,507 (21.2%)	-0.0024
Recent hospitalization, n (%)	1,157 (3.8%)	1,168 (3.8%)	0.0000
Number of office visits, mean (SD)	10.89 (8.42)	10,91 (8.81)	0.0023
Number of district medicatins, mean (SD)	46,58 (36.25)	46.54 (35.82)	-0.0011
Pooled Outcomes	N events (IR/1000 PY)	N events (IR/1000 PY)	HR (95% CI)
ITT - 180 days3
Composite cardiovascular outcome4	312 (27.14)	3816 (29.84)	0.91 (078, 1.06)
Myocardial infarction	160 (13.88)	199 (15,34)	0.91 (0.74, 0.11)
Ischemic or hemorriagic stroke	155 (13.44)	188 (14.49)	0.92 (0.74, 1.15)
All-cause mortality	105 (9.09)	103 (7.92)	1,14 (0.87, 1.51)
ITT - 365 days5
Composite cardiovascular outcome4	529 (26.39)	668 (29.30)	0.90 (0.80, 1.01)
Myocardial infarction	270 (13.41)	345 (15.06)	0.89 (0.76, 1.05)
Ischemic or hemorriagic stroke	269 (13.36)	326 (14.22)	0.94 (0.80, 1.10)
All-cause mortality	237 (11.72)	229 (9.94)	1.17 (0.98, 1.41)

Commentaar

Diabetische retinopathie treedt op bij 10-15% van de diabetici. Risicofactoren op het ontwikkelen van diabetische retinopathie zijn o.a. hyperglykemie, insulinegebruik, etniciteit, hypertensie en de duur van diabetes.1 Bij langere duur van diabetes kan de prevalentie van DR oplopen tot 35%. Screening zorgt ervoor dat tijdig diabetisch retinopathie gediagnosticeerd en behandeld kan worden.

Nieuwe behandelingen voor diabetische retinopathie voorkomen verdere achteruitgang en mogelijk ook verbetering van de visus. Een van de behandelingsmodaliteiten is anti-VEGF. Behandeling met anti-VEGF zou mogelijk gepaard gaan met systemische complicaties zoals toename van cardiovasculaire events, zoals eerder beschreven bij intraveneuze toediening van anti-VEGF.

Protocol T Study is de eerste studie waarin de effectiviteit en veiligheid van 3 anti-VEGF-middelen werd vergeleken.²

In de post-hocanalyse van protocol T werd een lichte significante toename in cardiovasculaire events beschreven in de ranibizumabgroep.³

In een recente systematische review uit 2021 werd geen toename beschreven in MACE (major cardiovascular events) gezien, echter wel een toename in total mortality.⁴

Gezien het bovenstaande (MACE en total mortality) is de studie van Roh interessant om te achterhalen wat de effecten zijn bij de behandeling van diabetische retinopathie met anti-VEGF. Net als bij de Protocol T-studie leek met name de total all mortality ook hier hoger te zijn in de anti-VEGF-groep.

Referenties

1. Yau JWY, Rogers SL, Kawasaki R, Lamoureux EL, Kowalski JW, Bek T, et al. (2012). Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy. Diabetes Care, 35(3), 556-564. https://doi.org/10.2337/dc11-1909.

2. Network TDRCR. (2015). Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab for Diabetic Macular Edema. New England Journal of Medicine, 372(13), 1193-1203. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1414264.

3. Jampol LM, Glassman AR, Bressler NM, Wells JA, Ayala AR, & Network DRCR. (2016). Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Comparative Effectiveness Trial for Diabetic Macular Edema: Additional Efficacy Post Hoc Analyses of a Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmology, 134(12), 10.1001/jamaophthalmol.2016.3698. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2016.3698.

4. Ngo Ntjam N, Thulliez M, Paintaud G, Salvo F, Angoulvant D, Pisella P-J. (2021). Cardiovascular Adverse Events With Intravitreal Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Drugs: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Ophthalmology, 139(6), 610-619. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2021.0640.

Review: Nazia Ayub, internist, Admiraal de Ruyterziekenhuis

15. Glargine Timing during Fasting Ramadan in Patients with Type 1 Diabetes: A Randomized Controlled Trial

Reem Alamoudi, Ghofran S. Khogeer, Ali Al Qarni, Yousef M. Saleh, Abdulrhman Aljawhrji, Maram R. Alsubaiee, Hawazen A. Zarif, Salwa B. Alaidarous, Seham A. Khashwayn, Mohamed Hassanein Riyadh (Saudi Arabia,) Al Ahsa (Saudi Arabia), Jeddah (Saudi Arabia), Dammam (Saudi Arabia), Dubai, (United Arab Emirates) IDF-DaR guidelines recommend change of basal insulin timing to early evening. Randomized trials examining timing of basal insulin during fasting are lacking.

