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. 2020 Nov 1;115(5):1006–1043. [Article in Portuguese] doi: 10.36660/abc.20201006
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Diretriz Brasileira de Cardio-oncologia – 2020

Ludhmila Abrahão Hajjar 1,2, Isabela Bispo Santos da Silva da Costa 2, Marcelo Antônio Cartaxo Queiroga Lopes 3, Paulo Marcelo Gehm Hoff 2,4, Maria Del Pilar Estevez Diz 2, Silvia Moulin Ribeiro Fonseca 2,5, Cristina Salvadori Bittar 2,5, Marília Harumi Higuchi dos Santos Rehder 2,5, Stephanie Itala Rizk 1,2, Dirceu Rodrigues Almeida 6, Gustavo dos Santos Fernandes 5, Luís Beck-da-Silva 7,8, Carlos Augusto Homem de Magalhães Campos 1, Marcelo Westerlund Montera 9, Sílvia Marinho Martins Alves 10, Júlia Tizue Fukushima 2, Maria Verônica Câmara dos Santos 11,12, Carlos Eduardo Negrão 1, Thiago Liguori Feliciano da Silva 1, Silvia Moreira Ayub Ferreira 1, Marcus Vinicius Bolivar Malachias 13, Maria da Consolação Vieira Moreira 14, Manuel Maria Ramos Valente Neto 2, Veronica Cristina Quiroga Fonseca 2, Maria Carolina Feres de Almeida Soeiro 1, Juliana Barbosa Sobral Alves 2, Carolina Maria Pinto Domingues Carvalho Silva 2, João Sbano 1, Ricardo Pavanello 15, Ibraim Masciarelli F Pinto 16, Antônio Felipe Simão 17, Marianna Deway Andrade Dracoulakis 18, Ana Oliveira Hoff 2, Bruna Morhy Borges Leal Assunção 2, Yana Novis 5, Laura Testa 2, Aristóteles Comte de Alencar Filho 19, Cecília Beatriz Bittencourt Viana Cruz 1,2, Juliana Pereira 2, Diego Ribeiro Garcia 1, Cesar Higa Nomura 1, Carlos Eduardo Rochitte 1,20, Ariane Vieira Scarlatelli Macedo 21, Patricia Tavares Felipe Marcatti 22, Wilson Mathias Junior 1, Evanius Garcia Wiermann 23, Renata do Val 1, Helano Freitas 24, Anelisa Coutinho 25, Clarissa Maria de Cerqueira Mathias 26,27, Fernando Meton de Alencar Camara Vieira 28, André Deeke Sasse 29,30, Vanderson Rocha 2, José Antônio Franchini Ramires 1, Roberto Kalil Filho 1,2
PMCID: PMC8452206  PMID: 33295473

Diretriz Brasileira de Cardio-oncologia – 2020
O relatório abaixo lista as declarações de interesse conforme relatadas à SBC pelos especialistas durante o período de desenvolvimento desta diretriz, 2020.
Especialista Tipo de relacionamento com a indústria
Ana Oliveira Hoff DECLARAÇÃO FINANCEIRA
A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- Bayer: câncer de tireoide
- Exelixis: câncer de tireoide
- Eli Lilly: câncer de tireoide
- United
B - FINANCIAMENTO DE PESQUISAS SOB SUA RESPONSABILIDADE DIRETA/PESSOAL (DIRECIONADO AO DEPARTAMENTO OU INSTITUIÇÃO) PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- Exelixis: câncer de tireoide
- Eli Lilly: câncer de tireoide
André Deeke Sasse DECLARAÇÃO FINANCEIRA
A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- Astellas: oncologia
- Bayer: oncologia
- Janssen: oncologia
- Merck Serono
- MSD
- Novartis
- Roche
OUTROS RELACIONAMENTOS
FINANCIAMENTO DE ATIVIDADES DE EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA, INCLUINDO VIAGENS, HOSPEDAGENS E INSCRIÇÕES PARA CONGRESSOS E CURSOS, PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- MSD: oncologia
- Janssen: oncologia
- Novartis: oncologia
Anelisa Coutinho DECLARAÇÃO FINANCEIRA
A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- Bayer: oncologia
- Amgen: oncologia
- Roche: oncologia
- Merck group
- MSD
- Lilly
- Servier
B - FINANCIAMENTO DE PESQUISAS SOB SUA RESPONSABILIDADE DIRETA/PESSOAL (DIRECIONADO AO DEPARTAMENTO OU INSTITUIÇÃO) PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- Bristol: oncologia
- Servier: oncologia
OUTROS RELACIONAMENTOS
FINANCIAMENTO DE ATIVIDADES DE EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA, INCLUINDO VIAGENS, HOSPEDAGENS E INSCRIÇÕES PARA CONGRESSOS E CURSOS, PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- Roche: oncologia
- Servier: oncologia
- Bayer: oncologia
- Merck group
- Amgen
- Sanofi
Antônio Felipe Simão DECLARAÇÃO FINANCEIRA
A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- AstraZeneca: cardiologia
OUTROS RELACIONAMENTOS
FINANCIAMENTO DE ATIVIDADES DE EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA, INCLUINDO VIAGENS, HOSPEDAGENS E INSCRIÇÕES PARA CONGRESSOS E CURSOS, PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- AstraZeneca
- Bayer
Ariane Vieira Scarlatelli Macedo DECLARAÇÃO FINANCEIRA
A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- Bayer: anticoagulantes
- Pfizer: anticoagulantes
- Daichii Sankyo: anticoagulantes
- AstraZeneca: anticoagulantes
OUTROS RELACIONAMENTOS
FINANCIAMENTO DE ATIVIDADES DE EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA, INCLUINDO VIAGENS, HOSPEDAGENS E INSCRIÇÕES PARA CONGRESSOS E CURSOS, PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- Bayer: anticoagulantes
- Pfizer: anticoagulantes
- Zodiac: quimioterápicos
- Ferring
Aristóteles Comte de Alencar Filho DECLARAÇÃO FINANCEIRA
A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- Novartis: Entresto
- Sandoz: Pidezot
Bruna Morhy Borges Leal Assunção Nada a ser declarado
Carlos Augusto Homem de Magalhães Campos Nada a ser declarado
Carlos Eduardo Negrão Nada a ser declarado
Carlos Eduardo Rochitte Nada a ser declarado
Carolina Maria Pinto Domingues Carvalho Silva Nada a ser declarado
Cecilia Beatriz Bittencourt Viana Cruz Nada a ser declarado
Cesar Higa Nomura Nada a ser declarado
Clarissa Maria de Cerqueira Mathias Nada a ser declarado
Cristina Salvadori Bittar Nada a ser declarado
Diego Ribeiro Garcia Nada a ser declarado
Dirceu Rodrigues Almeida Nada a ser declarado
Evanius Garcia Wiermann DECLARAÇÃO FINANCEIRA
A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- Sanofi: Xarelto
- Novartis: Alpelisib
OUTROS RELACIONAMENTOS
FINANCIAMENTO DE ATIVIDADES DE EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA, INCLUINDO VIAGENS, HOSPEDAGENS E INSCRIÇÕES PARA CONGRESSOS E CURSOS, PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- Janssen: Abiraterona
- Bayer: Xofigo
- Libbs: Zedora
Fernando Meton de Alencar Camara Vieira DECLARAÇÃO FINANCEIRA
A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- BMS: câncer colorretal (pesquisa clínica)
Gustavo dos Santos Fernandes DECLARAÇÃO FINANCEIRA
A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- Roche: Bevacizumab e Trastuzumab
- MSD: imunoterapia
- BMS: imunoterapia
- Bayer
- Sanofi
- Novartis
B - FINANCIAMENTO DE PESQUISAS SOB SUA RESPONSABILIDADE DIRETA/PESSOAL (DIRECIONADO AO DEPARTAMENTO OU INSTITUIÇÃO) PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- BMS: imunoterapia
- MSD: imunoterapia
- Roche: imunoterapia
Helano Freitas Nada a ser declarado
Ibraim Masciarelli F. Pinto DECLARAÇÃO FINANCEIRA
A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- GE Healthcare: tomografia
- Novo Nordisk: farma
Isabela Bispo Santos da Silva da Costa Nada a ser declarado
João Cesar Nunes Sbano Nada a ser declarado
José Antônio Franchini Ramires Nada a ser declarado
Júlia Tizue Fukushima Nada a ser declarado
Juliana Barbosa Sobral Alves DECLARAÇÃO FINANCEIRA
A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- Janssen: hipertensão pulmonar
- Bayer: hipertensão
Juliana Pereira Nada a ser declarado
Laura Testa DECLARAÇÃO FINANCEIRA
A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- Libbs: oncologia
- Novartis: oncologia
- Roche: oncologia
- Pfizer: oncologia
B - FINANCIAMENTO DE PESQUISAS SOB SUA RESPONSABILIDADE DIRETA/PESSOAL (DIRECIONADO AO DEPARTAMENTO OU INSTITUIÇÃO) PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- Roche: oncologia - financiamento institucional
- Lilly: oncologia - financiamento institucional
- Novartis: oncologia - financiamento institucional
- MSD: oncologia - financiamento institucional
OUTROS RELACIONAMENTOS
FINANCIAMENTO DE ATIVIDADES DE EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA, INCLUINDO VIAGENS, HOSPEDAGENS E INSCRIÇÕES PARA CONGRESSOS E CURSOS, PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- Pfizer: oncologia
- Libbs: oncologia
- United Medical: oncologia
Ludhmila Abrahão Hajjar Nada a ser declarado
Luís Beck-da-Silva DECLARAÇÃO FINANCEIRA
A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- Novartis: insuficiência cardíaca
- Merck: insuficiência cardíaca
B - FINANCIAMENTO DE PESQUISAS SOB SUA RESPONSABILIDADE DIRETA/PESSOAL (DIRECIONADO AO DEPARTAMENTO OU INSTITUIÇÃO) PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- AMGEN: insuficiência cardíaca
- Novartis: insuficiência cardíaca
Manuel Maria Ramos Valente Neto Nada a ser declarado
Marcelo Antônio Cartaxo Queiroga Lopes Nada a ser declarado
Marcelo Westerlund Montera Nada a ser declarado
Marcus Vinicius Bolivar Malachias DECLARAÇÃO FINANCEIRA
A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- Abbott: cardiologia
- Libbs: cardiologia
- Bayewr: cardiologia
- Novo Nordisk: cardiologia
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FINANCIAMENTO DE ATIVIDADES DE EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA, INCLUINDO VIAGENS, HOSPEDAGENS E INSCRIÇÕES PARA CONGRESSOS E CURSOS, PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- AstraZeneca
- Bayer
PARTICIPAÇÃO SOCIETÁRIA DE QUALQUER NATUREZA E QUALQUER VALOR ECONOMICAMENTE APRECIÁVEL DE EMPRESAS NA ÁREA DE SAÚDE, DE ENSINO OU EM EMPRESAS CONCORRENTES OU FORNECEDORAS DA SBC:
- Instituto de Hipertensão de Minas Gerais, Cardio Check Up
Maria Carolina Feres de Almeida Soeiro Nada a ser declarado
Maria da Consolação Vieira Moreira Nada a ser declarado
Maria Del Pilar Estevez Diz Nada a ser declarado
Maria Verônica Câmara dos Santos Nada a ser declarado
Marianna Deway Andrade Dracoulakis DECLARAÇÃO FINANCEIRA
A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- Pfizer: cardiologia
- Bayer: Xarelto
- Daichii: Lixiana
- Servier: cardiologia
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- Pfizer: Eliquis
Marília Harumi Higuchi dos Santos Rehder DECLARAÇÃO FINANCEIRA
A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- Eli Lilly do Brasil
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VÍNCULO EMPREGATÍCIO COM A INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES,
EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS, ASSIM COMO SE TEM
RELAÇÃO VÍNCULO EMPREGATÍCIO COM OPERADORAS DE PLANOS DE SAÚDE OU EM
AUDITORIAS MÉDICAS (INCLUINDO MEIO PERÍODO) DURANTE O ANO PARA O QUAL VOCÊ ESTÁ DECLARANDO:
- Gerente médico farmacovigilância
Patricia Tavares Felipe Marcatti Nada a ser declarado
Paulo Marcelo Gehm Hoff DECLARAÇÃO FINANCEIRA
A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- Exelixis: oncologia
- Bayer: oncologia
- Lilly: oncologia
- United
B - FINANCIAMENTO DE PESQUISAS SOB SUA RESPONSABILIDADE DIRETA/PESSOAL (DIRECIONADO AO DEPARTAMENTO OU INSTITUIÇÃO) PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- Exelixis: oncologia
- Bayer: oncologia
- AstraZeneca: oncologia
- United
- Lilly
- Pfizer
- Sanofi
- Roche
- BMS
- MSD
- Merck
- Novartis
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PARTICIPAÇÃO EM COMITÊS DE COMPRAS DE MATERIAIS OU FÁRMACOS EM INSTITUIÇÕES DE SAÚDE OU FUNÇÕES ASSEMELHADAS:
- Comitê de farmácia - ICESP
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- Bayer: Programa de Educação Continuada a Distância
Roberto Kalil Filho Nada a ser declarado
Sílvia Marinho Martins Alves Nada a ser declarado
Silvia Moreira Ayub Ferreira DECLARAÇÃO FINANCEIRA
A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS:
- Abbott: MitraClip
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- Abbott: assistência circulatória mecânica
Silvia Moulin Ribeiro Fonseca Nada a ser declarado
Stephanie Itala Rizk Nada a ser declarado
Thiago Liguori Feliciano da Silva Nada a ser declarado
Vanderson Rocha Nada a ser declarado
Veronica Cristina Quiroga Fonseca Nada a ser declarado
Wilson Mathias Junior Nada a ser declarado
Yana Novis Nada a ser declarado

1. Introdução

Atualmente, doenças cardiovasculares (DCV) e câncer são as principais causas de mortalidade em todo o mundo e no Brasil.13 As transições demográfica e epidemiológica ocorridas recentemente no nosso país resultaram no aumento da expectativa de vida da população, hoje em torno de 76 anos, e na modificação no perfil de saúde, em que doenças crônicas e suas complicações são prevalentes.4

Esses fatores ocasionam importantes desafios e a necessidade de uma agenda para as políticas de saúde que possam lidar com as várias transições em curso. A escalada tecnológica, a escassez de análises de custo-efetividade e a pouca valorização na educação quanto aos aspectos referentes ao acesso à saúde e à promoção e prevenção em saúde impõem a necessidade da implementação de diretrizes e consensos para auxiliar na utilização de protocolos sistematizados, com o objetivo de adequar a prática clínica independentemente da localização geográfica da instituição de saúde e da heterogeneidade de recursos.

Avanços recentes na detecção e no tratamento do câncer tiveram como consequência o aumento exponencial no número de sobreviventes em todo o mundo. Em recente projeção, estima-se para 2026, nos Estados Unidos, uma população de 20 milhões de sobreviventes de câncer, 50% dos quais terão mais de 70 anos de idade.5,6 Uma população mais idosa com história de câncer e de DCV associada ao potencial de toxicidade cardiovascular do tratamento oncológico impõe a necessidade de especialistas com conhecimento a respeito da interação câncer e DCV.7

Em 1967, foi feita a primeira descrição de toxicidade cardíaca associada a antraciclina.8 Em 1971, descreveu-se que a cardiotoxicidade por antraciclina seria dose-dependente e o dano cardíaco possivelmente irreversível.9 Alguns anos depois, foram identificados fatores de risco para disfunção ventricular associada à quimioterapia, tendo-se relacionado biomarcadores, como troponina e BNP, à predição de eventos cardiovasculares.10,11 Esses foram os primeiros achados que nortearam a cardio-oncologia.

Cardio-oncologia é o campo da ciência voltado para o diagnóstico precoce e o manejo adequado da DCV em pacientes com diagnóstico atual ou pregresso de câncer. A cardio-oncologia ocupa-se ainda da análise do risco cardiovascular frente ao diagnóstico oncológico, além das necessidades do paciente antes, durante e após o tratamento. O time de especialistas em cardio-oncologia deve seguir o paciente desde o diagnóstico, passando por todas as fases do tratamento, e acompanhá-lo mesmo após sua cura, quando é denominado sobrevivente do câncer. A necessidade crescente da expansão da cardio-oncologia guarda relação direta com a epidemiologia do câncer e das DCV, os seus fatores de risco em comum e a multiplicidade de tratamentos com distintas toxicidades ao sistema cardiovascular (Figura 1).12,13

Figura 1. As fronteiras da cardio-oncologia da atualidade.

Figura 1

Em 2011, a Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC) e a Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC) foram pioneiras ao publicarem em conjunto a I Diretriz de Cardio-Oncologia.14 Em 9 anos, pudemos observar o crescimento significativo da disciplina de cardio-oncologia. Isso ocorreu devido a alguns fatores: a) avanços consideráveis no tratamento do câncer; b) entendimento da multidisciplinaridade e da integração entre cardiologia, oncologia e hematologia como essenciais ao cuidado do paciente com câncer; c) implementação de programas de fellowship em todo o mundo e inserção da cardio-oncologia na matriz curricular da residência em cardiologia em algumas instituições; d) crescimento da pesquisa na área tanto básica quanto clínica; e e) criação de importantes periódicos dedicados ao tema, como JACC CardioOncology e Cardio-Oncology.15,16

Destaca-se o fato de, em 2019, o Brasil ter sido a sede do V Global Cardio-Oncology Summit, que contou com a participação de especialistas de diversos países e de aproximadamente 600 profissionais (cardiologistas, oncologistas, hematologistas, enfermeiros, fisioterapeutas, farmacêuticos, educadores físicos). Foram publicados 89 resumos no jornal Frontiers in Cardiovascular Medicine, tendo o periódico JACC CardioOncology publicado “Proceedings From the Global Cardio-Oncology Summit - The Top 10 Priorities to Actualize for CardioOncology”.17,18

A SBC e a SBOC, com o objetivo de renovar o conhecimento e promover a implementação da abordagem racional e sistemática das complicações cardiovasculares no paciente oncológico, reuniram um grupo de especialistas para abordar novas estratégias, propor recomendações baseadas em evidências e desenvolver o cuidado multidisciplinar, que permitirão o manejo adequado dessa categoria crescente de pacientes.

A Diretriz Brasileira de Cardio-Oncologia - 2020 tem como metas: 1) desmistificar a visão da DCV como uma barreira ao tratamento efetivo do paciente com câncer; 2) prevenir e reduzir os riscos da cardiotoxicidade do tratamento; 3) promover a interação das especialidades (cardiologia, hematologia e oncologia) para obter a melhor estratégia de cuidado para o paciente, considerando os riscos e os benefícios do tratamento; 4) propor a unificação de terminologias e definições das complicações cardiovasculares no paciente com câncer, com o objetivo de homogeneizar a assistência e a pesquisa; 5) divulgar as evidências disponíveis em relação ao manejo das complicações cardiovasculares no paciente oncológico, buscando diagnóstico precoce por meio da monitorização da função cardiovascular antes, durante e após o tratamento do paciente; 6) promover tratamento adequado em conjunto com a oncologia e a hematologia com base em evidências científicas, em análise de risco e na personalização do cuidado, levando-se em consideração as preferências do paciente; e 7) estimular a pesquisa e a disseminação do conhecimento na área de cardio-oncologia.

A Diretriz Brasileira de Cardio-Oncologia - 2020 reúne a evidência disponível até 2020 no que se refere às complicações cardiovasculares dos pacientes com câncer.

2. Métodos

A Diretriz Brasileira de Cardio-Oncologia – 2020 foi realizada de acordo com as recomendações vigentes. Um grupo de especialistas dos campos da cardiologia, oncologia e hematologia formou o comitê responsável pelo manuscrito. Os participantes foram escolhidos por seu destaque na área, sua participação na International Cardio-Oncology Society (ICOS), na SBC e na SBOC, além de sua produção científica.

Foi realizada pesquisa bibliográfica no PubMed no período de 1975 a julho de 2020 com as seguintes palavras-chave: cardiotoxicity, cancer, immunotherapy, cardiooncology, cardiovascular complications, targeted therapy, radiotherapy, vascular toxicity, heart failure, ventricular dysfunction, pericardial disease, coronary disease, thromboembolism, arrhythmias, hypertension, individual drug names. O manuscrito foi enviado eletronicamente para todos os participantes e, após a concordância de todos com o conteúdo, foi formatado e encaminhado para publicação.

Seguem as classes de recomendação e níveis de evidência utilizados por esta diretriz.

Classes (graus) de recomendação:

Classe I – Condições para as quais há evidências conclusivas, ou, na sua falta, consenso geral de que o procedimento é seguro e útil/eficaz.

Classe II – Condições para as quais há evidências conflitantes e/ou divergência de opinião sobre segurança e utilidade/eficácia do procedimento.

  • Classe IIa – Peso ou evidência/opinião a favor do procedimento. A maioria aprova.

  • Classe IIb – Segurança e utilidade/eficácia menos bem estabelecida, não havendo predomínio de opiniões a favor.

Classe III – Condições para as quais há evidências e/ou consenso de que o procedimento não é útil/eficaz e, em alguns casos, pode ser prejudicial Níveis de evidência.

Níveis de evidência:

Nível A – Dados obtidos a partir de múltiplos estudos randomizados de bom porte, concordantes e/ou de metanálise robusta de estudos clínicos randomizados.

Nível B – Dados obtidos a partir de metanálise menos robusta, a partir de um único estudo randomizado ou de estudos não randomizados (observacionais).

Nível C – Dados obtidos de opiniões consensuais de especialistas.

3. Diagnóstico e Manejo de Complicações Cardiovasculares no Paciente com Câncer

3.1. Avaliação Cardiológica Inicial do Paciente

O tratamento do câncer, em suas diversas modalidades (quimioterapia, imunoterapia, radioterapia, dentre outras), pode resultar em dano ao sistema cardiovascular. Pacientes com DCV prévia ou fatores de risco cardiovasculares representam o grupo com maior possibilidade para complicações decorrentes do tratamento. Portanto, recomenda-se o tratamento e o controle dos fatores de risco cardiovasculares na população de pacientes com câncer.1921

A consulta com o cardiologista deve abordar controle dos fatores de risco cardiovasculares, medidas de cardioproteção, adesão ao tratamento e estratégia para permitir o diagnóstico precoce de dano cardíaco (I, B).

Pacientes com fatores de risco cardiovasculares ou DCV já estabelecida e que serão submetidos a tratamento com potencial de cardiotoxicidade [antraciclinas, agentes anti-HER2 (receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano), agentes alquilantes, inibidores de sinalização VEGF (fator de crescimento endotelial vascular), inibidores de proteassoma e inibidores de checkpoint imunológicos (ICIs)] devem ser avaliados pelo cardiologista no início da terapia e acompanhados de acordo com protocolos de seguimento específicos (I,B). A Tabela 1 apresenta os tratamentos antineoplásicos mais comumente associados a toxicidade cardiovascular e a Figura 2, os fatores associados a maior risco de cardiotoxicidade.

Tabela 1. Terapias antineoplásicas associadas à toxicidade cardiovascular.

Classes de medicações antineoplásicas Toxicidade cardiovascular
Radioterapia Isquemia e infarto do miocárdio
Doença pericárdica
Doença valvar
Miocardite
Arritmia cardíaca
Antraciclinas
(doxorrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona)
Insuficiência cardíaca
Disfunção ventricular assintomática
Miocardite
Pericardite
Arritmias atriais e ventriculares
Agentes alquilantes
(ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan)
Arritmias
Disfunção ventricular
Doença arterial coronariana
Platina
(cisplatina, carboplatina, oxaliplatina)
Trombose coronária
Isquemia miocárdica
Hipertensão arterial
Antimetabólitos
(5-fluorouracil, capecitabina)
Isquemia miocárdica
Vasoespasmo coronário
Arritmias atriais e ventriculares
Terapias-alvo anti-HER2
(trastuzumabe, pertuzumabe, T-DM1, lapatinibe, neratinibe)
Insuficiência cardíaca
Disfunção ventricular assintomática
Hipertensão arterial
Inibidores de sinalização VEGF:
  • Inibidores de tirosina quinase (sunitinibe, pazopanibe, sorafenibe, axitinibe, tivozanibe, cabozantinibe, regorafenibe, lenvatinibe, vandetinibe)

  • Anticorpos monoclonais (bevacizumabe, ramucirumabe)

Hipertensão arterial
Insuficiência cardíaca
Disfunção ventricular assintomática
Isquemia e infarto do miocárdio
Prolongamento do QTc
  • Inibidores de tirosina quinase multi-alvo:

    Inibidores de tirosina quinase de segunda e terceira geração BCR-ABL (ponatinibe, nilotinibe, dasatinibe, bosutinibe)

Trombose arterial
(infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e doença vascular periférica
oclusiva*)
Tromboembolismo venoso
Hipertensão arterial
Insuficiência cardíaca
Disfunção ventricular assintomática
Aterosclerose**
Prolongamento do QTc**
Hipertensão pulmonar***
Outros inibidores de tirosina quinase multi-alvo:
  • Inibidores de ALK (crizotinibe, ceritinibe)

  • Inibidores de PI3-AKT-mTor (everolimus, sirolimus)

  • Inibidores de tirosina quinase de Bruton (ibrutinibe)

  • Inibidor de tirosina quinase EGFR (osimertinibe)

  • Bradicardia, prolongamento do QTc

  • Hiperglicemia, dislipidemia

  • Fibrilação atrial

  • Insuficiência cardíaca, fibrilação atrial, prolongamento do QTc

  • Fibrilação atrial, insuficiência cardíaca

Terapia do mieloma múltiplo:
  • Inibidores de proteassoma (carfilzomibe, bortezomibe, ixazomibe)

  • Imunomoduladores (lenalidomide, talidomida, pomalidomide)

Insuficiência cardíaca****
Disfunção ventricular assintomática****
Isquemia e infarto do miocárdio
Arritmias atriais e ventriculares
Tromboembolismo venoso
Trombose arterial
Hipertensão arterial
Inibidores BRAF e MEK:
(dabrafenibe + trametinibe, vemurafenibe + cobimetinibe, encorafenibe + binimetinibe)
Insuficiência cardíaca
Disfunção ventricular assintomática
Hipertensão arterial
Prolongamento QTc*****
Terapias antiandrogênicas:
  • Agonistas GnRH (goserelina, leuprolide)

  • Antagonistas GnRH (degarelix)

  • Antiandrogênicos (abiraterone)

Aterosclerose
Isquemia e infarto do miocárdio
Diabetes mellitus
Hipertensão arterial
Inibidores de checkpoint imunológicos:
(nivolumabe, ipilimumabe, durvalumabe, pembrolizumabe, atezolizumabe, avelumabe)
Miocardite
Insuficiência cardíaca
Arritmias atriais e ventriculares
Isquemia miocárdica
*

Associado com ponatinibe

**

Associado com ponatinibe e nilotinibe

***

Associado com dasatinibe

****

Associado com carfilzomibe

*****

Associado com vemurafenibe e cobimetinibe. EGFR: receptor do fator de crescimento epidérmico; GnRH: hormônio liberador de gonadotrofina; HER2: receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano; QTc: QT corrigido; T-DM1: ado-trastuzumabe entansina; VEGF: fator de crescimento endotelial vascular.

Figura 2. Fatores de risco presentes no paciente com câncer que predispõem a cardiotoxicidade. Adaptado de Zamorano et al.22 BNP: peptídeo natriurético tipo B; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; HVE: hipertrofia ventricular esquerda; FA: fibrilação atrial; NT-proBNP: fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B; VE: ventrículo esquerdo.

Figura 2

A equipe multidisciplinar, ao avaliar o paciente, deve analisar os riscos e os supostos benefícios da terapia e implementar estratégias de prevenção de dano cardiovascular (IIa, C).

Mensuração de fatores de risco cardiovasculares e sua abordagem de acordo com consensos e diretrizes são recomendados (I, A).

Na avaliação inicial do cardiologista, recomenda-se realizar anamnese, exame físico, eletrocardiograma (ECG), radiografia de tórax, hemograma completo, dosagem de eletrólitos e biomarcadores [fragmento N-terminal do BNP (NT-proBNP) e troponina I ou T ultrassensível], ácido fólico, vitaminas D e B12, além de verificar glicemia, perfil lipídico e funções renal, hepática e tireoidiana (I,A) (Figura 3).

Figura 3. Avaliação inicial do cardiologista. *Idealmente com avaliação tridimensional da FEVE e strain miocárdico pela técnica speckle tracking. CaI: cálcio iônico sérico; DCV: doença cardiovascular; ECG: eletrocardiograma; ECO: ecocardiograma; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IC: insuficiência cardíaca; K: potássio sérico; Mg: magnésio sérico; Na: sódio sérico; NT-proBNP: fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B; RMC: ressonância magnética cardíaca; RX: radiografia; VE: ventrículo esquerdo.

Figura 3

Recomenda-se ainda realizar, na avaliação basal e seriada de acordo com o regime de tratamento, um ecocardiograma transtorácico com Doppler colorido, idealmente tridimensional, com análise da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), da função diastólica e da deformação miocárdica com mensuração do strain pela técnica speckle tracking (I, A).

Colaboração entre cardiologistas, oncologistas e hematologistas é recomendada para assegurar tratamento adequado e benéfico aos pacientes com câncer (IIa, A).

3.2. Diagnóstico de Cardiotoxicidade nos Pacientes com Câncer

O diagnóstico de cardiotoxicidade pode ser realizado pela confirmação de alteração cardiovascular nova durante ou após o tratamento, seja de natureza clínica e/ou alteração em biomarcadores e/ou em exame de imagem cardiovascular, tendo sido excluídas outras etiologias (I, B).

A ecocardiografia é o método de escolha para detectar disfunção miocárdica relacionada ao tratamento do câncer. A ecocardiografia tridimensional é o melhor método ecocardiográfico para medir a FEVE no paciente com câncer. Quando indisponível ou na presença de limitação, o método bidimensional de Simpson é recomendado (I, A).

Disfunção ventricular relacionada à terapia do câncer é definida como uma redução ≥ 10% na FEVE para um valor abaixo do limite inferior da normalidade (FEVE < 50%). Recomenda-se repetir a imagem cardiovascular em 2 a 3 semanas (I, B).

A redução da FEVE deve ocorrer durante a evolução, sendo classificada como sintomática ou assintomática e reversível ou irreversível (I, B).

O strain longitudinal global (SLG) é ferramenta que prediz com alta sensibilidade a posterior redução da FEVE. Redução ≥ 15% no SLG em relação ao basal é considerada anormal, sendo um marcador precoce de disfunção ventricular (I, B).

Recomenda-se realizar a análise da função diastólica nos pacientes oncológicos, tanto antes do início da terapia quanto no seguimento (IIa,C). Porém, não há evidência de que o tratamento deva ser interrompido com base na função diastólica.

A ventriculografia radioisotópica não é recomendada de rotina no paciente com câncer, em virtude da necessidade de radiação, devendo ser reservada para situações especiais, nas quais outras metodologias não estejam disponíveis (IIB, C).

A ressonância magnética cardíaca (RMC) é o método padrão-ouro para verificação da função cardíaca, capaz de avaliar estrutura e caracterização tecidual, sendo recomendada em casos com limitação da ecocardiografia, em situações de doenças infiltrativas, na avaliação do pericárdio e miocárdio e na detecção de massas e tumores (IIa, B). A RMC também pode ter valor prognóstico, por meio da análise de fibrose miocárdica.

O uso dos biomarcadores de rotina durante tratamento com potencial de cardiotoxicidade não está bem estabelecido. A monitorização da cardiotoxicidade por meio da dosagem de biomarcadores pode ser considerada para a detecção de lesão miocárdica precoce em pacientes de alto risco, devido a fatores prévios, ou expostos a fármacos como antraciclinas e trastuzumabe (IIa, B). Não se sabe ainda o melhor momento, em relação à quimioterapia, para a dosagem dos biomarcadores (durante a quimioterapia, 24h após, 48h após ou mais tardio) nem qual a conduta a ser tomada frente à detecção de níveis elevados. Além disso, sugere-se que sejam utilizados os mesmos kits de análise, por exemplo, de troponina ultrassensível e NT-proBNP durante a evolução do tratamento (IIa, C).

A presença de níveis elevados de biomarcadores (NT-proBNP e troponina) é indicativa de risco aumentado de cardiotoxicidade (I, A).

O ECG deve ser realizado na avaliação inicial e durante o tratamento. Deve-se calcular o QTc pela fórmula de Bazett QT / (RR)1/2 ou Fridericia QT / (RR)1/3 e utilizar o mesmo método durante a avaliação seriada do paciente. Nos pacientes com câncer, a fórmula de Fridericia é preferível, pois sofre menos alterações na presença de taquicardia ou bradicardia (IIa, C).

Na Tabela 2, estão descritos os métodos de diagnóstico cardiovascular, suas principais vantagens, aplicações e limitações.

Tabela 2. Métodos de diagnóstico cardiovascular, suas principais vantagens, aplicações e limitações.

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4. Disfunção Ventricular

A disfunção ventricular é uma das complicações mais graves do tratamento do câncer, caracterizando-se por altas taxas de morbidade e mortalidade. Pode surgir durante a terapia ou mesmo anos após seu término e ainda assim ser decorrente da toxicidade medicamentosa.23 O modelo clássico de disfunção ventricular como forma de cardiotoxicidade é secundário ao uso das antraciclinas, quimioterápicos amplamente utilizados no tratamento do sarcoma, linfoma, leucemia e câncer de mama.24,25

Os diferentes quimioterápicos e imunoterápicos associados à disfunção ventricular resultam em fenótipos distintos nos pacientes, desde disfunção leve assintomática e reversível até casos graves de insuficiência cardíaca clinicamente manifesta e irreversível. Sobreviventes de câncer pediátricos têm até 15 vezes mais chance de desenvolver insuficiência cardíaca que controles pareados para outros fatores de risco.26

A predição de cardiotoxicidade é desafiadora, dada a multiplicidade de fármacos aos quais o paciente é exposto ao longo de sua vida, além dos fatores de risco cardiovasculares muitas vezes presentes. Chamam a atenção as múltiplas interações medicamentosas das diversas modalidades terapêuticas, como os regimes de antraciclinas com ciclofosfamida e antraciclinas com trastuzumabe.