Background

To compare glucose profiles in T1DM patients taking Glargine at early evening (6-7 pm) versus bedtime (10-12 night) during fasting Ramadan.

Methods

Multicenter open label randomized controlled trial. Patients recruited in 4 centers from 4 cities in Saudi Arabia. Data collected using pre- and post-Ramadan questioners. Glucose data collected via self-monitoring (Roche AccuCheck glucometer/the Abbott Freestyle Libre), and Envision iPro CGM.

Results

185 T1DM patients randomized; 91 to glargine at 6-7pm (early), and 94 at 10-12 night (late). 32.4% ≤ 18 years, 53% female, and average duration of DM 11 ±11. No significant differences between the two groups in demographics or DM complications. Early vs. late group: Pre Ramadan A1c 9 ± 2.7 vs. 8.75 ± 2.1, p = 0.35, post Ramadan A1c 8.4 ± 2.9 vs. 8.7 ± 2.7, p = 0.5. Breaking of fast reported in 66 (75.9%) vs. 71 (76.3%), p = 0.94; average number of days 4 ± 6 vs. 4 ± 4, p = 0.5, and due to hypoglycemia in > 90% of cases for both groups. Hypoglycemia most common in Morning 32 (59.3%) vs. 38 (60.35%), p = 0.85. Severe hypoglycemia reported in 2 vs. 5 patients, and 1 DKA admission in each group. Combined CGM data during Ramadan: A1c 7.6 ± 1.7 vs. 7.7 ± 2.1, p = 0.63. Average Time in range of 70-180 mg/dl 44.6% vs. 46.1%, p = 0.7, Time below range (< 70mg/dl) 7.9% vs. 6.4%, p = 0.35, and Time above range (> 180 mg/dl) 47.5 vs. 47.5%, p = 0.99. Total hypoglycemic episodes detected by SMBG 4 ± 6 vs. 3 ± 8, p = 0.3, and Low excursions detected by iPro CGM 5 ± 6 vs. 4 ± 5.5, p = 0.22, with AUC below limit 0.5 ± 1 vs. 0.15 ± 0.85, p = 0.03.

Conclusions

Changing glargine timing during Ramadan to early evening hours carries no significant advantage over keeping at bedtime in regards to hypoglycemia and overall glucose profiles.

Funding: King Abdullah International Research Center

Commentaar

De prevalentie van diabetes onder de niet-westerse bevolking is vele malen hoger dan de autochtone bevolking. Bij DM-patiënten met een islamitische achtergrond (overgrote deel Turkse en Marokkaanse populatie) is er door de ramadan jaarlijks een dilemma van wel of niet vasten. Ondanks dat er een vrijstelling geldt bij ziekte, vast een groot deel alsnog.

Patiënten met T1DM, vooral slecht gereguleerd, lopen risico op hypoglykemie, hyperglykemie en diabetische ketoacidose.¹ Glargine zou mogelijk gepaard gaan met minder hypoglykemieën. Echter timing en dosering blijven lastig.²

De meeste hypoglykemieën treden op in de laatste uren voor het verbreken van de vast.

De bovenstaande studie heeft gepoogd een antwoord te geven over de juiste timing. Bij een vroege vs. late toediening van glargine werd geen significant verschil gezien. Bovenstaande data is gebaseerd op een populatie met een andere leefstijl (cultuur en klimaat) en is niet vergelijkbaar met Nederlandse moslims. Desondanks is de data interessant voor onze groeiende groep vastende diabeten.

Referenties

1. Ahmed MH, Husain NE, Elmadhoun WM, Noor SK, Khalil AA, Almobarak AO. (2017). Diabetes and Ramadan: A concise and practical update. Journal of Family Medicine and Primary Care, 6(1), 11-18. https://doi.org/10.4103/2249-4863.214964.

2. Tootee A, & Larijan B. (2021). Ramadan fasting and diabetes, latest evidence and technological advancements: 2021 update. Journal of Diabetes & Metabolic Disorders, 20(1), 1085-1091. .

Review: Nazia Ayub, internist, Admiraal de Ruyterziekenhuis

16. Intermittently Scanned Continuous Glucose Monitoring and Automated Bolus Calculation in Type 1 Diabetes Treated with Multiple Daily Insulin Injections: A Randomized Controlled Trial

Anna L. Secher, Ulrik Pedersen-Bjergaard, Ole L. Svendsen, Birthe Gade-Rasmussen, Thomas P. Almdal, Linda H. Raimond, Dorte Vistisen, Kirsten Nørgaard Gentofte (Denmark), Hillerød (Denmark), Copenhagen (Denmark), Hvidovre (Denmark)

In a randomized controlled multicenter trial, 170 adults with type 1 diabetes ≥ 1 year, multiple daily insulin injections, HbA1c > 7.0% (53 mmol/mol), were randomized to usual care (n = 42), carbohydrate counting with automated bolus calculation (ABC) (n = 41), intermittently scanned continuous glucose monitoring (isCGM) (n = 48), or ABC + isCGM (n = 39). HbA1c, blinded CGM and patient-reported outcomes were recorded at baseline and after 26 weeks. Primary outcome was change in time in range (TIR) with isCGM vs. usual care. Baseline characteristics were comparable across intervention arms; median (Q1;Q3) diabetes duration 18 (10;28) years, HbA1c 8.1 (7.7;8.7) % (65 (61;72) mmol/mol) and mean (SD) BMI 26.7 (3.9) kg/m². Changes in TIR, hypo- and hyperglycemia were similar in the intervention arms compared to usual care. Daytime TIR increased 22 (95% CI: 1;47) % with ABC and nighttime hyperglycemia increased 258 (40;814) % with isCGM compared to usual care. With ABC + isCGM, HbA1c was reduced 0.4 (0.1;0.7) % (4 (1;8) mmol/mol) and glucose coefficient of variation (CV) was reduced 11 (4;17) % compared to usual care. Treatment satisfaction improved with isCGM and ABC + isCGM. With ABC + isCGM, empowerment and present life quality also improved. Within the ABC and isCGM arms, we observed HbA1c reductions of 0.3 and 0.3% (4 and 3 mmol/mol), respectively, however not significantly different from usual care. Statistical significance was maintained after adjustment for multiple testing with regards to CV and treatment satisfaction with ABC + isCGM, and treatment satisfaction with isCGM only.

In conclusion, although no significant improvement in TIR was achieved, simultaneous intervention with ABC + isCGM improved the coefficient of variation and treatment satisfaction compared to usual care, and HbA1c was clinically relevant reduced, in adult technology-naïve persons with type 1 diabetes and suboptimal HbA1c.

Commentaar

Door de komst van intermitterende glucosemonitoring, zoals de Freestyle Libre, heeft men veel meer grip op de variabiliteit van de glucosewaarden (voorkomen van hypo's en hyperglykemie). Hiermee kunnen we vaker een betere regulatie bereiken. Hiernaast geeft het tellen van de koolhydraten (KIR) een schatting van hoeveel men bij de maaltijden moet bolussen. Hiermee krijgt men ook meer grip op de variabiliteit.

Veel patiënten ervaren het handmatig tellen van de koolhydraten als lastig; voor hen zou een 'calculator' een oplossing zijn. Bovenstaande bevestigt hetgeen wat wij al wisten, isCGM en automated bolus verbetert de time in range (TIR), maar geen significant verschil. Wellicht hangt dat samen met de patiëntenpopulatie (T1DM). Echter, er is wel voldoende reden om te extrapoleren en onze groep T2DM-patiënten met MDI-regime de combinatie van isCGM en boluscalculator te blijven aanbieden.

Review: Nazia Ayub, internist, Admiraal de Ruyterziekenhuis

17. Measurement of C-Peptide at Diagnosis Informs Glycemic Control but Not Hypoglycemic Risk in Type 1 Diabetes

Alice Carr, Richard A. Oram, Parth Narendran, Robert C. Andrews Exeter (United Kingdom), Birmingham (United Kingdom)

Background

High residual C-peptide in longer duration type 1 diabetes associates with fewer hypoglycemic events and reduced glycemic variability. However, little is known about the impact of C-peptide close to diagnosis. Using continuous glucose monitoring (CGM) data from a study of newly diagnosed adults with type 1 diabetes, we aimed to explore if variation in C-peptide close to diagnosis influenced glycemic variability and risk of hypoglycaemia.

Methods

We studied newly diagnosed adults with type 1 diabetes who wore a Dexcom G4 CGM as part the EXTOD study. We examined the relationship between peak stimulated C-peptide in a mixed meal tolerance test and glycemic metrics of variability and hypoglycemia for 36 CGM traces from 23 participants.

Results

Higher levels of C-peptide associated with lower glycemic variability, more time in range and less hyperglycemia. For every 100 pmol/L increase in peak C-peptide, percentage time spent in the range 3.9-10 mmol/L was increased by 2.39% [95% CI: 0.51,4.26], p = 0.012) with a reduction in time spent in level 1 hyperglycaemia (> 10 mmol/L) and level 2 hyperglycemia (> 13.9 mmol/L) glucose levels by 2.64% [95% CI: -4.87, -0.41, p = 0.018) and 1.33% [95% CI: -2.66, -0.0057], p = 0.041) respectively. Glucose levels were on average lower by 0.19 mmol/L ([95 % CI: -0.39,0.015], p = 0.06) and standard deviation reduced by 0.14 [95% CI: -0.25, -0.023], p = 0.017) for every 100 pmol/L increase in peak C-peptide. Hypoglycemia was not common in this group and no association was observed between time spent in hypoglycemia (p = 0.967) or hypoglycemic risk (p = 0.721). There was no association between peak C-peptide and insulin dose (p = 0.707), HbA1C (p = 0.364) or insulin dose adjusted HbA1c (IDAA1c, p = 0.452).