Nos últimos anos, com a introdução de novas drogas quimioterápicas e o advento da imunoterapia, além da introdução de protocolos de detecção precoce, houve aumento crescente no diagnóstico de disfunção ventricular. Na Tabela 3, observam-se os fármacos antineoplásicos mais associados à disfunção ventricular.

Tabela 3. Agentes quimioterápicos associados à disfunção ventricular.

Agentes quimioterápicos Incidência (%)
Antraciclinas (dose-dependente)
Doxorrubicina (Adriamicina)
400 mg/m2
550 mg/m2
700 mg/m2

3-5
7-26
18-48
Idarrubicina > 90 mg/m2 5-18
Epirrubicina > 900 mg/m2 0,9-11,4
Mitoxantrona > 120 mg/m2 2,6
Doxorrubicina lipossomal >900 mg/m2 2
Agentes alquilantes
Ciclofosfamida 7-28
Ifosfamida
< 10 g/m2
12,5-16 g/m2
0,5
17
Antimetabólitos
Clofarabina 27
Agentes antimicrotúbulos
Docetaxel 2,3-13
Paclitaxel < 1
Terapias-alvo anti-HER2
Trastuzumabe 1,7-20,1
Pertuzumabe 0,7-1,2
Anticorpo monoclonal
Bevacizumabe 1,6-4
Inibidores de tirosina quinase
Sunitinibe 2,7-19
Pazopanibe 7-11
Sorafenibe 4-8
Dasatinibe 2-4
Imatinibe 0,2-2,7
Lapatinibe 0,2-1,5
Nilotinibe 1
Inibidores de proteassoma
Carfilzomibe 11-25
Bortezomibe 2-5

HER2: receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano. Adaptado de Zamorano et al.22

4.1. Antraciclinas

As antraciclinas constituem um grupo de antineoplásicos reconhecidamente eficazes no tratamento de linfomas, leucemias, sarcomas e câncer de mama. Seu uso clínico é limitado por cardiotoxicidade caracterizada por disfunção ventricular e insuficiência cardíaca, sendo essa a principal causa de mortalidade nos sobreviventes do câncer.

A toxicidade por antraciclinas é bastante variável, podendo ocorrer em até 50% dos pacientes, a depender de fatores de risco do paciente e relacionados às propriedades farmacológicas dos quimioterápicos, como dose cumulativa. Por exemplo, a doxorrubicina é associada a uma incidência de 5% de insuficiência cardíaca com dose cumulativa de até 400 mg/m2, mas essa incidência pode chegar a 50% se a dose cumulativa de doxorrubicina ultrapassar 700 mg/m2.27 Estudo recente com 2.625 pacientes em seguimento de 5 anos demonstrou incidência geral de cardiotoxicidade por antraciclinas em torno de 9%, sendo que 98% dos casos ocorreram no primeiro ano e foram assintomáticos.24

A cardiotoxicidade pode ser aguda, precoce ou tardia, reversível ou irreversível. A toxicidade aguda é caracterizada pela presença de arritmia supraventricular, disfunção ventricular esquerda e alterações eletrocardiográficas, que surgem logo após a infusão da antraciclina em até 1% dos pacientes, sendo em geral reversível. A disfunção ventricular aguda pode ser um preditor de insuficiência cardíaca que poderá ocorrer de forma subaguda ou crônica. A cardiotoxicidade precoce surge no primeiro ano do tratamento, enquanto a tardia, anos após o tratamento (em média, 7 anos após término do tratamento).28

Não há preditores capazes de identificar se a toxicidade das antraciclinas será reversível ou irreversível. A elevação de biomarcadores e sua persistência podem identificar pacientes de alto risco para irreversibilidade.29

A propensão para cardiotoxicidade varia com os diferentes regimes de tratamento, sendo a doxorrubicina a antraciclina mais comumente associada a disfunção ventricular. A cardiotoxicidade é dose-dependente, sendo a redução da dose cumulativa uma maneira de minimizá-la. Modificações na infusão, como prolongar sua duração, fracionar a dose e utilizar formulações lipossomais, têm potencial de prevenir cardiotoxicidade.24 Recente estudo experimental sugeriu que o pré-condicionamento isquêmico possa ser eficaz na prevenção da cardiotoxicidade.30

Estudos mecanísticos demonstram que a disfunção ventricular relacionada às antraciclinas está associada a: 1) lesão do retículo sarcoplasmático e das mitocôndrias; 2) modificação estrutural e funcional de miofibrilas; 3) perda total ou parcial da matriz intercalada com placas de colágeno no interstício; 4) modificação do acoplamento excitação-contração e do fluxo do cálcio; 5) apoptose; 6) alterações do metabolismo do ferro; e 7) perda da capacidade de regeneração do músculo cardíaco e de células endoteliais coronarianas. Consequentemente, há disfunção e hipertrofia dos miócitos remanescentes.31 O gatilho comum desses eventos parece estar ligado ao estresse oxidativo causado pela produção de espécies reativas de oxigênio, além da inibição da topoisomerase 2β, resultando em dano às membranas, proteínas e DNA. Algumas observações dão consistência à importância do estresse oxidativo na cardiotoxicidade das antraciclinas: a) super expressão da metalotioneína, um antirradical livre, no coração de camundongo transgênico minimiza a injúria induzida pela doxorrubicina; b) a inibição da formação de peroxinitrito, um oxidante reativo produzido do óxido nítrico e do superóxido, melhora a função cardíaca de camundongos expostos a doxorrubicina; c) o probucol, um forte antioxidante, impede a redução em glutationa peroxidase e reduz a peroxidação lipídica miocárdica associada à doxorrubicina em modelo murino; d) o dexrazoxano é um quelante EDTA-like que pode impedir o dano por antraciclinas por meio da ligação com ferro, que é o cofator para os radicais livres.32 Disfunção diastólica por toxicidade cumulativa dose-dependente pode ser observada com dose cumulativa equivalente a 200 mg/m2, enquanto disfunção sistólica é observada usualmente com doses acima de 400 mg/m2, com variabilidade segundo limiar individual. Entretanto, prejuízo na função diastólica foi observado com dose cumulativa de apenas 120 mg/m2.33

Fatores de risco associados com maior chance de toxicidade por antraciclinas estão apontados na Tabela 4. Dentre eles, destacam-se cardiopatia prévia, dose cumulativa e velocidade rápida de infusão do fármaco. Entretanto, na presença dos mesmos fatores de risco, nota-se importante variabilidade entre os pacientes em relação à ocorrência de cardiotoxicidade, possivelmente relacionada a fatores genéticos e a interações com outros fatores desconhecidos.

Tabela 4. Fatores de risco para cardiotoxicidade relacionada às antraciclinas.

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Polimorfismos nos genes transportadores de cassetes de ligação de ATP (ABC) são associados a cardiomiopatia da antraciclina. Tais transportadores são importantes na resistência às drogas via efluxo celular, incluindo antraciclinas. Atividade reduzida pode levar ao acúmulo intracelular de antraciclina e toxicidade celular. Variantes nessa família de genes replicados nas coortes de cânceres pediátricos incluem ABCC5 (A-1629T, rs7627754), associado à redução substancial na FEVE em sobreviventes homozigóticos para o alelo T.34 Além disso, uma variante na metiltransferase de histamina (HNMT, rs17583889) confere risco em pacientes jovens expostos às antraciclinas.35 Na Tabela 5, estão descritas as variantes farmacogenéticas que predispõem à cardiotoxicidade relacionada às antraciclinas.

Tabela 5. Variantes farmacogenéticas associadas à cardiotoxicidade das antraciclinas.

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Durante o tratamento com antraciclinas, monitoramento clínico e ecocardiográfico é recomendado em periodicidade pré-estabelecida ou fora do protocolo, se surgirem sinais e sintomas de insuficiência cardíaca.21 Idealmente, o ecocardiograma deve incluir análise de função sistólica biventricular e avaliação da função diastólica (I, A) (Figura 4).

Figura 4. Monitoramento ecocardiográfico e análise de biomarcadores em pacientes em uso de antraciclinas. ECO: ecocardiograma; NT-proBNP: fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B; QT: quimioterapia; tto: tratamento.

Figura 4

4.2. Terapias-alvo Anti-HER2

O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal cujo alvo é o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2 ou ErbB2). Para os 15-20% de pacientes com câncer de mama cujos tumores super expressam o HER2, a terapia com trastuzumabe reduz de maneira significativa a mortalidade.36,37 Seu uso está associado a um risco considerável de cardiotoxicidade, clinicamente manifestada por um declínio assintomático da FEVE e, mais incomumente, pela ocorrência de insuficiência cardíaca sintomática.38 Após a introdução do trastuzumabe, três outros agentes anti-HER2 foram desenvolvidos: lapatinibe, um inibidor de tirosina quinase do fator de crescimento epidérmico (EGFR), ERBB1 e HER2; ado-trastuzumabe entansina (T-DM1), um anticorpo conjugado composto por trastuzumabe, um ligante tioéster e um derivado antimitótico de maitansina; e pertuzumabe, um anticorpo monoclonal que se liga ao subdomínio II do domínio extracelular HER2 e previne a homo- e a heterodimerização do HER2 com outros receptores HER. Embora os dados ainda sejam escassos sobre esses novos fármacos, a evidência até o momento é que o T-DM1 e o pertuzumabe sejam menos cardiotóxicos que o trastuzumabe.39

A taxa de declínio da FEVE consequente ao uso do trastuzumabe é variável na literatura. Estudos mais recentes apontam para taxas entre 15% e 40% de ocorrência de redução de pelo menos 10% na FEVE relacionada ao uso do trastuzumabe e, em 18% dos pacientes, a FEVE cai para menos de 53%.40,41 A ocorrência de insuficiência cardíaca sintomática é relatada em 0,6% a 8,7% dos pacientes.40

Uma das características da toxicidade dos agentes anti-HER2 que diferem da cardiotoxicidade das antraciclinas é sua reversibilidade na maioria dos casos. Os determinantes da reversibilidade são a função cardiovascular prévia e a extensão do declínio da FEVE relacionado ao tratamento. Estudo recente demonstrou que todos os declínios de FEVE menores de 10% foram reversíveis. Porém, em casos de quedas da FEVE maiores que 10%, a reversibilidade foi observada em 91% dos pacientes com função cardiovascular basal normal e em apenas 71,4% daqueles com FEVE reduzida previamente à exposição.42 Estudos apontam que, mesmo na presença de cardiotoxicidade, 70% a 80% dos pacientes continuam recebendo trastuzumabe e que o subgrupo que apresenta maior chance de toxicidade e mortalidade cardiovascular relacionada ao tratamento é formado por pacientes com FEVE reduzida previamente.43

A disfunção ventricular e a insuficiência cardíaca clinicamente manifesta induzidas pelo trastuzumabe são geralmente reversíveis após a interrupção da quimioterapia e/ou após início do tratamento da insuficiência cardíaca. Os mecanismos de cardiotoxicidade induzida pela terapia anti-HER2 incluem alterações estruturais e funcionais nas proteínas contráteis e nas mitocôndrias, mas raramente levam à morte celular, explicando a potencial reversibilidade. A interrupção do tratamento com trastuzumabe está associada a aumento da recorrência do câncer, sendo a cardiotoxicidade a maior responsável pela suspensão do fármaco.44

Na Tabela 6, citam-se os fatores de risco para cardiotoxicidade da terapia anti-HER2.

Tabela 6. Terapia anti-HER2 e fatores de risco de cardiotoxicidade.

Agentes Fatores de risco de cardiotoxicidade
Anti-HER2
  • Trastuzumabe

  • Pertuzumabe

  • T-DM1


  • Tratamento prévio ou concomitante com antraciclina

  • Idade > 50 anos

  • Índice de massa corpórea > 30 kg/m2

  • Disfunção ventricular esquerda prévia

  • Hipertensão arterial

  • Radioterapia mediastinal prévia

HER2: receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano; T-DM1: ado-trastuzumabe entansina.

Durante o tratamento com trastuzumabe, recomenda-se monitoramento clínico e ecocardiográfico, respeitando-se a periodicidade ou se surgirem sinais e sintomas de insuficiência cardíaca (I, A) (Figura 5).

Figura 5. Monitoramento ecocardiográfico e análise de biomarcadores em pacientes em uso de fármacos anti-HER2. ECO: ecocardiograma; FR: fatores de risco; IC: insuficiência cardíaca; sem: semanas; tto: tratamento; VE: ventricular esquerda.

Figura 5

4.3. Inibidores VEGF

A inibição das vias de sinalização VEGF beneficia milhares de pacientes com câncer, mas alguns dos quimioterápicos dessa classe estão ligados a risco de cardiotoxicidade, que pode ser reversível ou irreversível, particularmente quando associados a tratamento concomitante ou prévio com outros quimioterápicos.4547

Os pacientes tratados com bevacizumabe apresentam risco de 4,74 (IC 95%: 1,6-11,18, p = 0,001) de desenvolverem quadros de insuficiência cardíaca congestiva quando comparados ao grupo placebo.45 Fármacos como sunitinibe, pazopanibe e axitinibe também têm sido relacionados ao desenvolvimento de disfunção ventricular. Uma meta-análise incluindo um total de 10.553 pacientes observou uma incidência de insuficiência cardíaca congestiva de 3,2% (IC 95%: 1,8% - 5,8%) com o uso de inibidor de tirosina quinase VEGF.47

Hipertensão arterial sistêmica (HAS) é complicação comum dessa classe de quimioterápicos e estudos sugerem que o tratamento adequado da HAS possa reduzir o risco de insuficiência cardíaca.48 O prognóstico de pacientes que desenvolvem cardiotoxicidade associada aos inibidores VEGF é difícil de analisar, pois os candidatos a esses fármacos geralmente apresentam doença metastática e expectativa de vida reduzida. A maioria dos casos é reversível com o tratamento da disfunção ventricular. Os fatores de risco para cardiotoxicidade estão descritos na Tabela 7.

Tabela 7. Terapia com inibidores VEGF e fatores de risco de cardiotoxicidade.

Inibidores VEGF
Anticorpos
  • Bevacizumabe

  • Ramucirumabe

IC pré-existente, doença coronária,
doença valvar, cardiopatia isquêmica
Uso prévio de antraciclina
Inibidores tirosina quinase
  • Sunitinibe

  • Pazopanibe

  • Axitinibe

  • Neratinibe

  • Afatinibe

  • Sorafenibe

  • Desatinibe

Hipertensão arterial
Doença cardíaca pré-existente

IC: insuficiência cardíaca.

4.3.1. Inibidores Tirosina Quinase BCR-ABL

Fármacos como os inibidores de tirosina quinase BCR-ABL modificaram o prognóstico de pacientes com leucemia mieloide crônica e tumores estromais gastrointestinais. Não há confirmação de cardiotoxicidade envolvendo imatinibe, porém nilotinibe e ponatinibe podem estar associados à cardiotoxicidade do tipo insuficiência cardíaca, HAS, arritmias e tromboembolismo.49

4.4. Terapias para Mieloma Múltiplo

Os inibidores de proteassoma são drogas relativamente novas no tratamento do mieloma múltiplo. Bortezomibe e carfilzomibe são os fármacos dessa classe e podem causar disfunção cardiovascular. Os proteassomas são complexos proteicos responsáveis por degradar proteínas disfuncionais e, além disso, essenciais para a sobrevivência do cardiomiócito. A incidência de insuficiência cardíaca com bortezomibe é de 4% e pode ser agravada pelo uso de esteroides.50 Carfilzomibe é um inibidor irreversível e o mais potente dos proteassomas, podendo causar insuficiência cardíaca em até 25% dos pacientes.51,52

4.5. Inibidores BRAF e MEK

A combinação da terapia com inibidores BRAF e MEK é, no momento, a primeira escolha no melanoma metastático com a mutação BRAF, apresentando significativa melhora na sobrevida dos pacientes. Atualmente, 3 inibidores BRAF (dabrafenibe, vemurafenibe e encorafenibe) e 3 inibidores MEK (trametinibe, cobimetinibe e binimetinibe) estão aprovados para o tratamento do melanoma.5355

Efeitos adversos cardiovasculares associados a esses inibidores têm sido relatados em vários estudos, especialmente redução na FEVE (5-11%), HAS (10-15%) e prolongamento do intervalo QT.56,57 A inibição do BRAF e do MEK interfere com a sinalização cardiovascular MAPK, resultando em estresse oxidativo, apoptose de miócito e inibição de angiogênese.56,57

Em meta-análise recente que inclui 5 estudos clínicos randomizados e 2.317 pacientes com melanoma em uso dos inibidores BRAF e MEK, demonstrou-se que o tratamento concomitante com esses inibidores está associado a risco aumentado de embolia pulmonar (4,4x), queda na FEVE (3,72x) e HAS (1,5x). Não houve aumento da ocorrência de arritmias, infarto e prolongamento do QT. Maior risco de insuficiência cardíaca foi detectado em pacientes com idade inferior a 55 anos.58

4.6. Taxanos

O paclitaxel e o docetaxel são usados no tratamento de várias neoplasias sólidas. Cardiotoxicidade é fenômeno pouco frequente nesse grupo, com ocorrência de 12 por 100 (RR: 0,9 [0,53 -1,54]).59 O docetaxel, em particular, parece estar associado a aumento da ocorrência de disfunção ventricular. Alguns relatos sugerem que os taxanos devem ser evitados em pacientes com disfunção ventricular prévia, com os mesmos critérios de não utilização de antraciclinas. Há relatos de que os taxanos causam bradicardia sinusal, bloqueios atrioventriculares, taquicardia ventricular e extrassístoles ventriculares. Porém, como os taxanos são usados em combinação com antraciclinas, é desafiador afirmar seu potencial de cardiotoxicidade.36,60

4.7. Inibidores de Checkpoint Imunológicos

Os ICIs revolucionaram o tratamento do câncer. Esses imunoterápicos atuam modulando o sistema imunológico, inibindo a apoptose dos linfócitos T, gerando restauração da resposta celular antitumoral. Sua ação anti-apoptótica dá-se por inibição do CTLA-4 (ipilimumabe), do PD-1 (nivolumabe, pembrolizumabe) e do PDL-1 (atezolizumabe, durvalumabe, avelumabe)61 (Figura 6).