Conclusions

C-peptide associates with time spent in normal glucose range and with less hyperglycemia, but not risk of hypoglycemia in newly diagnosed people with type 1 diabetes.

Commentaar

Patiënten met een lage C-peptide bij diagnose zouden mogelijk sneller at risk zijn voor hypoglykemieën. Dit zou eerder beschreven zijn bij T2DM.¹

Referenties

1. Christensen MB, Gæde P, Hommel E, Gotfredsen A, Nørgaard K. (2020). Glycaemic variability and hypoglycaemia are associated with C-peptide levels in insulin-treated type 2 diabetes. Diabetes & Metabolism, 46(1), 61-65. https://doi.org/10.1016/j.diabet.2019.02.002.

Review: Nazia Ayub, internist, Admiraal de Ruyterziekenhuis

18. Volagidemab, a Human Glucagon Receptor Antagonist, Improves Glycemic Control in Subjects with Type 1 Diabetes (T1D): A 12-Week, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial

Jeremy Pettus, Schafer C. Boeder, Mark P. Christiansen, Douglas S. Denham, Timothy S. Bailey, Halis K. Akturk, Leslie J. Klaff, Julio Rosenstock, Mickie H.M. Cheng, Bruce W. Bode, Edgar D. Bautista, Hai Yan, Dung Thai, Satish K. Garg, Samuel Klein San Diego (USA), La Jolla (USA), Walnut Creek (USA), San Antonio (USA), Escondido (USA), Aurora (USA), Renton (USA), Dallas (USA), Greenbrae (USA), Atlanta (USA), Los Angeles (USA), Camarillo (USA), Redwood City, (USA), St. Louis (USA)

Background

Abnormal regulation of glucagon secretion contributes to impaired glycemic control in patients with T1D. We conducted two 12-week, double-blind, randomized, placebo-controlled trials to evaluate the efficacy of blocking glucagon action with the glucagon receptor antagonist antibody, volagidemab (VOLA), on glycemic control in patients with T1D.

Methods

In both trials, participants were randomized in a 1:1:1 fashion to weekly subcutaneous injection with placebo (PBO), VOLA 35 mg, or VOLA 70 mg. Participants in Trial 1 (n = 75) were unblinded and participants in Trial 2 (n = 78) were blinded to the data from the study-provided continuous glucose monitoring (CGM). All participants could monitor glucose values by fingerstick or their own CGM, if these modalities were part of their usual care before the study.

Results

In Trial 1, baseline A1C was 7.5% and decreased by 0.39% (PBO), 0.64% (35 mg, p = 0.029), and 0.69% (70 mg, p = 0.008) at week 12. An A1C target of ≤ 7.0% was achieved in 43% (PBO), 70% (VOLA 35 mg), and 71% (VOLA 70 mg) of participants. Insulin total daily dose (TDD) decreased by 6.3% (PBO), 12.9% (VOLA 35 mg, NS) and 12.2% (VOLA 70 mg, NS) at week 12. In Trial 2, baseline A1C was 7.9% and decreased by 0.03% (PBO), 0.63% (VOLA 35 mg, p = 0.001) and 0.66% (VOLA 70 mg, p = 0.001). An A1C target of ≤ 7.0% was achieved in 17% (PBO), 50% (VOLA 35 mg), and 38% (VOLA 70 mg) of participants. Insulin TDD decreased by 3.5% (PBO), 15.1% (VOLA 35 mg, NS), and 10.2% (VOLA 70 mg, NS). A majority of adverse events were Grade 2 or lower in severity. Intermittent Increases in BP and ALT were observed in VOLA vs. placebo participants during the dosing period and returned to BL after treatment discontinuation.

Conclusions

These data demonstrate that treatment with VOLA 35 mg or 70 mg once weekly as an adjunct to insulin is safe, well-tolerated, and decreases A1C with a trend toward decreased insulin dosing in people with T1D.

Commentaar

Voor patiënten met type 2-diabetes zijn er meerdere manieren om medicamenteus te behandelen en is er veel onderzoek lopend. Insulinetherapie is de hoeksteen voor patiënten met type 1-diabetes, maar ook voor deze patiëntengroep wordt er nieuwe medicatie ontwikkeld.