Figura 6. Principais inibidores de checkpoint imunológicos relacionados a toxicidade cardíaca e sua abordagem.

Figura 6

A cardiotoxicidade dos ICIs pode ser agrupada em duas categorias: efeitos adversos inflamatórios (miocardite, pericardite e vasculite) e toxicidade cardiovascular não inflamatória (síndrome Takotsubo-like, disfunção ventricular assintomática não inflamatória e arritmias). A maioria dos casos relatados é grave, com taxas de mortalidade de 50% na miocardite, 21% na doença pericárdica e 6% na vasculite.62 As principais causas de mortalidade da miocardite são arritmias e choque cardiogênico.6264

Os eventos adversos ocorrem normalmente após a primeira ou segunda dose dos ICIs, mas há relatos esporádicos de eventos cardiovasculares até 32 semanas após o tratamento. A prevalência de envolvimento cardiovascular é maior em pacientes com terapia combinada, sexo feminino e idade acima de 75 anos. A prevalência de miocardite varia entre 0,06% e 0,3%.62,63

Para pacientes que desenvolvem novos sintomas cardiovasculares durante ou logo após o tratamento com os ICIs ou que apresentam arritmia, anormalidade do sistema de condução ou disfunção ventricular ao ecocardiograma, recomenda-se iniciar investigação cardiovascular com dosagem de biomarcadores (troponina, NT-proBNP e proteína C reativa), ECG, painel viral, ecocardiograma com strain e RMC para confirmação diagnóstica e exclusão de miocardite viral (IIa, C).

Biópsia endomiocárdica deve ser considerada quando há suspeição diagnóstica mesmo com investigação inicial negativa (IIa, C).

5. Radioterapia

A incidência atual de cardiotoxicidade induzida por radiação é difícil de ser estimada devido a algumas razões, como longo intervalo entre a exposição e a manifestação clínica de cardiotoxicidade, uso de quimioterapia cardiotóxica concomitante e melhoria progressiva nas técnicas de radiação nos últimos anos, com redução da incidência de lesão estrutural cardíaca. Os estudos apontam risco relativo de eventos cardiovasculares fatais em 2,2% a 12,7% de sobreviventes de linfoma e em 1% a 2,2% de pacientes com câncer de mama.65,66 Entre os sobreviventes expostos a radioterapia, o risco de disfunção ventricular aumenta 4,9 vezes.66 Na neoplasia de mama, é mais frequente cardiotoxicidade relacionada a radioterapia em pacientes com lesão em hemitórax esquerdo67 e naquelas em uso concomitante de antraciclinas. A lesão induzida pela radioterapia pode afetar o músculo cardíaco, as válvulas, o pericárdio, as coronárias e o sistema de condução,68 podendo ser diagnosticada 10 a 15 anos após a radioterapia.

6. Prevenção e Tratamento da Cardiotoxicidade

  1. A prevenção da cardiotoxicidade deve ser realizada em todos os pacientes com câncer, com o reconhecimento dos fatores de risco cardiovasculares desde a consulta inicial, sendo recomendadas as seguintes medidas: cessação de tabagismo, cessação do alcoolismo, implementação de dieta regular visando à manutenção do peso adequado (índice de massa corpórea entre 18 e 24 kg/m2), prática de exercícios físicos (atividade física aeróbica moderada por 30 minutos por dia por pelo menos 5 vezes na semana), controle da HAS, tratamento do diabetes e da dislipidemia (I, B).

  2. Os fármacos de escolha para o tratamento da HAS são os inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou os antagonistas do receptor da angiotensina (AT1). As estatinas são recomendadas no tratamento da dislipidemia, com o objetivo de manter níveis de LDL abaixo de 100 mg/dl. O tratamento do diabetes tem como fármaco de escolha a metformina e, em casos de insuficiência cardíaca associada, devem-se utilizar os inibidores do SGLT2 (empaglifozina, dapaglifozina, canaglifozina) e, em casos de doença coronariana, dar preferência aos agonistas do GLP-1 (liraglutida, dulaglutida e semaglutida) (IIa, C).

  3. Na avaliação da proposta terapêutica, devem ser reconhecidos os fatores de risco para cardiotoxicidade e implementadas as medidas específicas de acordo com o regime (IIa, C).

  4. Para pacientes com detecção de cardiotoxicidade subclínica (elevação de troponina ou redução no SLG absoluta ≥ 5% ou relativa ≥ 15%):

    • o uso de IECA ou de AT1 ou de betabloqueador pode ser considerado com o objetivo de prevenir disfunção ventricular e eventos cardiovasculares (IIa, B);

    • repetir ecocardiografia com strain a cada 3 meses e dosagem de biomarcadores a cada ciclo, se assintomático, ou a qualquer momento, se surgirem sintomas (IIa, C);

    • quimioterapia não deve ser suspensa com base em alterações no strain e em biomarcadores (IIa, C);

    • considere encaminhar o paciente para o cardio-oncologista (IIa, C);

    • considere excluir doença isquêmica do coração (IIa, C);

    • considere iniciar dexrazoxano em pacientes que serão submetidos a doses altas de antraciclinas e com risco elevado de cardiotoxicidade (IIa, B).

  5. Em pacientes com FEVE ≤ 50% e ≥ 40%, terapia com IECA/AT1 e betabloqueador é recomendada antes do tratamento cardiotóxico (I, A).

  6. Pacientes com FEVE ≤ 40% não devem receber terapia com antraciclina a menos que não haja opções eficazes de tratamento (IIa, A).

  7. Pacientes em uso de quimioterapia ou imunoterapia que desenvolvem insuficiência cardíaca e FEVE < 40%, durante o tratamento, devem ter o tratamento antineoplásico suspenso temporariamente de acordo com discussão entre o cardiologista e o oncologista, e terapia para insuficiência cardíaca deve ser iniciada de acordo com as diretrizes e consensos (I, A).

  8. Pacientes em uso de fármacos com potencial de cardiotoxicidade que apresentarem sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca, devem ser encaminhados ao cardio-oncologista para avaliação clínica, realização de ecocardiograma e dosagem de biomarcadores (IIa, C).

  9. As Figuras 7 e 8 apresentam os algoritmos de manejo da disfunção ventricular por antraciclinas e anti-HER2 que devem ser considerados (IIa, B).

  10. Em pacientes com cardiotoxicidade por trastuzumabe, após a estabilização dos sintomas e a recuperação da FEVE para acima de 40%, a reintrodução do trastuzumabe deve ser considerada, desde que o paciente esteja sendo acompanhado pelo cardio-oncologista, com avaliação seriada por ecocardiografia e biomarcadores (IIa, B).

  11. Em pacientes com cardiotoxicidade por trastuzumabe, não havendo melhora dos sintomas e persistindo FEVE abaixo de 40%, a reintrodução do trastuzumabe só deve ser considerada se não houver alternativa terapêutica após ampla discussão com oncologista (IIa, C).

  12. Em pacientes em uso de sunitinibe ou outro fármaco anti-VEGF, avaliação e controle adequado da HAS são recomendados (IIa, C).

  13. Em pacientes em uso de terapia com anticorpos monoclonais ou inibidores de tirosina quinase com ação anti-VEGF (bevacizumabe, sunitinibe, sorafenibe, axitinibe e pazopanibe), o maior risco de insuficiência cardíaca ocorre no início da terapia. Na presença de sinais e sintomas, deve-se investigar o paciente com ecocardiograma e dosagem de biomarcadores (IIa, B). Recomendam-se consultar o cardio-oncologista, iniciar tratamento para insuficiência cardíaca e suspender o fármaco em discussão com oncologista (IIa, C). Após recuperação do quadro clínico e da FEVE, considera-se reiniciar a quimioterapia (IIa, C).

  14. Em pacientes com insuficiência cardíaca ou com disfunção ventricular, tratamento medicamentoso deve ser instituído de acordo com as diretrizes (I, A).

  15. A indicação de dispositivo de assistência circulatória e de transplante cardíaco segue as recomendações da Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca Aguda e Crônica, devendo-se discutir com o oncologista, antes da indicação, o status do paciente e o prognóstico oncológico, levando-se sempre em consideração as preferências do paciente.

  16. A indicação de transplante cardíaco para pacientes com câncer segue as recomendações da Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca Aguda e Crônica (Tabela 8). Porém, devem ser considerados para transplante apenas os pacientes com insuficiência cardíaca aguda ou crônica que atendam aos critérios de remissão ou cura do câncer por um período maior que 3 anos (IIa, C).

  17. Havendo suspeita ou confirmação de miocardite por ICIs, a terapia com ICIs deve ser interrompida e corticosteroide iniciado imediatamente (metilprednisolona, 1g intravenoso por dia, por 3 a 5 dias, seguida de prednisona, 1-2 mg/kg/dia). O corticosteroide deve ser continuado até a resolução dos sintomas e a normalização da troponina, da função sistólica e das anormalidades de condução (IIa, C). Em casos de pericardite, recomenda-se a utilização de corticosteroide oral (IIa, C). Na síndrome de Takotsubo, pode-se considerar a pulsoterapia (IIa, C) e, na cardiomiopatia dilatada, o tratamento é de suporte (Tabela 9).

  18. Em pacientes com miocardite refratária ou em situações graves com choque cardiogênico, outras terapias imunossupressoras como globulina antitimócito, infliximabe (exceto em pacientes com insuficiência cardíaca), micofenolato mofetil, ciclofosfamida ou abatacepte devem ser considerados (IIa, C).

  19. Para pacientes com taquiarritmia ou bradiarritmia por ICIs, terapia apropriada medicamentosa e marca-passo devem ser considerados de acordo com as características clínicas (IIa, C).

  20. A terapia com ICIs deve ser descontinuada nos casos de miocardite. A decisão de reiniciar a terapia deve ser individualizada, de acordo com o status do câncer, resposta ao tratamento, gravidade da cardiotoxicidade, analisando riscos e benefícios. Se o tratamento com ICIs for reiniciado, recomendam-se monoterapia com uma droga anti-PD1 e vigilância cardiovascular (IIa,C).

  21. Considerar o uso do dexrazoxano em pacientes com câncer de mama metastático com dose planejada elevada de antraciclina (doxorrubicina acima de 250 mg/m2) (I, A) e em pacientes com sarcoma e pacientes pediátricos com linfoma/leucemia (IIa, A).

Figura 7. Algoritmo de manejo da insuficiência cardíaca e disfunção ventricular por antraciclinas. ECO: ecocardiograma; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; QT: quimioterapia; IC: insuficiência cardíaca; tto: tratamento.

Figura 7

Figura 8. Algoritmo de manejo da insuficiência cardíaca e da disfunção ventricular por terapia anti-HER2. ECO: ecocardiograma; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IC: insuficiência cardíaca; QT: quimioterapia; tto: tratamento.

Figura 8

Tabela 8. Recomendações para transplante cardíaco. Comitê Coordenador da Diretriz de Insuficiência Cardíaca. Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca Crônica e Aguda69 .

Recomendação Classe Nível de evidência
Em pacientes com insuficiência cardíaca aguda e/ou choque cardiogênico com baixo potencial de recuperação, sugere-se que a avaliação da candidatura ao transplante seja iniciada precocemente e que seja o mais completa possível, incluindo avaliação psicossocial, mesmo que com dificuldades inerentes ao quadro agudo. I C
Em pacientes com choque cardiogênico refratário e sem recuperação adequada da função miocárdica, a definição da candidatura para transplante deve considerar o grau de instabilidade hemodinâmica, a presença de disfunções multiorgânicas, as comorbidades e a experiência do centro. Escores prognósticos podem auxiliar na estimativa de risco de mortalidade pós-transplante a curto e longo prazo. IIa C

Tabela 9. Efeitos adversos dos inibidores de checkpoint i munológicos e estratégias terapêuticas.

Potenciais eventos CV relacionados aos inibidores de checkpoint Métodos diagnósticos Potencial abordagem inicial para tratamento Potencial terapia adicional se estável e não respondendo à abordagem inicial Potencial terapia adicional se instável
Miocardite Não invasivo: RMC, troponina, ECG
Invasivo: biópsia e patologia
Metilprednisolona, 1g/dia por 3-5 dias, seguida de 1,5mg/kg de prednisona com monitorização ambulatorial de troponina.
Terapia padrão para insuficiência cardíaca com bloqueador neuro-hormonal, se FEVE reduzida.
Micofenolato, 500-750mg 2x/dia
Plasmaférese
Imunoglobulina intravenosa
Globulina antitimócito
Abatacepte
Alentuzumabe
Suporte circulatório mecânico
Pericardite Não invasivo: ecocardiografia
Invasivo: análise de líquidos
Prednisona, 1,5mg/kg/dia, com redução da dose ambulatorial por 2 meses. Metilprednisolona, 1g/dia por 3-5 dias
Micofenolato, 500-750mg 2x/dia
Drenagem pericárdica, se presença de derrame pericárdico volumoso com sinais de instabilidade hemodinâmica
Síndrome de Takotsubo Não invasivo:
ecocardiografia, RMC
Invasivo: cineangiocoronariografia e ventriculografia
Terapia-padrão de insuficiência cardíaca com bloqueador neuro-hormonal, se FEVE reduzida.
Considerar metilprednisolona, 1g/dia por 3-5 dias, seguida de prednisona oral com redução de dose por 4-6 semanas.
Micofenolato, 500-750mg 2x/dia Suporte circulatório mecânico
Cardiomiopatia dilatada Não invasivo: RMC, ecocardiografia, troponina, peptídeo natriurético
Invasivo:
cineangiocoronariografia e ventriculografia
Terapia-padrão de insuficiência cardíaca com bloqueador neuro-hormonal, se FEVE reduzida. Terapia de ressincronização cardíaca
Desfibrilador cardíaco implantável

Esta tabela detalha as toxicidades cardiovasculares associadas com os inibidores de checkpoint e potenciais estratégias de manejo. Muitas das estratégias listadas para outras toxicidades que não miocardite são extrapoladas da literatura de miocardite e baseadas em pequenas séries de casos ou relatos de casos. CV: cardiovascular; ECG: eletrocardiograma; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; RMC: ressonância magnética cardíaca. Tabela adaptada de Lenihan DJ et al. Proceedings.18

7. Tromboembolismo Arterial e Venoso

A doença tromboembólica é afecção comum no paciente com câncer, sendo considerada a segunda causa de mortalidade nessa população.

7.1 Trombose Venosa

O tromboembolismo venoso (TEV) inclui a trombose venosa profunda (TVP) e o tromboembolismo pulmonar (TEP). É uma grave complicação em pacientes com câncer, nos quais é a segunda causa de óbito. As neoplasias são associadas ao aumento do risco e da gravidade e à recorrência da trombose, além de resultar em taxas maiores de complicações relacionadas ao tratamento. Ademais, o paciente com neoplasia tem uma chance 2 a 9 vezes maior de recorrência de eventos tromboembólicos.7072

O câncer induz um estado pró-trombótico devido à sua produção de micropartículas trombogênicas, à ativação plaquetária, às suas propriedades antifibrinolíticas e à produção de trombina. Além disso, a trombogênese é potencializada por fatores relacionados ao tipo de câncer, ao status da doença, ao uso de drogas concomitantes,73 como agentes eritroestimulantes, à presença de anemia e leucocitose, à obesidade e ao fenótipo laboratorial trombogênico, como presença de altos níveis de dímero D e de fragmento 1+2 da protrombina.74

Nos últimos 5 anos, alguns ensaios clínicos foram publicados especificamente na população oncológica, permitindo ampliar o arsenal terapêutico desses pacientes (Tabela 10).75,76

Tabela 10. Estudos clínicos de TEV em pacientes com câncer.