Bij type 1-diabetes is er een paradoxale postprandiale glucagonstijging. Dit zorgt voor een hogere hepatische glucose-release, wat vervolgens tot hyperglykemie leidt. Deze piek is veel hoger dan bij gezonde mensen. Er worden twee fase-2-studies besproken naar het gebruik van een monoklonaal antilichaam dat een antagonist van de glucagonreceptor is. De eerste studie maakte gebruik van ongeblindeerde CGM. De tweede studie − met ongeveer evenveel patiënten (75) − was met gebruik van geblindeerde CGM. De gemiddelde diabetesduur was 20 à 30 jaar. Het baseline Hba1c bij de eerste studie was 58 mmol/mol en bij de tweede studie 63 mmol/mol. Bij beide trials kregen deelnemers een wekelijkse injectie met placebo, volagidemab 35 mg of 70 mg. De eindpunten werden na twaalf weken onderzocht.

Er was een (niet-dosisafhankelijke) significante daling van het Hba1c met 0.67% (placebo: -0.43%) bij de eerste studie en ongeveer hetzelfde bij de tweede studie (placebo: -0,03%, 35 mg: -0.63% en 70 g: -0,66%). De insulinedosis nam niet-significant af, met ongeveer 12.5% in de behandelarm versus 6.3% in de placeboarm, waarbij voornamelijk de bolusdosis afnam en de basaal-dosis minder.

Volagidemab zorgt niet voor significante gewichtstoename en het aantal adverse events was gelijk aan placebo.

Er werd wel een stijging in ALAT gezien. Deze verdween overigens ook weer na het stoppen met de studiemedicatie. Er was een lichte toename in systolische bloeddruk met 3 à 4 mm.

Dit waren de fase-2-studies. Een fase-3-studie, met alleen de dosis van 35 mg, gaat binnenkort van start met 600 patiënten en een langere looptijd. Interessant zou zijn als het ook gecombineerd zou kunnen worden met bijvoorbeeld ultralangwerkende insuline, zodat maar één injectie nodig zou zijn voor de gecombineerde medicatie.

Review: Mariette Schoofs, internist-endocrinoloog, Albert Schweitzer ziekenhuis

19. Impact Of Inpen Smart Insulin Pen Use on Real-World Glycemic and Insulin Dosing Outcomes in Individuals with Poorly Controlled Diabetes

Robert Vigersky, Madison Smith, Sneha Thanasekaran, Angela Gaetano, Glen Heungyong Im, Toni L. Cordero, Janice Macleod Northridge (USA)

Background

Smart insulin pens that track the timing and amount of insulin administration, communicate with phone apps that provide bolus calculators and integrate CGM data are emerging as important technology for users of multiple daily injections (MDI) therapy, as they can improve glycemic outcomes and be more cost-effective compared to some standards of care.^1,2 Early real-world outcomes of InPen™ smart insulin pen users were assessed in the present study.

Methods

Deidentified CGM-derived data from n = 1.736 individuals before and up to 90 days after starting InPen use between Jan. 2018 to Oct. 2020 were evaluated. Glycemic outcomes including mean sensor glucose (SG), glucose management indicator (GMI), and percentage of time spent between 70-180mg/dL (TIR), > 180 mg/dL (TAR) and < 70 mg/dL (TBR) ranges were determined and analyzed (Wilcoxon signed-rank test).

Figuur 6.

Results

Compared to pre-InPen use, individuals (n = 423) with suboptimal baseline glycemic control (GMI > 8.0%) had increased TIR (+2.3%, 0.6 h/day); and reduced GMI (-0.1%), SG (-4.3 mg/dL) and TAR (-2.4%); with no change in TBR. Those with poorest glycemic control at baseline (GMI > 9.5, n = 106) had TIR that improved by +5.0% (1.2 h/day), GMI by -0.4%, SG by -14.9 mg/dL, and TAR by -5.1% (-1.2 h/day), with no change in TBR. From the first month to 90-days post-InPen use, average daily insulin bolus frequency decreased (from 3.7 to 3.6 per day and 3.3 to 3.2 per day, respectively, for each group) and total rapid acting daily dose of insulin increased (from 26.29 to 27.19 u per day and 27.57 to 29.24 u per day, respectively, for each group). All results were significant at p < 0.05.

Conclusions

These data show that InPen use is associated with improved glycemic control and increased doses of bolus insulin in users with poor glycemic control.

1. Jendle J, Ericsson Å, Gundgaard J, et al. Diabetes Ther. 2020; doi: 10.1007/s13300-020-00980-1.

2. Adolfsson P, Hartvig NV, Kaas A, et al. Diabetes Technol Ther;2020;22:709-718.

Commentaar

De voortdurende technologische ontwikkeling stelt patiënt en arts in staat om steeds beter een individueel behandelplan op te stellen. Meer data betekent nauwkeurigere afstemming. Verschillende fabrikanten ontwikkelen smartpens.¹ Dit zijn pennen die registreren hoeveel insuline op welk tijdstip gespoten is.