Estudo População Intervenção Desfechos primários de eficácia Desfecho primário de segurança
Prevenção primária
CASSINI trial* 841 pacientes ambulatoriais com câncer e alto risco para TEV Rivaroxabana 10mg vs placebo 6 meses TVP ou EP ou morte relacionada a TEV
HR: 0,66; IC95%: 0,4-1,09
Sangramento maior 1,0% vs. 2,0%
HR: 1,96; IC95%: 0,59-6,49
AVERT trial* 574 pacientes ambulatoriais com câncer e alto risco para TEV Apixabana 2,5mg 2x/dia vs placebo TEV documentado 4,2% vs 10,2%.
HR: 0,41; IC95%:0,26-0,65
Sangramento maior
3,5% vs. 1,8%
HR: 2,0; IC95%:1,0-3,95.
Tratamento
HOKUSAI VTE 1050 pacientes com câncer com TEV agudo sintomático ou incidental HBPM por 5 dias + edoxabana 60mg vs dalteparina Tratamento: 6 meses Recorrência de TEV ou sangramento maior
12,8% vs 13%
Sangramento maior
6,9% vs. 4%
HR: 1,77; IC95%: 1,03-3,04
SELECT-D 406 pacientes com câncer e EP ou TEV sintomáticos Rivaroxabana vs dalteparina
Tratamento: 6 meses
Recorrência de TEV: 4% vs 11%
HR: 0,43; IC95%: 0,19-0,99
Sangramento maior 6% vs. 4%
HR:1,83
IC 95% 0,68-4,96
ADAM-VTE trial 300 pacientes com TEV associado ao câncer Apixabana 10mg 2x/dia por 7 dias seguido de 5mg 2x/dia vs dalteparina Recorrência de TEV
0,7% vs 6,3%.
HR: 0,099; IC95%: 0,013-0,78
Sangramento maior 0% vs 1,4%
HR: 1,96;
IC95%: 0,59-6,49
Caravaggio Study* 1055 pacientes com câncer com TEV ou EP sintomáticos ou incidental Apixabana 10mg por 10 dias seguida de 5mg/dia vs dalteparina Recorrência TEV
5,6% vs 7,9%
HR: 0,63; IC95%: 0,37-1,07
Sangramento maior
3,8% vs 4%
HR: 0,82; IC95%: 0,4-1,69
*

Ensaio clínico randomizado; CASSINI = rivaroxabana em pacientes ambulatoriais de alto risco com câncer; AVERT = apixabana na prevenção de TEV em pacientes com câncer; HOKUSAI VTE = edoxabana versus dalteparina para tratamento de TEV sintomático; SELECT-D = anticoagulação em paciente com risco de recorrência de TEV; ADAM VTE = apixabana e dalteparina em TEV associado a neoplasia ativa; Caravaggio Study = apixabana para o tratamento de TEV associado ao câncer. EP: embolia pulmonar; HBPM: heparina de baixo peso molecular; HR: razão de chance; IC: intervalo de confiança; TEV: tromboembolismo venoso; TVP: trombose venosa profunda. Tabela adaptada de: Lenihan DJ et al. Proceedings.18

As recomendações para o manejo do TEV no paciente com câncer são:

  1. A equipe multidisciplinar que acompanha os pacientes oncológicos deve educá-los quanto ao risco de TEV, particularmente em situações de alto risco, como cirurgias de grande porte e durante o tratamento quimioterápico (IIa, C).

  2. Pacientes hospitalizados devem receber profilaxia farmacológica, na ausência de contraindicações (IIa, B).

  3. Profilaxia farmacológica não deve ser feita de rotina em pacientes admitidos para pequenos procedimentos ou para infusão de quimioterapia ou para transplante (IIa, C).

  4. Para pacientes ambulatoriais de baixo risco, anticoagulação de rotina para prevenção de TEV não está recomendada (III, B).

  5. Profilaxia farmacológica ambulatorial com apixabana, rivaroxabana ou enoxaparina deve ser oferecida a pacientes de alto risco para TEV, mensurado pelo escore de Khorana (≥ 2) ou pelo CAT score configurando alto risco (mensuração de dímero D e avaliação do tipo de câncer) (IIa, A).

  6. Na avaliação para profilaxia farmacológica ambulatorial, considere o risco de sangramento do paciente (maior nos tumores gastrointestinais) e suas preferências (IIa, C).

  7. Pacientes com mieloma múltiplo em uso de talidomida ou lenalidomida ou dexametasona devem ser avaliados para a instituição de aspirina ou enoxaparina (IIa, C).

  8. Pacientes que serão submetidos a cirurgia oncológica de grande porte devem receber profilaxia farmacológica de TEV (enoxaparina ou heparina de baixo peso molecular), que deve ser iniciada no pré-operatório, com exceção de pacientes com sangramento ativo ou alto risco de sangramento (I, A). Métodos mecânicos podem ser associados à profilaxia farmacológica, porém seu uso como monoterapia só deve ser feito em pacientes com contraindicação à heparina (IIa, B).

  9. O regime combinado de profilaxia farmacológica e mecânica pode melhorar a eficácia, especialmente em pacientes de mais alto risco (IIa, B).

  10. A tromboprofilaxia farmacológica para pacientes submetidos a cirurgia oncológica de grande porte deve se estender por 7 a 10 dias, devendo ser prolongada por 4 semanas de pós-operatório em casos de cirurgia abdominal aberta ou laparoscópica e em cirurgia pélvica se o paciente tem mais fatores de risco do tipo obesidade, imobilidade e história de TEV (IIa, B).

  11. Em cirurgias menores ou de pequeno porte, a decisão do tempo de profilaxia deve ser personalizada (IIa, C).

  12. O tratamento inicial do TEV no paciente oncológico pode ser realizado com heparina de baixo peso molecular (enoxaparina), heparina não fracionada, fondaparinux, apixabana ou rivaroxabana. Para pacientes iniciando tratamento com anticoagulação parenteral, a heparina de baixo peso molecular é preferida em relação à heparina não fracionada nos primeiros dias de tratamento, desde que o paciente não tenha disfunção renal (depuração de creatinina deve ser maior que 40 ml/min/m2) (I, A).

  13. A anticoagulação a longo prazo pode ser realizada preferencialmente com heparina de baixo peso molecular, edoxabana, apixabana ou rivaroxabana por pelo menos 6 meses (I, A).

  14. A varfarina pode ser utilizada no paciente com câncer na indisponibilidade de outras medicações ou em situações específicas de contraindicação aos outros anticoagulantes, como na insuficiência renal crônica dialítica (IIa, B).

  15. Os anticoagulantes de ação direta (DOACs), como rivaroxabana e apixabana, estão associados a maiores taxas de sangramento, especialmente em neoplasias do trato gastrointestinal e geniturinárias (IIa, B).

  16. Devem-se analisar caso a caso as interações medicamentosas dos DOACs no paciente com câncer (I,A).

  17. Anticoagulação por tempo superior a 6 meses deve ser oferecida a pacientes com câncer ativo, como os metastáticos, ou em quimioterapia, devendo ser analisados risco e benefício (IIa, C).

  18. Com base na opinião de especialistas, na ausência de estudos randomizados, a inserção de filtro de veia cava não deve ser recomendada a pacientes com trombose crônica ou estabelecida (tempo maior que 4 semanas) nem àqueles com contraindicações temporárias à terapia anticoagulante (IIa, C).

  19. A varfarina é a primeira opção de anticoagulação nos pacientes com insuficiência renal crônica dialítica (IIa, B).

  20. O filtro de veia cava pode ser considerado em pacientes com TEV agudo (nas últimas 4 semanas), com contraindicação absoluta a anticoagulante e se o TEV for de alto risco (IIa, C)

  21. A TVP e o TEP incidentais devem ser tratados da mesma maneira do TEV sintomático, por terem desfechos semelhantes (IIa, C).

  22. O tratamento do TEP subsegmentar ou do trombo venoso visceral ou esplâncnico deve ser considerado caso a caso, analisando-se potenciais benefícios e riscos da anticoagulação (IIa, C).

  23. Pacientes com câncer devem ter seu risco de TEV avaliado ambulatorialmente com o escore de Khorana e o CAT score, devendo-se analisar os riscos e os benefícios dessa estratégia individualmente, por estar associada à redução de eventos tromboembólicos mas não à redução de mortalidade (IIa, B).

  24. Em casos de sangramento clinicamente significativo associado à varfarina, o tratamento de escolha é a vitamina K intravenosa (10 mg) e o complexo protrombínico intravenoso (500 U/kg) (IIa, B).

  25. Em casos de sangramento associado a rivaroxabana, edoxabana e apixabana, não há antídoto específico disponível. Portanto, recomenda-se a utilização de antifibrinolíticos (ácido tranexâmico, 1g a 2g intravenoso) e complexo protrombínico (500 U/kg intravenoso). Em casos de refratariedade, recomenda-se a utilização de plasma (15 ml/kg), crioprecipitado (1 U/kg) e plaquetas (1-2 unidades) por aférese (IIa, C).

Há variação substancial do risco de TEV em pacientes com câncer e diferentes situações clínicas. Os pacientes com câncer devem ter seu risco de TEV analisado na avaliação basal e periodicamente a partir de então, em particular no início da terapia antineoplásica e no momento da hospitalização. Fatores de risco individuais, incluindo biomarcadores ou sítio do câncer, não identificam com alta acurácia pacientes com câncer em risco de TEV. Ambulatorialmente, a avaliação deve ser feita por meio do escore de Khorana e do CAT score (IIa,C) (Tabelas 11 e 12, respectivamente).

Tabela 11. Escore de Khorana77 .

Característica do paciente Pontos
Sítio do câncer
Risco muito alto (estômago e pâncreas) 2
Alto risco (pulmão, linfoma, ginecológico, bexiga, testicular, renal) 1
Contagem de plaquetas pré-quimioterapia ≥ 350.000 / μl 1
Nível de hemoglobina < 10 g/dL e/ou uso de fatores de crescimento de glóbulos vermelhos 1
Contagem de leucócitos pré-quimioterapia > 11.000 / μl 1
Índice de massa corpórea ≥ 35 kg/m2 1
Calcular a pontuação total, adicionando pontos para cada critério do modelo
Interpretação
Escore de alto risco ≥ 3 pontos
Escore de risco intermediário 1-2 pontos
Escore de baixo risco - 0 pontos

Tabela 12. Nomograma (CAT score) para predizer o risco de TEV em 6 meses.

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7.2. Trombose Arterial

Em estudo epidemiológico com 279.719 participantes e comparando pacientes com neoplasia e controles sem neoplasia, a incidência de eventos arteriais foi de 4,7% nos primeiros e 2,2% nos controles em um período de 6 meses.79 Geralmente, esses eventos ocorrem em indivíduos com neoplasias metastáticas de pâncreas, mama, colorretal e pulmão em uso de antraciclinas, taxanos e platina. O estado pró-trombótico pode favorecer eventos embólicos secundários à fibrilação atrial. Alguns fármacos antineoplásicos, especialmente inibidores VEGF, podem induzir complicações tromboembólicas. Em pacientes sob terapia hormonal, maiores taxas de eventos trombóticos arteriais são observadas mais frequentemente com os inibidores de aromatase do que com o tamoxifeno. Em muitos casos, quinases e suas vias desempenham papel crítico na homeostase vascular e metabólica das células. A inibição dessas quinases pode causar sequelas cardiovasculares, dependendo do tipo de quinase. As toxicidades vasculares mais preocupantes que podem ocorrer com os novos agentes incluem eventos isquêmicos arteriais, como infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral e isquemia de membro, assim como eventos tromboembólicos venosos.79

Relatos recentes mostram que a terapia com inibidor de VEGF resulta em eventos vasculares adversos, como dissecção de aorta, acidente vascular cerebral e trombose arterial e venosa. O bevacizumabe é associado a maior taxa de TEV dentre os inibidores VEGF, aproximadamente 12% comparado a 2% com os outros fármacos.49,80

8. Síndrome Metabólica Associada à Terapia de Privação Androgênica

O tratamento de neoplasias de próstata localmente avançada baseia-se no controle hormonal de testosterona. Esse bloqueio pode ser obtido cirurgicamente (orquiectomia) ou pela terapia medicamentosa de privação androgênica. Os agonistas de GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina: leuprolide, goserelina e triptorelina) e os antagonistas de GnRH (degarelix) causam bloqueio central com redução dos níveis de hormônio luteinizante, hormônio folículo estimulante e testosterona. Os inibidores de receptor androgênico adrenal (abiraterona) e os inibidores diretos androgênicos (enzalutamida) também agem reduzindo a testosterona. São medicações utilizadas com intenção curativa em pacientes de alto risco com doença não metastática e como terapia padrão na doença metastática. Entender o impacto dessas medicações no risco cardiovascular é importante, pois muitos dos fatores de risco que levam ao câncer de próstata também podem resultar em doença cardiovascular, como idade avançada, tabagismo, dieta e obesidade. Estudos apontam detecção mais prevalente desses fatores de risco na população de pacientes com câncer de próstata.

A terapia antiandrogênica reconhecida leva a alterações metabólicas caracterizadas por hiperinsulinemia, hipercolesterolemia e alterações na composição corporal, com aumento da gordura predominantemente visceral e redução de massa magra. A síndrome metabólica resultante da terapia antiandrogênica está associada a aumento de complicações cardiovasculares. Recomenda-se a modificação dos fatores de risco com terapia hipolipemiante, tratamento anti-hipertensivo, controle estrito da glicemia e utilização de antiagregantes plaquetários (IIa, B).

9. Arritmia Cardíaca

Diversos fatores presentes nos pacientes com câncer, como infecção, distúrbios hidroeletrolíticos, desidratação, procedimentos cirúrgicos e terapias oncológicas e adjuvantes, predispõem à ocorrência de arritmias cardíacas.81 Essas arritmias são complicações relativamente frequentes em pacientes com câncer e estima-se que ocorram em 16-36% desses pacientes.82,83

Os tipos de arritmias cardíacas no paciente oncológico incluem amplo espectro: taquicardia sinusal, bradiarritmias, taquiarritmias e distúrbios de condução. Dentre as arritmias supraventriculares, a mais comum é a fibrilação atrial. Taquicardia ventricular e fibrilação ventricular são raras, mas podem ocorrer especialmente na presença do alargamento do QT e em pacientes com hipocalemia ou hipomagnesemia.84,85 A Tabela 13 apresenta os principais fármacos e a incidência de arritmias cardíacas.

Tabela 13. Principais fármacos relacionados a arritmias cardíacas e suas incidências.

Fármaco Incidência
Antraciclinas Alterações eletrocardiográficas: 38,6%
FA: 2-10%
Agentes antimicrotúbulos (Paclitaxel) Bradicardia sinusal: 29%
BAV 1° grau: 25%
Antimetabólitos
(5-Fluorouracil e Capecitabina)
Alterações eletrocardiográficas: 68%
Arritmias (FA, TSV, TV): 5%
Platina (Cisplatina) TSV: 12-32%
Talidomida Bradicardia: 27%
Trióxido arsênio Prolongamento QT e arritmias ventriculares: até 50%
Inibidor Tirosina Quinase
Crizotinibe Alargamento QT e arritmias: 3,5%
Dasatinibe Alargamento QT e arritmias: 0,6-3%
Sunitinibe Alargamento QT e arritmias: 1-4%
Vandetinibe Alargamento QT e arritmias: 12-15%

BAV: bloqueio atrioventricular; FA: fibrilação atrial; TSV: taquicardia supraventricular; TV: taquicardia ventricular.

9.1. Prolongamento QT

O diagnóstico do prolongamento do intervalo QT é eletrocardiográfico, devendo-se calcular o QTc pela fórmula de Bazett QT / (RR)1/2 ou Fridericia QT / (RR)1/3. Consideram-se normais valores de QTc ≤ 440 ms nos homens e entre 450 e 460 ms nas mulheres. Tanto fatores congênitos como adquiridos podem ser responsáveis por prolongamento do QT. Dentre as condições mais citadas estão: sexo feminino, bradicardia, anormalidades eletrolíticas, efeitos de drogas, isquemia miocárdica, insuficiência cardíaca, miocardites, hipotermia e canalopatias.86

O prolongamento do QT é uma preocupação em pacientes com câncer, pois tanto o tratamento oncológico como os distúrbios hidroeletrolíticos e as medicações concomitantes podem contribuir para esse prolongamento e para a predisposição à ocorrência de arritmias complexas.83 A monitorização do QT e a correção de fatores que contribuam para o prolongamento do QT devem ser consideradas em pacientes em uso de medicações que aumentem o intervalo QT. A cardiotoxicidade é definida quando há prolongamento de QTc > 500ms e/ou variação do QT > 60ms do basal (Tabela 14).87,88

Tabela 14. Recomendações para pacientes em uso de fármacos com potencial de prolongamento de QT.

Evitar uso de drogas relacionadas ao prolongamento de QTc em pacientes com QTc pré-tratamento > 470ms
Descontinuar drogas relacionadas ao prolongamento de QTc se QTc > 500ms ou > 550ms se QRS alargado basal (>120ms secundário a marca-passo ou bloqueio de ramo)
Redução de dose ou descontinuação de drogas se QTc aumentar > 60ms do valor pré-tratamento
Manter concentração de eletrólitos (potássio, magnésio e cálcio séricos) dentro dos valores normais
Evitar interações medicamentosas
Em pacientes com lesão renal aguda ou doença renal crônica, ajustar para a função renal as drogas com eliminação renal que prolonguem QTc
Evitar infusão intravenosa rápida de drogas que prolonguem QTc
Evitar administração em conjunto de mais de 1 droga que prolongue QTc
Evitar drogas que prolonguem QTc em pacientes com história de torsade de points induzida por drogas ou pacientes ressuscitados de morte cardíaca súbita
Evitar uso de drogas que prolonguem QTc em pacientes com doenças congênitas
Realizar ECG com frequência dependendo da terapia instituída, dose administrada e concentração das drogas

ECG: eletrocardiograma; QTc: intervalo QT corrigido. Fonte: Adaptado de Porta-Sanchez et al.88

O intervalo QT e os fatores de risco associados com prolongamento do QT devem ser avaliados antes e depois do tratamento com as drogas sabidamente relacionadas a arritmias cardíacas, como inibidores de tirosina quinase (crizotinibe, dasatinibe, sunitinibe) e trióxido de arsênio. A avaliação do ECG e dos eletrólitos deve ser feita durante o tratamento nos momentos basal, 7-15 dias após o início da terapêutica, após mudanças em doses nos primeiros 3 meses e a depender da frequência da terapia. Antes do adiamento da quimioterapia, deve-se considerar a suspensão de outros medicamentos relacionados ao prolongamento do QT, como antieméticos, antidepressivos, antiarrítmicos, antifúngicos, antipsicóticos. A correção de distúrbio hidroeletrolítico também deve ser realizada. Pacientes em uso de trióxido de arsênio devem ser monitorados com ECG semanalmente.22

O prolongamento do intervalo QT aumenta a incidência de arritmias ventriculares e torsades de points.88 As taquicardias ventriculares, em geral, estão associadas a miocardiopatias estruturais [doença arterial coronariana (DAC), miocardiopatia dilatada, cardiopatias do ventrículo direito, anormalidades congênitas, miocardiopatia hipertrófica e canalopatias].89 O objetivo do tratamento das arritmias ventriculares é diminuir morbidade e eventos de morte súbita, sendo fundamental avaliar os fatores desencadeantes. Indica-se terapêutica farmacológica para casos refratários e/ou sintomáticos.90

9.2. Fibrilação Atrial

A fibrilação atrial é a arritmia cardíaca mais frequente no paciente oncológico. Sua ocorrência está relacionada ao estado pró-inflamatório desses pacientes e também à resposta inflamatória à cirurgia oncológica e aos efeitos cardiotóxicos da terapia antineoplásica.91 A compreensão dos mecanismos que desencadeiam fibrilação atrial e promovem sua manutenção é importante para que haja prevenção.

Diversos mecanismos podem induzir fibrilação atrial, tais como alteração miocárdica por distúrbio hidroeletrolítico, dano lipossomal e mitocondrial, inflamação, doença pericárdica e aumento do estresse oxidativo induzindo apoptose celular.92

Existe grande dificuldade em se estabelecer a relação causal dos eventos arrítmicos com cada quimioterápico. Primeiramente, em razão do pequeno número de estudos publicados e da administração simultânea de muitas drogas, que tornam difícil relacionar droga e efeito. Os quimioterápicos mais associados a arritmias são as antraciclinas (doxorrubicina, epirrubicina), os agentes antimicrotúbulos (paclitaxel e docetaxel), os antimetabólitos (5-fluorouracil, capecitabina e gencitabina), os agentes alquilantes (cisplatina e ciclofosfamida), os inibidores da tirosina quinase (ibrutinibe, ponatinibe, sorafenibe e sunitinibe) e os anticorpos monoclonais (trastuzumabe e cetuximabe), além dos imunoterápicos.

O câncer é associado a um estado pró-trombótico, podendo aumentar o risco de eventos embólicos no paciente com fibrilação atrial, que também apresenta maior ocorrência de complicações hemorrágicas decorrentes do tratamento e, portanto, maior morbimortalidade. Não há recomendações baseadas em consensos e diretrizes sobre o uso dos antitrombóticos em pacientes com fibrilação atrial.85,93

A escolha da terapia antritrombótica no paciente com câncer deve ser individualizada, analisando-se os fatores farmacocinéticos e farmacodinâmicos, as interações medicamentosas, o risco de trombose e o risco de sangramento (IIa, B).

Deve-se evitar a varfarina no paciente oncológico com fibrilação atrial, pois essa droga é associada a menor eficácia e a maior risco de sangramento por interações medicamentosas, pela presença de maior ocorrência de disfunção hepática, alterações dietéticas, caquexia e desnutrição (IIa, B).

Os DOACs (dabigatrana, rivaroxabana, apixabana e edoxabana) são superiores à varfarina em termos de eficácia e sangramento na população geral com fibrilação atrial, porém a evidência para sua utilização no paciente com câncer vem de análises de subestudos e de dados observacionais (IIa, B).

Apesar de não haver validação dos escores clássicos na população com câncer, recomenda-se iniciar anticoagulação nesses pacientes utilizando-se os mesmos critérios adotados na população sem câncer: escores CHADS2 e CHA2DS2-VASc acima de 2 indicam anticoagulação (IIa, C) (Tabela 15).

Tabela 15. Escore de risco de tromboembolismo associado a fibrilação atrial.

CHA2DS2-VASc
Descrição Pontos
C Insuficiência cardíaca 1
H Hipertensão arterial 1
A2 Idade (≥ 75 anos) 2
D Diabetes mellitus 1
S2 AIT ou AVC prévio 2
V Doença vascular (IAM prévio, doença arterial periférica ou placa aórtica) 1
A Idade (65-74 anos) 1
Sc Sexo feminino 1

AIT: ataque isquêmico transitório; AVC: acidente vascular cerebral; IAM: infarto agudo do miocárdio.

A terapia antitrombótica no paciente com câncer deve ser personalizada, analisando-se perfil do paciente, tipo de câncer, risco de trombose e de sangramento, esse último por exemplo, por meio do escore de HAS-BLED (IIa, C) (Tabela 16).

Tabela 16. Escore de risco de sangramento associado a anticoagulação (HAS-BLED). Um ponto para cada critério presente.

Hipertensão arterial (1 ponto)
Função hepática anormal (1 ponto)
Função renal anormal (1 ponto)
Acidente vascular cerebral (1 ponto)
Tendência ou predisposição a sangramento (1 ponto)
INR lábil em pacientes que tomam varfarina (1 ponto)
Idosos: acima de 60 anos (1 ponto)
Medicamentos: agente(s) antiplaquetários concomitantes ou AINES (1 ponto)
Abuso de álcool (1 ponto)
AINES: anti-inflamatórios não esteroidais; INR: razão normalizada internacional.
0 ponto: 1,02 sangramento por 100 pacientes/ano
1 ponto: 1,13 sangramento por 100 pacientes/ano
2 pontos: 1,88 sangramento por 100 pacientes/ano
3 pontos: 3,74 sangramentos por 100 pacientes/ano
4 pontos: 8,70 sangramentos por 100 pacientes/ano
5-9 pontos: dados insuficientes (alto risco)

Não há estudos prospectivos e randomizados sobre DOACs em pacientes com câncer e fibrilação atrial. Análise de subestudos dos ensaios clínicos randomizados demonstra segurança e eficácia daquelas drogas nos pacientes com câncer. Essa evidência associada ao resultado de estudos em TEV e câncer, que confirmam a superioridade dos DOACs quando comparados a heparina de baixo peso molecular, sugere que os DOACs são opção viável como terapia antitrombótica nos pacientes com câncer e fibrilação atrial (IIa, C).

Uso rotineiro de DOACs em pacientes com fibrilação atrial e tumores do trato gastrointestinal e geniturinário pode ser considerado, devendo ser analisado risco potencial de sangramento (IIb,B).

Recomenda-se o envolvimento do cardiologista desde o início no manejo do paciente com câncer e fibrilação atrial, devido às maiores taxas de uso de anticoagulação e menor incidência de complicações isquêmicas e hemorrágicas (IIa, C).

10. Doença Arterial Coronariana

A DAC e o câncer apresentam diversos fatores de risco em comum e frequentemente coexistem no mesmo paciente (Figura 9). A presença de fatores de risco, como idade avançada, tabagismo, diabetes, HAS, sedentarismo e dislipidemia, é elevada nos pacientes com câncer.94 Outros fatores comuns nesses pacientes e que contribuem para o desenvolvimento de DAC são disfunção endotelial, estresse oxidativo, predisposição genética e inflamação crônica.95

Figura 9. Doença arterial coronariana na cardio-oncologia. DAC: doença arterial coronariana; DAPT: dupla antiagregação plaquetária; VEGF: fator de crescimento endotelial vascular.

Figura 9

O tratamento oncológico também contribui para a elevada prevalência de DAC nos pacientes oncológicos.49 Pacientes com câncer de pulmão submetidos a tratamento quimioterápico apresentam aumento de 5,3 vezes (IC 95%: 2,002-14,152) no risco de lesão coronariana importante, o que sugere que esse tratamento possa estar associado com complexidade anatômica.96 Os mecanismos principais de acometimento de DAC relacionada a terapia oncológica são: vasoespasmo, trombose e aterosclerose acelerada.49

Nos pacientes em uso de cisplatina de modo isolado ou em associação com vincristina ou bleomicina, observou-se trombose coronária em angiografia coronária sem aterosclerose prévia. Essas drogas podem induzir disfunção/lesão endotelial, que parece ser o mecanismo básico da alteração vasoativa causada por esses fármacos.9799 A cisplatina leva à morte de células endoteliais pela produção de micropartículas pró-coagulantes.100

Outra classe de quimioterápico tipicamente relacionada a DAC nos pacientes com câncer são os antimetabólitos, especialmente o 5-fluorouracil e a capecitabina. A incidência de angina ou quadros agudos varia de 3,9% a 12,5%.101 O mecanismo pelo qual esses fármacos causam toxicidade não está completamente estabelecido e várias hipóteses foram geradas para explicar esses quadros, tais como vasoespasmo agudo, toxicidade direta aos miócitos, disfunção endotelial e estado de hipercoagulabilidade causando trombose.101,102 O vasoespasmo agudo é frequentemente observado e estudos experimentais sugerem que a vasoconstricção causada pelo 5-fluorouracil esteja relacionada a proteína quinase C e endotelina-1.103,104 De modo semelhante ao 5-fluorouracil, os taxanos são outra classe de fármacos que induzem quadros de angina secundários a espasmos coronarianos. A incidência de dor torácica relatada em pacientes em uso de paclitaxel é de aproximadamente 0,2-4%.105,106

Aterosclerose acelerada tem sido observada em pacientes recebendo tratamento com os inibidores de tirosina quinase de segunda e terceira gerações. Esses fármacos apresentam risco aumentado de oclusão coronária quando comparados a imatinibe (OR = 3,45 [IC 95%: 2,30-5,18).107 Dos inibidores de tirosina quinase, o ponatinibe parece ser o mais relacionado a toxicidade vascular. Tromboses arterial e venosa foram descritas em 27% dos pacientes recebendo ponatinibe, independentemente da presença de fatores de risco cardiovasculares.107 Os pacientes tratados com bevacizumabe apresentam elevado risco de isquemia coronariana quando comparados a grupo controle (RR: 2,47; IC 95%: 1,4-4,36).108 Os pacientes em uso de ICIs apresentam uma composição de células inflamatórias alterada na placa aterosclerótica (aumento de células TCD3+ em relação a macrófagos CD68+), que pode predispor a progressão de placa e/ou eventos coronários clínicos.109

O tratamento radioterápico é classicamente relacionado ao desenvolvimento de DAC, em geral reportado de modo tardio após exposição à radiação. A incidência é variável na literatura, com tendência à redução nas últimas décadas em virtude de técnicas mais modernas que diminuem a radiação direta ao coração. A patogênese da DAC é multifatorial, resultando em lesão miocárdica direta, alteração do tônus vascular, ativação inflamatória e estresse oxidativo.110,111

Em virtude da complexidade do paciente com câncer e DAC, sua mortalidade é maior do que a de pacientes sem câncer a longo prazo.112,113 Na abordagem desses pacientes, é importante conhecer o prognóstico oncológico, as perspectivas terapêuticas e a programação de cirurgias oncológicas. O controle de fatores de risco deve ser reforçado nos pacientes com DAC evidenciada. O uso de stent farmacológico deve ser preferido nesses pacientes quando indicada intervenção terapêutica.114 A terapia com antiplaquetários deve ser mantida conforme diretrizes habituais de abordagem de DAC e síndrome coronariana aguda, a menos que existam contraindicações, como sangramento tumoral.115117

Recomendações:

  1. O controle de fatores de risco (HAS, diabetes, dislipidemias) e da perda ponderal, a cessação de tabagismo e a orientação dietética devem ser feitos em todos os pacientes que serão submetidos a fármacos com predisposição a DAC (I, A).

  2. O stent farmacológico deve ser preferido nesses pacientes (IIa, B).

  3. A dupla antiagregação pode ser mantida em pacientes com níveis de plaquetas > 30 mil, na ausência de contraindicação (IIa, B).

  4. A pesquisa de DAC está indicada em pacientes após 5 anos da exposição mediastinal a dose de 30 gy ou mais (IIa, B).

  5. Nos pacientes que apresentaram síndrome coronariana aguda com 5-fluorouracil, recomenda-se a avaliação do cardio-oncologista e deve-se considerar a estratificação de DAC (IIa, B).

  6. Pode-se considerar a re-exposição em pacientes que apresentaram eventos leves, que estejam assintomáticos e cujo benefício do 5-fluorouracil tenha impacto prognóstico. O uso de nitratos e vasodilatadores pode ser considerado nesse cenário (IIb, B).

11. Hipertensão Arterial

A prevalência de HAS é maior nos pacientes com câncer e sobreviventes quando comparados à população geral.118 A HAS é o principal fator de risco modificável de eventos cardiovasculares nesses pacientes.119 A HAS, a doença renal crônica, a doença cardiovascular e o câncer têm fatores de risco em comum, como tabagismo, obesidade e diabetes. Muitos tipos de câncer e seus tratamentos causam ou agravam a HAS preexistente por efeitos vasculares, endoteliais e renais.22

Recomenda-se a aferição periódica da pressão arterial no paciente com câncer (IIa, C).

A seleção de agentes anti-hipertensivos deve levar em consideração fatores de risco individuais, efeitos do tratamento antineoplásico e interações medicamentosas. Estima-se que 35% dos pacientes com câncer desenvolverão HAS ao longo do tratamento. Pacientes com história de câncer têm uma prevalência maior de HAS que a população geral.94 Pacientes com câncer renal, gástrico e ovariano têm níveis tensionais mais elevados que aqueles com outros sítios tumorais. Exposição a quimioterapia é um fator de risco independente para HAS.120

11.1. HAS e Tratamento Quimioterápico

A terapia com inibidores de tirosina quinase anti-VEGF e inibidores de tirosina quinase multi-alvo acentua e induz HAS.121 Os mecanismos são redução da produção de óxido nítrico e de angiogênese, levando a aumento da resistência vascular sistêmica. A terapia anti-VEGF leva à retenção fluida por comprometer a natriurese, além de induzir vasoconstricção mediada por endotelina-1 e microangiopatia trombótica, semelhante à fisiopatologia da eclampsia.121 Em recente meta-análise publicada, o uso dos inibidores de tirosina quinase anti-VEGF aumentou o risco de cardiotoxicidade, como HAS, sangramento e disfunção ventricular. A HAS foi a cardiotoxicidade vascular mais comum.122

Os agentes alquilantes parecem induzir HAS por nefrotoxicidade, porém não há muita evidência de seu real efeito na pressão arterial. A ciclofosfamida tem sido associada a complicações vasculares múltiplas, como doença veno-oclusiva no pulmão e fígado, doença tromboembólica e isquemia miocárdica. A evidência pré-clínica demonstra injúria endotelial e anormalidades do sistema renina-angiotensina-aldosterona nos animais tratados com ciclofosfamida.21,22

Tanto a ifosfamida quanto a cisplatina aparentemente induzem HAS por causar nefrotoxicidade.123 Os agentes antimicrotúbulos afetam a mitose, agindo na tubulina para impedir a polimerização do microtúbulo. Estudos experimentais mostram que a vimblastina atua no endotélio e na apoptose, porém seu efeito na HAS é desconhecido.124,125 A gencitabina e os inibidores de proteassoma podem desencadear HAS associada a microangiopatia trombótica. As medicações adjuvantes utilizadas nos pacientes com câncer associadas a HAS são: corticosteroides, eritropoietina, inibidores de calcineurina e anti-inflamatórios.

11.2. HAS Induzida pelo Câncer

A HAS pode ser uma manifestação paraneoplásica do carcinoma hepatocelular, câncer renal, doença carcinoide, entre outras. Ocorre por produção de renina, angiotensinogênio, angiotensina I ou catecolaminas. Entre indivíduos com carcinoma de células renais, a prevalência de HAS excede 75% e ocorre pela perda de néfrons relacionada a nefrectomia e particularmente pelo tratamento com inibidores VEGF. Além disso, o carcinoma renal pode secretar peptídeos vasoativos, principalmente a endotelina-1. A presença de HAS no câncer renal pode significar doença mais agressiva, com impacto negativo no prognóstico.126,127 O feocromocitoma e o paraganglioma são tumores neuroendócrinos das células cromafins, com incidência anual de 0,8 por 100 mil pessoas. A HAS relacionada a esses tumores é causada por secreção de catecolaminas (norepinefrina, epinefrina e dopamina) e pode estar associada a sintomas como cefaleia, palpitações e sudorese.128

O paciente com câncer e HAS têm maior incidência de insuficiências cardíaca e renal. A HAS é fator de risco independente de DAC, insuficiência cardíaca e arritmia, sendo o principal fator de risco modificável para evitar insuficiência cardíaca.47,129

A pressão arterial deve ser aferida de maneira adequada e periódica no paciente com câncer (I, A).