1.736 patiënten gebruikten tussen 2018 en 2020 de InPen van Medtronic, waarbij ten minste 30 dagen vooraf aan de start en minimaal 61 dagen na introductie van de InPen met een CGM de glucosewaarden werden gemeten. Deze studie betreft een subanalyse van 423 patiënten met een slechte regulatie (groep met GMI > 8% en met > 9.5%)). Het betrof zowel adolescenten als volwassenen en voornamelijk type 1-diabetespatiënten.

Na 90 dagen gebruik was er voor de groep met GMI > 8% slechts een bescheiden stijging van de time in range (van 31.1% naar 33.4%), waarbij het percentage hypo's 0% was geworden.

Tabel 6.

Data are LSM (SE) at baseline and change from baseline at 40 weeks and LSM (95% confidence interval) treatment difference vs placebo at 40 weeks, unless otherwise noted. Note: proportion of people achieving HbA1c and weight loss goals was obtained by dividing the number of people reaching respective goals at week 40 by the number of people with baseline value and at least one non-missing postbaseline value.

Missing value at Week 40 was predicted from MMRM analysis using mITT efficacy analysis set. **p<0.001 vs placebo.

^amITT on treatment without rescue therapy and excluding patients who discontinued study drug due to inadvertent enrollment.

^bTested for superiority, controlled for Type1 error.

^cmITT including safety follow-up

BMI=body mass index; GIP=glucose dependent insulinotopic polypeptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1; HbA_lc glycosylated hemoglobin; LSM=least square mean; mITT=modified intent-to-treat

	Tirzepatide 5mg	Tirzepatide 10mg	Tirzepatide 15mg	Placebo
mITT Efficacy Analysis Setaweek 40	N=121	N=121	N=120	N=113
Primary and other Secondary Endpoints
HbAlc%
Baseline	7.97 (0.08)	7.88 (0.08)	7.88 (0.08)	8.08 (0.08)
change from baseline	-1.87 (0.094)	-1.89 (0.096)	-2.07 (0.098)	0.04 (0.105)
Difference vs placebob	-1.97 (-2.18, -1.63)**	-1.93 (-2.21, -1.65)**	-2.11 (-2.39, -1.83)**	---
HbAlc goals
<7.0%b, n (%)	105 (86.8)	108 (91.5)	102 (87.9)	22 (19.6)
≤6.5%, n (%)	99 (81.8)	96 (81.4)	100 (86.2)	11 (9.8)
<5.7%b, n (%)	41 (33.9)	36 (30.5)	60 (51.7)	1 (0.9)
FSG, mg/dL
Baseline	153.7 (3.65)	152.6 (3.70)	154.6 (3.73)	155.2 (3.80)
Change from baseline	-43.6 (3.40)	-45.9 (3.45)	-49.3 (3.62)	12.9 (4.00)
Difference vs placebob	-56.5 (-66.8, -46.1)**	-58.8 (-69.2, -48.4)**	-62.1 (-72.7, -51.5)**	---
Body weight, kg
Baseline	87.0 (1.79)	85.7 (1.81)	85.9 (1.83)	84.4 (1.86)
Change from baseline	-7.0 (0.52)	-7.8 (0.53)	-9.5 (0.54)	-0.7 (0.57)
Difference vs placebob	-6.3 (-7.8, -4.7)**	-7.1 (-8.6, -5.5)**	-8.8 (-10.3, -7.2)**	---
% of people achieving weight loss
≥5%, n(%)	81 (66.9)	92 (78.0)	89 (76.7)	16 (14.3)
≥10%, n(%)	37 (30.6)	47 (39.8)	55 (47.4)	1 (0.9)
≥15%, n(%)	16 (13.2)	20 (17.0)	31 (26.7)	0
Key Safety Variables (mITT-Safety Analysis Setc)	N=121	N=121	N=121	N=115
Hypoglycemia (blood glucose <54 mg/dL), n(%)	0	0	0	1 (0.9)
Nausea, n(%)	14 (11.6)	16 (13.2)	22 (18.2)	7 (6.1)
Diarrhea, n(%)	14 (11.6)	17 (14.0)	14 (11.6)	9 (7.8)
Decreased Appetite, n(%)	5(4.1)	8 (6.6)	10 (8.3)	1 (0.9)
Constipation, n(%)	7 (5.8)	6 (5.0)	8 (6.6)	1 (0.9)
Vomiting, n(%)	4 (3.3)	3 (2.5)	7 (5.8)	2 (1.7)

Voor de groep met GMI > 9.5% was er een grotere stijging van de time in range (18.5% gestegen naar 23.5%) waarbij er een 0.1% toename in hypo's was (0.6% time below range), maar vooral een afname met 5.1% van de time above range.