Pacientes em uso de inibidores de tirosina quinase anti-VEGF, inibidores de tirosina quinase multi-alvo, agentes alquilantes ou esteroides em altas doses devem ser submetidos a monitorização mais frequente da pressão arterial (IIa, C).

A meta da pressão arterial no paciente com câncer segue as recomendações do paciente sem câncer: < 130 x 80 mmHg (IIa, B).

O tratamento medicamentoso deve ser personalizado, porém a demonstração de proteinúria ou de disfunção ventricular determina a indicação de IECA ou AT1 (IIa, B).

No caso de não haver proteinúria ou disfunção ventricular, bloqueador de canal de cálcio do tipo diidropiridina (amlodipina) pode ser iniciado (IIa, C).

Diuréticos devem ser utilizados com critério bem definido e vigilância pelo risco de hipovolemia e distúrbios hidroeletrolíticos (IIa, C).

Bloqueador de canal de cálcio não diidropiridínico (verapamil e diltiazem) em pacientes com câncer (III, B). Esses medicamentos, por serem metabolizados no CYP3A4, podem alterar os níveis séricos dos quimioterápicos.

Sugere-se buscar causas secundárias de HAS, como hipovolemia e dor (IIa, C).

Footnotes

Realização: Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC)

Conselho de Normatizações e Diretrizes (2020-2021): Brivaldo Markman Filho, Antonio Carlos Sobral Sousa, Aurora Felice Castro Issa, Bruno Ramos Nascimento, Harry Correa Filho, Marcelo Luiz Campos Vieira

Coordenador de Normatizações e Diretrizes (2020-2021): Brivaldo Markman Filho

Nota: Estas diretrizes se prestam a informar e não a substituir o julgamento clínico do médico que, em última análise, deve determinar o tratamento apropriado para seus pacientes.

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Arq Bras Cardiol. 2020 Nov 1;115(5):1006–1043. [Article in English]

Brazilian Cardio-oncology Guideline – 2020

Ludhmila Abrahão Hajjar 1,2, Isabela Bispo Santos da Silva da Costa 2, Marcelo Antônio Cartaxo Queiroga Lopes 3, Paulo Marcelo Gehm Hoff 2,4, Maria Del Pilar Estevez Diz 2, Silvia Moulin Ribeiro Fonseca 2,5, Cristina Salvadori Bittar 2,5, Marília Harumi Higuchi dos Santos Rehder 2,5, Stephanie Itala Rizk 1,2, Dirceu Rodrigues Almeida 6, Gustavo dos Santos Fernandes 5, Luís Beck-da-Silva 7,8, Carlos Augusto Homem de Magalhães Campos 1, Marcelo Westerlund Montera 9, Sílvia Marinho Martins Alves 10, Júlia Tizue Fukushima 2, Maria Verônica Câmara dos Santos 11,12, Carlos Eduardo Negrão 1, Thiago Liguori Feliciano da Silva 1, Silvia Moreira Ayub Ferreira 1, Marcus Vinicius Bolivar Malachias 13, Maria da Consolação Vieira Moreira 14, Manuel Maria Ramos Valente Neto 2, Veronica Cristina Quiroga Fonseca 2, Maria Carolina Feres de Almeida Soeiro 1, Juliana Barbosa Sobral Alves 2, Carolina Maria Pinto Domingues Carvalho Silva 2, João Sbano 1, Ricardo Pavanello 15, Ibraim Masciarelli F Pinto 16, Antônio Felipe Simão 17, Marianna Deway Andrade Dracoulakis 18, Ana Oliveira Hoff 2, Bruna Morhy Borges Leal Assunção 2, Yana Novis 5, Laura Testa 2, Aristóteles Comte de Alencar Filho 19, Cecília Beatriz Bittencourt Viana Cruz 1,2, Juliana Pereira 2, Diego Ribeiro Garcia 1, Cesar Higa Nomura 1, Carlos Eduardo Rochitte 1,20, Ariane Vieira Scarlatelli Macedo 21, Patricia Tavares Felipe Marcatti 22, Wilson Mathias Junior 1, Evanius Garcia Wiermann 23, Renata do Val 1, Helano Freitas 24, Anelisa Coutinho 25, Clarissa Maria de Cerqueira Mathias 26,27, Fernando Meton de Alencar Camara Vieira 28, André Deeke Sasse 29,30, Vanderson Rocha 2, José Antônio Franchini Ramires 1, Roberto Kalil Filho 1,2

Brazilian Cardio-oncology Guideline – 2020
The report below lists declarations of interest as reported to the SBC by the experts during the period of the development of these update, 2020.
Expert Type of relationship with industry
Ana Oliveira Hoff FINANCIAL DECLARATION
A - ECONOMICALLY RELEVANT PAYMENTS OF ANY KIND MADE TO (i) YOU, (ii) YOUR SPOUSE/PARTNER OR ANY OTHER PERSON LIVING WITH YOU, (iii) ANY LEGAL PERSON IN WHICH ANY OF THESE IS EITHER A DIRECT OR INDIRECT CONTROLLING OWNER, BUSINESS PARTNER, SHAREHOLDER OR PARTICIPANT; ANY PAYMENTS RECEIVED FOR LECTURES, LESSONS, TRAINING INSTRUCTION, COMPENSATION, FEES PAID FOR PARTICIPATION IN ADVISORY BOARDS, INVESTIGATIVE BOARDS OR OTHER COMMITTEES, ETC. FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- Bayer: thyroid cancer
- Exelixis: thyroid cancer
- Eli Lilly: thyroid cancer
- United
B - RESEARCH FUNDING UNDER YOUR DIRECT/PERSONAL RESPONSIBILITY (DIRECTED TO THE DEPARTMENT OR INSTITUTION) FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- Exelixis: thyroid cancer
- Eli Lilly: thyroid cancer
André Deeke Sasse FINANCIAL DECLARATION
A - ECONOMICALLY RELEVANT PAYMENTS OF ANY KIND MADE TO (i) YOU, (ii) YOUR SPOUSE/PARTNER OR ANY OTHER PERSON LIVING WITH YOU, (iii) ANY LEGAL PERSON IN WHICH ANY OF THESE IS EITHER A DIRECT OR INDIRECT CONTROLLING OWNER, BUSINESS PARTNER, SHAREHOLDER OR PARTICIPANT; ANY PAYMENTS RECEIVED FOR LECTURES, LESSONS, TRAINING INSTRUCTION, COMPENSATION, FEES PAID FOR PARTICIPATION IN ADVISORY BOARDS, INVESTIGATIVE BOARDS OR OTHER COMMITTEES, ETC. FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- Astellas: oncology
- Bayer: oncology
- Janssen: oncology
- Merck Serono
- MSD
- Novartis
- Roche
OTHER RELATIONSHIPS
FUNDING OF CONTINUING MEDICAL EDUCATION ACTIVITIES, INCLUDING TRAVEL, ACCOMMODATION AND REGISTRATION IN CONFERENCES AND COURSES, FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- MSD: oncology
- Janssen: oncology
- Novartis: oncology
Anelisa Coutinho FINANCIAL DECLARATION
A - ECONOMICALLY RELEVANT PAYMENTS OF ANY KIND MADE TO (i) YOU, (ii) YOUR SPOUSE/PARTNER OR ANY OTHER PERSON LIVING WITH YOU, (iii) ANY LEGAL PERSON IN WHICH ANY OF THESE IS EITHER A DIRECT OR INDIRECT CONTROLLING OWNER, BUSINESS PARTNER, SHAREHOLDER OR PARTICIPANT; ANY PAYMENTS RECEIVED FOR LECTURES, LESSONS, TRAINING INSTRUCTION, COMPENSATION, FEES PAID FOR PARTICIPATION IN ADVISORY BOARDS, INVESTIGATIVE BOARDS OR OTHER COMMITTEES, ETC. FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- Bayer: oncology
- Amgen: oncology
- Roche: oncology
- Merck group
- MSD
- Lilly
- Servier
B - RESEARCH FUNDING UNDER YOUR DIRECT/PERSONAL RESPONSIBILITY (DIRECTED TO THE DEPARTMENT OR INSTITUTION) FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- Bristol: oncology
- Servier: oncology
OTHER RELATIONSHIPS
FUNDING OF CONTINUING MEDICAL EDUCATION ACTIVITIES, INCLUDING TRAVEL, ACCOMMODATION AND REGISTRATION IN CONFERENCES AND COURSES, FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- Roche: oncology
- Servier: oncology
- Bayer: oncology
- Merck group
- Amgen
- Sanofi
Antônio Felipe Simão FINANCIAL DECLARATION
A - ECONOMICALLY RELEVANT PAYMENTS OF ANY KIND MADE TO (i) YOU, (ii) YOUR SPOUSE/PARTNER OR ANY OTHER PERSON LIVING WITH YOU, (iii) ANY LEGAL PERSON IN WHICH ANY OF THESE IS EITHER A DIRECT OR INDIRECT CONTROLLING OWNER, BUSINESS PARTNER, SHAREHOLDER OR PARTICIPANT; ANY PAYMENTS RECEIVED FOR LECTURES, LESSONS, TRAINING INSTRUCTION, COMPENSATION, FEES PAID FOR PARTICIPATION IN ADVISORY BOARDS, INVESTIGATIVE BOARDS OR OTHER COMMITTEES, ETC. FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- AstraZeneca: cardiology
OTHER RELATIONSHIPS
FUNDING OF CONTINUING MEDICAL EDUCATION ACTIVITIES, INCLUDING TRAVEL, ACCOMMODATION AND REGISTRATION IN CONFERENCES AND COURSES, FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- AstraZeneca
- Bayer
Ariane Vieira Scarlatelli Macedo FINANCIAL DECLARATION
A - ECONOMICALLY RELEVANT PAYMENTS OF ANY KIND MADE TO (i) YOU, (ii) YOUR SPOUSE/PARTNER OR ANY OTHER PERSON LIVING WITH YOU, (iii) ANY LEGAL PERSON IN WHICH ANY OF THESE IS EITHER A DIRECT OR INDIRECT CONTROLLING OWNER, BUSINESS PARTNER, SHAREHOLDER OR PARTICIPANT; ANY PAYMENTS RECEIVED FOR LECTURES, LESSONS, TRAINING INSTRUCTION, COMPENSATION, FEES PAID FOR PARTICIPATION IN ADVISORY BOARDS, INVESTIGATIVE BOARDS OR OTHER COMMITTEES, ETC. FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- Bayer: anticoagulants
- Pfizer: anticoagulants
- Daichii Sankyo: anticoagulants
- AstraZeneca: anticoagulants
OTHER RELATIONSHIPS
FUNDING OF CONTINUING MEDICAL EDUCATION ACTIVITIES, INCLUDING TRAVEL, ACCOMMODATION AND REGISTRATION IN CONFERENCES AND COURSES, FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- Bayer: anticoagulants
- Pfizer: anticoagulants
- Zodiac: chemotherapy
- Ferring
Aristóteles Comte de Alencar Filho FINANCIAL DECLARATION
A - ECONOMICALLY RELEVANT PAYMENTS OF ANY KIND MADE TO (i) YOU, (ii) YOUR SPOUSE/PARTNER OR ANY OTHER PERSON LIVING WITH YOU, (iii) ANY LEGAL PERSON IN WHICH ANY OF THESE IS EITHER A DIRECT OR INDIRECT CONTROLLING OWNER, BUSINESS PARTNER, SHAREHOLDER OR PARTICIPANT; ANY PAYMENTS RECEIVED FOR LECTURES, LESSONS, TRAINING INSTRUCTION, COMPENSATION, FEES PAID FOR PARTICIPATION IN ADVISORY BOARDS, INVESTIGATIVE BOARDS OR OTHER COMMITTEES, ETC. FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- Novartis: Entresto
- Sandoz: Pidezot
Bruna Morhy Borges Leal Assunção Nothing to be declared
Carlos Augusto Homem de Magalhães Campos Nothing to be declared
Carlos Eduardo Negrão Nothing to be declared
Carlos Eduardo Rochitte Nothing to be declared
Carolina Maria Pinto Domingues Carvalho Silva Nothing to be declared
Cecilia Beatriz Bittencourt Viana Cruz Nothing to be declared
Cesar Higa Nomura Nothing to be declared
Clarissa Maria de Cerqueira Mathias Nothing to be declared
Cristina Salvadori Bittar Nothing to be declared
Diego Ribeiro Garcia Nothing to be declared
Dirceu Rodrigues Almeida Nothing to be declared
Evanius Garcia Wiermann FINANCIAL DECLARATION
A - ECONOMICALLY RELEVANT PAYMENTS OF ANY KIND MADE TO (i) YOU, (ii) YOUR SPOUSE/PARTNER OR ANY OTHER PERSON LIVING WITH YOU, (iii) ANY LEGAL PERSON IN WHICH ANY OF THESE IS EITHER A DIRECT OR INDIRECT CONTROLLING OWNER, BUSINESS PARTNER, SHAREHOLDER OR PARTICIPANT; ANY PAYMENTS RECEIVED FOR LECTURES, LESSONS, TRAINING INSTRUCTION, COMPENSATION, FEES PAID FOR PARTICIPATION IN ADVISORY BOARDS, INVESTIGATIVE BOARDS OR OTHER COMMITTEES, ETC. FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- Sanofi: Xarelto
- Novartis: Alpelisib
OTHER RELATIONSHIPS
FUNDING OF CONTINUING MEDICAL EDUCATION ACTIVITIES, INCLUDING TRAVEL, ACCOMMODATION AND REGISTRATION IN CONFERENCES AND COURSES, FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- Janssen: Abiraterona
- Bayer: Xofigo
- Libbs: Zedora
Fernando Meton de Alencar Camara Vieira FINANCIAL DECLARATION
A - ECONOMICALLY RELEVANT PAYMENTS OF ANY KIND MADE TO (i) YOU, (ii) YOUR SPOUSE/PARTNER OR ANY OTHER PERSON LIVING WITH YOU, (iii) ANY LEGAL PERSON IN WHICH ANY OF THESE IS EITHER A DIRECT OR INDIRECT CONTROLLING OWNER, BUSINESS PARTNER, SHAREHOLDER OR PARTICIPANT; ANY PAYMENTS RECEIVED FOR LECTURES, LESSONS, TRAINING INSTRUCTION, COMPENSATION, FEES PAID FOR PARTICIPATION IN ADVISORY BOARDS, INVESTIGATIVE BOARDS OR OTHER COMMITTEES, ETC. FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- BMS: colorectal cancer (clinical research)
Gustavo dos Santos Fernandes FINANCIAL DECLARATION
A - ECONOMICALLY RELEVANT PAYMENTS OF ANY KIND MADE TO (i) YOU, (ii) YOUR SPOUSE/PARTNER OR ANY OTHER PERSON LIVING WITH YOU, (iii) ANY LEGAL PERSON IN WHICH ANY OF THESE IS EITHER A DIRECT OR INDIRECT CONTROLLING OWNER, BUSINESS PARTNER, SHAREHOLDER OR PARTICIPANT; ANY PAYMENTS RECEIVED FOR LECTURES, LESSONS, TRAINING INSTRUCTION, COMPENSATION, FEES PAID FOR PARTICIPATION IN ADVISORY BOARDS, INVESTIGATIVE BOARDS OR OTHER COMMITTEES, ETC. FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- Roche: Bevacizumab e Trastuzumab
- MSD: immunotherapy
- BMS: immunotherapy
- Bayer
- Sanofi
- Novartis
B - RESEARCH FUNDING UNDER YOUR DIRECT/PERSONAL RESPONSIBILITY (DIRECTED TO THE DEPARTMENT OR INSTITUTION) FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- BMS: immunotherapy
- MSD: immunotherapy
- Roche: immunotherapy
Helano Freitas Nothing to be declared
Ibraim Masciarelli F. Pinto FINANCIAL DECLARATION
A - ECONOMICALLY RELEVANT PAYMENTS OF ANY KIND MADE TO (i) YOU, (ii) YOUR SPOUSE/PARTNER OR ANY OTHER PERSON LIVING WITH YOU, (iii) ANY LEGAL PERSON IN WHICH ANY OF THESE IS EITHER A DIRECT OR INDIRECT CONTROLLING OWNER, BUSINESS PARTNER, SHAREHOLDER OR PARTICIPANT; ANY PAYMENTS RECEIVED FOR LECTURES, LESSONS, TRAINING INSTRUCTION, COMPENSATION, FEES PAID FOR PARTICIPATION IN ADVISORY BOARDS, INVESTIGATIVE BOARDS OR OTHER COMMITTEES, ETC. FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- GE Healthcare: tomography
- Novo Nordisk: farma
Isabela Bispo Santos da Silva da Costa Nothing to be declared
João Cesar Nunes Sbano Nothing to be declared
José Antônio Franchini Ramires Nothing to be declared
Júlia Tizue Fukushima Nothing to be declared
Juliana Barbosa Sobral Alves FINANCIAL DECLARATION
A - ECONOMICALLY RELEVANT PAYMENTS OF ANY KIND MADE TO (i) YOU, (ii) YOUR SPOUSE/PARTNER OR ANY OTHER PERSON LIVING WITH YOU, (iii) ANY LEGAL PERSON IN WHICH ANY OF THESE IS EITHER A DIRECT OR INDIRECT CONTROLLING OWNER, BUSINESS PARTNER, SHAREHOLDER OR PARTICIPANT; ANY PAYMENTS RECEIVED FOR LECTURES, LESSONS, TRAINING INSTRUCTION, COMPENSATION, FEES PAID FOR PARTICIPATION IN ADVISORY BOARDS, INVESTIGATIVE BOARDS OR OTHER COMMITTEES, ETC. FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- Janssen: pulmonary hypertension
- Bayer: hypertension
Juliana Pereira Nothing to be declared
Laura Testa FINANCIAL DECLARATION
A - ECONOMICALLY RELEVANT PAYMENTS OF ANY KIND MADE TO (i) YOU, (ii) YOUR SPOUSE/PARTNER OR ANY OTHER PERSON LIVING WITH YOU, (iii) ANY LEGAL PERSON IN WHICH ANY OF THESE IS EITHER A DIRECT OR INDIRECT CONTROLLING OWNER, BUSINESS PARTNER, SHAREHOLDER OR PARTICIPANT; ANY PAYMENTS RECEIVED FOR LECTURES, LESSONS, TRAINING INSTRUCTION, COMPENSATION, FEES PAID FOR PARTICIPATION IN ADVISORY BOARDS, INVESTIGATIVE BOARDS OR OTHER COMMITTEES, ETC. FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- Libbs: oncology
- Novartis: oncology
- Roche: oncology
- Pfizer: oncology
B - RESEARCH FUNDING UNDER YOUR DIRECT/PERSONAL RESPONSIBILITY (DIRECTED TO THE DEPARTMENT OR INSTITUTION) FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- Roche: oncologia - institutional financing
- Lilly: oncologia - institutional financing
- Novartis: oncologia - institutional financing
- MSD: oncologia - institutional financing
OTHER RELATIONSHIPS
FUNDING OF CONTINUING MEDICAL EDUCATION ACTIVITIES, INCLUDING TRAVEL, ACCOMMODATION AND REGISTRATION IN CONFERENCES AND COURSES, FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- Pfizer: oncology
- Libbs: oncology
- United Medical: oncology
Ludhmila Abrahão Hajjar Nothing to be declared
Luís Beck-da-Silva FINANCIAL DECLARATION
A - ECONOMICALLY RELEVANT PAYMENTS OF ANY KIND MADE TO (i) YOU, (ii) YOUR SPOUSE/PARTNER OR ANY OTHER PERSON LIVING WITH YOU, (iii) ANY LEGAL PERSON IN WHICH ANY OF THESE IS EITHER A DIRECT OR INDIRECT CONTROLLING OWNER, BUSINESS PARTNER, SHAREHOLDER OR PARTICIPANT; ANY PAYMENTS RECEIVED FOR LECTURES, LESSONS, TRAINING INSTRUCTION, COMPENSATION, FEES PAID FOR PARTICIPATION IN ADVISORY BOARDS, INVESTIGATIVE BOARDS OR OTHER COMMITTEES, ETC. FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- Novartis: heart failure
- Merck: heart failure
B - RESEARCH FUNDING UNDER YOUR DIRECT/PERSONAL RESPONSIBILITY (DIRECTED TO THE DEPARTMENT OR INSTITUTION) FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- AMGEN: heart failure
- Novartis: heart failure
Manuel Maria Ramos Valente Neto Nothing to be declared
Marcelo Antônio Cartaxo Queiroga Lopes Nothing to be declared
Marcelo Westerlund Montera Nothing to be declared
Marcus Vinicius Bolivar Malachias FINANCIAL DECLARATION
A - ECONOMICALLY RELEVANT PAYMENTS OF ANY KIND MADE TO (i) YOU, (ii) YOUR SPOUSE/PARTNER OR ANY OTHER PERSON LIVING WITH YOU, (iii) ANY LEGAL PERSON IN WHICH ANY OF THESE IS EITHER A DIRECT OR INDIRECT CONTROLLING OWNER, BUSINESS PARTNER, SHAREHOLDER OR PARTICIPANT; ANY PAYMENTS RECEIVED FOR LECTURES, LESSONS, TRAINING INSTRUCTION, COMPENSATION, FEES PAID FOR PARTICIPATION IN ADVISORY BOARDS, INVESTIGATIVE BOARDS OR OTHER COMMITTEES, ETC. FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- Abbott: cardiology
- Libbs: cardiology
- Bayewr: cardiology
- Novo Nordisk: cardiology
OTHER RELATIONSHIPS
FUNDING OF CONTINUING MEDICAL EDUCATION ACTIVITIES, INCLUDING TRAVEL, ACCOMMODATION AND REGISTRATION IN CONFERENCES AND COURSES, FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- AstraZeneca
- Bayer
ANY ECONOMICALLY RELEVANT EQUITY INTEREST IN COMPANIES IN THE HEALTHCARE OR EDUCATION INDUSTRY OR IN ANY COMPANIES COMPETING WITH OR SUPPLYING TO SBC:
- Instituto de Hipertensão de Minas Gerais, Cardio Check Up
Maria Carolina Feres de Almeida Soeiro Nothing to be declared
Maria da Consolação Vieira Moreira Nothing to be declared
Maria Del Pilar Estevez Diz Nothing to be declared
Maria Verônica Câmara dos Santos Nothing to be declared
Marianna Deway Andrade Dracoulakis FINANCIAL DECLARATION
A - ECONOMICALLY RELEVANT PAYMENTS OF ANY KIND MADE TO (i) YOU, (ii) YOUR SPOUSE/PARTNER OR ANY OTHER PERSON LIVING WITH YOU, (iii) ANY LEGAL PERSON IN WHICH ANY OF THESE IS EITHER A DIRECT OR INDIRECT CONTROLLING OWNER, BUSINESS PARTNER, SHAREHOLDER OR PARTICIPANT; ANY PAYMENTS RECEIVED FOR LECTURES, LESSONS, TRAINING INSTRUCTION, COMPENSATION, FEES PAID FOR PARTICIPATION IN ADVISORY BOARDS, INVESTIGATIVE BOARDS OR OTHER COMMITTEES, ETC. FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- Pfizer: cardiology
- Bayer: Xarelto
- Daichii: Lixiana
- Servier: cardiology
OTHER RELATIONSHIPS
FUNDING OF CONTINUING MEDICAL EDUCATION ACTIVITIES, INCLUDING TRAVEL, ACCOMMODATION AND REGISTRATION IN CONFERENCES AND COURSES, FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- Pfizer: Eliquis
Marília Harumi Higuchi dos Santos Rehder FINANCIAL DECLARATION
A - ECONOMICALLY RELEVANT PAYMENTS OF ANY KIND MADE TO (i) YOU, (ii) YOUR SPOUSE/PARTNER OR ANY OTHER PERSON LIVING WITH YOU, (iii) ANY LEGAL PERSON IN WHICH ANY OF THESE IS EITHER A DIRECT OR INDIRECT CONTROLLING OWNER, BUSINESS PARTNER, SHAREHOLDER OR PARTICIPANT; ANY PAYMENTS RECEIVED FOR LECTURES, LESSONS, TRAINING INSTRUCTION, COMPENSATION, FEES PAID FOR PARTICIPATION IN ADVISORY BOARDS, INVESTIGATIVE BOARDS OR OTHER COMMITTEES, ETC. FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- Eli Lilly from Brazil
OTHER RELATIONSHIPS
EMPLOYMENT RELATIONSHIP WITH THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY, AS WELL AS ANY EMPLOYMENT RELATIONSHIP WITH HEALTH INSURANCE COMPANIES OR MEDICAL AUDIT COMPANIES (INCLUDING PART-TIME JOBS) IN THE YEAR TO WHICH YOUR DECLARATION REFERS:
- Pharmacovigilance Medical Manager
Patricia Tavares Felipe Marcatti Nothing to be declared
Paulo Marcelo Gehm Hoff FINANCIAL DECLARATION
A - ECONOMICALLY RELEVANT PAYMENTS OF ANY KIND MADE TO (i) YOU, (ii) YOUR SPOUSE/PARTNER OR ANY OTHER PERSON LIVING WITH YOU, (iii) ANY LEGAL PERSON IN WHICH ANY OF THESE IS EITHER A DIRECT OR INDIRECT CONTROLLING OWNER, BUSINESS PARTNER, SHAREHOLDER OR PARTICIPANT; ANY PAYMENTS RECEIVED FOR LECTURES, LESSONS, TRAINING INSTRUCTION, COMPENSATION, FEES PAID FOR PARTICIPATION IN ADVISORY BOARDS, INVESTIGATIVE BOARDS OR OTHER COMMITTEES, ETC. FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- Exelixis: oncology
- Bayer: oncology
- Lilly: oncology
- United
B - RESEARCH FUNDING UNDER YOUR DIRECT/PERSONAL RESPONSIBILITY (DIRECTED TO THE DEPARTMENT OR INSTITUTION) FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- Exelixis: oncology
- Bayer: oncology
- AstraZeneca: oncology
- United
- Lilly
- Pfizer
- Sanofi
- Roche
- BMS
- MSD
- Merck
- Novartis
OTHER RELATIONSHIPS
PARTICIPATION IN PROCUREMENT COMMITTEES FOR SUPPLIES OR DRUGS IN HEALTH INSTITUTIONS OR ANY SIMILAR ROLES TAKEN:
- Pharmacy Committee - ICESP
Renata do Val Nothing to be declared
Ricardo Pavanello OTHER RELATIONSHIPS
FUNDING OF CONTINUING MEDICAL EDUCATION ACTIVITIES, INCLUDING TRAVEL, ACCOMMODATION AND REGISTRATION IN CONFERENCES AND COURSES, FROM THE BRAZILIAN OR INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL, ORTHOSIS, PROSTHESIS, EQUIPMENT AND IMPLANTS INDUSTRY:
- Bayer: Continuing Distance Education Program
Roberto Kalil Filho Nothing to be declared
Sílvia Marinho Martins Alves Nothing to be declared
Silvia Moreira Ayub Ferreira FINANCIAL DECLARATION
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1. Introduction