De auteurs concluderen dat voor de patiënten met slechte glykemische controle er een verbetering is te zien. Helaas is de interpretatie van de data lastig, omdat het onduidelijk was welke begeleiding ze kregen en wie de data van de smartpen analyseerde om tot behandelingsadviezen te komen. Deze studie liep in het COVID-19-tijdperk, dus dat bemoeilijkte ook de begeleiding. Wel was het aantal doses per dag nog geanalyseerd en dat was minder geworden terwijl de time in range gestegen was.

Er is dus nog meer onderzoek nodig voor wie deze nieuwe technologie kosteneffectief zal zijn.

Referenties

1. Digital Diabetes Management: A Literature Review of Smart Insulin Pens Lutz Heinemann, et al. Journal of Diabetes Science and Technology 0(00): 2021; 1-9.

Review: Mariette Schoofs, internist-endocrinoloog, Albert Schweitzer ziekenhuis

20. LIVERFASt Has Similar Performance to Liver Biopsy for the Screening of NASH Fibrosis in T2DM

Victor Deledinghen, Adele Delamarre, Brigitte Lebail, Hortense Marraud-Des-Grottes, Marie Irlès-Depé, Marie Decraecker, Juliette Foucher, Jean-Baptiste Hiriart, Ronald Quiambao, Mona Munteanu, Imtiaz Alam Bordeaux (France), Talence (France), Orlando (USA), Austin (USA)

Background

Screening T2DM for NASH fibrosis using specific markers is mandatory, as liver enzymes are often normal despite advanced fibrosis. LIVERFASt (LF) − a serum marker with CPT code for assessing liver fibrosis (LF-Fib), activity and steatosis − had high performance for identifying severe NASH in T2DM.

We aimed to demonstrate that LF-Fib is an alternative to biopsy (LB) for the estimation of the transition rate to fibrosis [F1 stage or more (TRF1)], in T2DM NAFLD with better performances than transient elastography (TE) and FIB4.

Methods

TRF1 was evaluated using Cox-Mantel Hazard Ratios [HR (95% CI), logrank comparison] with a modeling of hazard from birth to age of LB, in prospectively collected NAFLD pts with concomitant LB and LF, TE, FIB4.

Results

N = 583pts were included, 52% T2DM, 56% males, median (range) age 59.5% (18-85), HbA1c 6.6% (4.7-12), BMI 31.5 (20-54) kg/m² (obesity 59%). The estimation of TRF1 [HR (95% CI)] using LF-Fib was similar to that of LB in both T2DM [0.67 (0.56-0.80) vs. 0.65 ( 0.54-0.79)], and no-T2DM [1.50 (1.26-1.78) vs. 1.54 (1.27-1.86)], respectively, with earlier TRF1 in no-T2DM (logrank p < 0.0001). The performance for estimating TRF1 was less fit to that of LB in both T2DM and no-T2DM groups for TE and FIB4 (Figuur 6).

Conclusions

Validated biomarkers such as LIVERFASt should allow a powerful analysis of fibrosis progression in T2DM similar to LB and better screening strategies for stratifying T2DM.

Commentaar

Al in een vroeg stadium van insulineresistentie kan leververvetting worden gevonden. In de huidige Nederlandse richtlijnen van de NHG en de NIV is er geen standaardscreening op NASH geadviseerd. Maar de aandacht voor dit ziektebeeld neemt wel toe en in de recente standards of care van de ADA1 is de aanbeveling opgenomen om patiënten met type 2-diabetes en een verhoogd ALAT of leververvetting op een echo te screenen op NASH en leverfibrose. Er is een afname in ALAT met de leeftijd te zien, terwijl juist de leverfibrosescore stijgt²; dit is dus een weinig sensitieve maat. Een biopsie is duur en invasief en wordt vaak geweigerd door patiënten.

De onderzoekers van deze studie keken naar een alternatief voor biopsie, transiënte elastografie (TE) of de FIB-4-score, door de bepaling van een biomarker bij patiënten met type 2-diabetes (LF-Fib).

583 patiënten met bekende NAFLD uit Bordeaux (Frankrijk) werden geïncludeerd, waarvan 301 patiënten met type 2-diabetes. De gemiddelde leeftijd was 59 jaar en de gemiddelde BMI was 31.5 kg/m2. Het gemiddelde ALAT was 55.

De uitkomstmaat was transition to fibrosis stage 1 or more (TRF1) en dit werd bepaald met tegelijkertijd een leverbiopsie en metingen van LIVERFASt, elastografie en de FIB-4-score. Dit werd uitgezet in grafieken die het risico voorspelden van 0 tot de leeftijd van leverbiopsie, waarbij de biopsie als gouden standaard geldt.

Hierbij was de hazard ratio bij leverbiopsie en LF-Fib gelijk voor zowel diabetes- als niet-diabetespatiënten en de TRF-1-performance bij FIB-4 en elastografie was minder.

De manier van presenteren van de uitkomst blijft wat lastig interpretabel. Bovendien zijn drie auteurs werknemers van het bedrijf Fibronostics. Maar het idee om methodes te ontwikkelen voor non-invasieve diagnostiek voor NASH of NAFLD is zeker interessant.

Referenties

1. Diabetes Care 2021 Jan; 44(Supplement 1): S1-S2.

2. Hepatology 2020; De Ledinghen V, et al.

Review: Mariette Schoofs, internist-endocrinoloog, Albert Schweitzer ziekenhuis

21. Efficacy and Safety of Once-Weekly Tirzepatide, a Dual GIP/GLP-1 Receptor Agonist vs. Placebo as Monotherapy in People with Type 2 Diabetes (SURPASS-1)

Julio Rosenstock, Carol H. Wysham, Juan P. Frias, Shizuka Kaneko, Clare Lee, Laura Fernandez Lando, Huzhang Mao, Xuewei Cui, Vivian Thieu Dallas (USA), Spokane (USA), Los Angeles (USA), Takatsuki (Japan), Indianapolis (USA)

Background

Tirzepatide (TZP) is a novel dual GIP/GLP-1 receptor agonist in the development for type 2 diabetes (T2D). Efficacy and safety of TZP vs. placebo (PBO) was assessed in people with T2D inadequately controlled with diet and exercise alone.

Methods

In this double-blind, PBO-controlled, 40-wk Phase 3 study, people with T2D (n = 478; mean baseline [BL] HbA1c 7.94%; age 54.1 y; T2D duration 4.7 y; BMI 31.9 kg/m²) were randomized (1:1:1:1) to TZP (5, 10, 15 mg) or PBO. Primary efficacy measure was mean change in HbA1c from BL at 40 wk. Secondary measures were mean change in fasting serum glucose (FSG) and body weight (BW) and proportion achieving HbA1c and BW goals. TZP 5, 10 and 15 mg were superior to PBO in mean change in HbA1c at 40 wk (LSM treatment difference [95% CI]: -1.91% [-2.18, -1.63], -1.93% [-2.21, -1.65], -2.11% [-2.39, -1.83]; p < 0.001 all doses). TZP was superior to PBO in achieving HbA1c < 7.0% and < 5.7%, and meaningful BW loss (tabel 6). TZP was well tolerated and the most common AEs were gastrointestinal and mild to moderate in severity. There was no severe or clinically significant hypoglycemia (blood glucose [BG] < 54 mg/dL) with TZP.

Conclusions

TZP as T2D monotherapy demonstrated robust clinically meaningful reductions in HbA1c and BW without hypoglycemia (BG < 54 mg/dL). Among those taking TZP 15 mg, 52% achieved normoglycemia (HbA1c < 5.7%) and 27% achieved ≥ 15% BW loss.

Funding: Eli Lilly and Company

Commentaar

Tirzepatide is een gecombineerde GIP- en GLP-receptoragonist die onderzocht is − in deze studie − als monotherapie bij DM2-patiënten die alleen nog leefstijlinterventie hadden gehad.

De 40 weken durende placebogecontroleerde studie werd uitgevoerd in 478 patiënten met een gemiddelde Hba1c van 63 mmol/mol en een gemiddelde BMI van 31.9 kg/m². Er waren vier armen: met 5, 10 en 15 mg tirzepatide en placebo. Er was een significante reductie in Hba1c − voor alle doses − na 40 weken. De gewichtsreductie was significant en dosisafhankelijk van 7.0 tot 9.5 kg.

Ook bij tirzepatide wordt − net als bij de GLP1-receptor-agonisten − misselijkheid als een belangrijke bijwerking gezien. Ook dit was dosisafhankelijk.

Dit zijn grote veranderingen ten opzichte van baseline. Tirzepatide schept dus hoge verwachtingen. De hoop is dat het effect ook langdurig zal zijn.

Review: Mariette Schoofs, internist-endocrinoloog, Albert Schweitzer ziekenhuis

DIT CONGRESVERSLAG IS MEDE MOGELIJK GEMAAKT DOOR NOVO NORDISK.

NOVO NORDISK HEEFT GEEN INVLOED GEHAD OP DE INHOUD VAN DE BIJDRAGEN.