Cardiovascular disease (CVD) and cancer are currently the leading causes of mortality worldwide and in Brazil.13 The recent demographic and epidemiological transitions in Brazil have determined an increase in the population's life expectancy, today around 76 years, and a change in the health profile, in which chronic diseases and their complications prevail.4

These factors pose important challenges and require the development of a health policy agenda for the management of the ongoing transitions. The technological advances, the shortage of cost-effectiveness analyses and, in higher education settings, the little value attributed to health access and promotion, as well as to disease prevention, require the implementation of guidelines and consensus statements. These guidelines and consensus statements are aimed at helping the use of systematized protocols to adapt the clinical practice regardless of the geographic location of the health facilities and the heterogeneity of their resources.

Recent advances in cancer detection and treatment have resulted in an exponential increase in the number of cancer survivors around the world. According to a recent estimate, by 2026, the United States will have 20 million cancer survivors, 50% of whom will be older than 70 years.5,6 The care of an older population with history of cancer and CVD, compounded by the potential cardiovascular toxicity of the oncological treatment, requires specialists in the ‘cancer-CVD' interaction.7

In 1967, anthracycline-induced cardiotoxicity was first described.8 In 1971, a study reported that anthracycline-induced cardiotoxicity was dose-dependent and that the cardiac damage might be irreversible.9 Some years later, risk factors for chemotherapy-related ventricular dysfunction were identified, and biomarkers, such as troponin and B-type natriuretic peptide (BNP), were related to the prediction of cardiovascular events.10,11 Those findings were the cornerstone of cardio-oncology.

Cardio-oncology is the field of science devoted to the early diagnosis and proper management of CVD in patients with the current or previous diagnosis of cancer. Furthermore, cardio-oncology comprises the analysis of not only the cardiovascular risks related to the oncological diagnosis, but also the patient's needs before, during and after the treatment. Cardio-oncology specialists should follow patients up since their diagnosis, through all treatment phases, and even after their cure, when the patients are called cancer survivors. The need for expansion of cardio-oncology relates directly to the epidemiology of cancer and CVD, the risk factors they share, and the multiplicity of treatments with distinct toxicities to the cardiovascular system (Figure 1).12,13

Figure 1. The current frontiers of cardio-oncology.

Figure 1

In 2011, the Brazilian Society of Cardiology (SBC) and the Brazilian Society of Clinical Oncology (SBOC) pioneered in joining forces to publish the I Guideline on Cardio-Oncology.14 In 9 years, cardio-oncology has significantly grown as a discipline because of the following factors: a) remarkable advances in cancer treatment; b) understanding of multidisciplinarity and integration of cardiology, oncology and hematology as essentials for the care of cancer patients; c) implementation of fellowship programs across the world and insertion of ‘cardio-oncology' in the curriculum of some cardiology residency training programs; d) growth of research in basic and clinical areas; and e) creation of important journals dedicated to the subject, such as JACC CardioOncology and Cardio-Oncology.15,16

It is worth noting that, in 2019, Brazil hosted the V Global Cardio-Oncology Summit, to which specialists from several countries and approximately 600 professionals (cardiologists, oncologists, hematologists, nurses, physical therapists, pharmacists, physical educators) attended. The journal Frontiers in Cardiovascular Medicine published 89 abstracts, and the JACC CardioOncology published “Proceedings From the Global Cardio-Oncology Summit - The Top 10 Priorities to Actualize for CardioOncology”.17,18

The SBC and the SBOC, aiming at knowledge updating and promotion of a rational and systematic approach to cardiovascular complications in oncology patients, have gathered a team of experts to create new strategies, issue evidence-based recommendations, and develop multiprofessional healthcare, which will provide the proper management of that increasing category of patients.

The goals of the Brazilian Cardio-Oncology Guideline - 2020 are as follows: 1) to demystify the belief of CVD as a barrier to the effective treatment of cancer patients; 2) to prevent and reduce the risks of treatment-related cardiotoxicity; 3) to promote the interaction among medical specialties (cardiology, hematology and oncology) to agree the best strategy for patient's care, weighing the risks and benefits of the treatment; 4) to propose the unification of terminologies and definitions of the cardiovascular complications of cancer patients, aiming at homogenizing care and research; 5) to disclose the evidence available on the management of cardiovascular complications in oncology patients, aiming at their early diagnosis by use of cardiovascular function monitoring before, during and after the treatment; 6) to promote proper treatment, with the participation of oncologists and hematologists, based on scientific evidence, risk analysis and care personalization, considering the patient's preferences; and 7) to boost research and knowledge spread in cardio-oncology (Figure 1).

The Brazilian Cardio-Oncology Guideline - 2020 gathers evidence on the cardiovascular complications of cancer patients available up to 2020.

2. Methods

The Brazilian Cardio-Oncology Guideline - 2020 abided by the ongoing recommendations. A team of experts in cardiology, hematology and oncology formed a committee to elaborate this manuscript. Participants were chosen based on their prominence in their fields, their participation in the International Cardio-Oncology Society (ICOS), SBC and SBOC, in addition to their scientific production.

A bibliographic search was conducted in PubMed in the period from 1975 to July 2020 with the following keywords: cardiotoxicity, cancer, immunotherapy, cardiooncology, cardiovascular complications, targeted therapy, radiotherapy, vascular toxicity, heart failure, ventricular dysfunction, pericardial disease, coronary disease, thromboembolism, arrhythmias, hypertension, individual drug names. The manuscript was sent electronically to all participants, and, after they all agreed on its content, it was formatted and sent to publication.

The classes of recommendation and levels of evidence used in this guideline were as follows:

Classes of recommendations:

Grade I – there is conclusive evidence, or, failing that, a consensus that the procedure is safe and useful/effective.

Grade II – there is conflicting evidence and/or divergent opinions on the safety and utility/effectiveness of the procedure:

  • Grade IIA: weight of the evidence/opinion is in favor of the procedure. Most experts approve;

  • Grade IIB: safety and utility/effectiveness are less well established, with no predominance of opinions in favor.

Grade III – there is evidence and/or expert consensus that the procedure is not useful/effective and, in some cases, can even be harmful.

Levels of Evidence:

Level A – data obtained from multiple, large, concordant randomized studies and/or robust meta-analyses of randomized clinical studies.

Level B – data obtained from a less robust metaanalysis, based on a single randomized trial or on non-randomized (observational) studies.

Level C – data obtained from consensus expert opinions.

3. Diagnosis and Management of Cardiovascular Complications in Cancer Patients

3.1. Initial Cardiological Assessment

The different types of cancer treatment, such as chemotherapy, immunotherapy, and radiotherapy, can result in damage to the cardiovascular system. Patients with previous CVD or cardiovascular risk factors have the highest likelihood of complications from cancer treatment. Thus, the treatment and control of cardiovascular risk factors in cancer patients are recommended.1921

The consultation of cancer patients with a cardiologist should comprise the control of cardiovascular risk factors, cardioprotective measures, adhesion to treatment, and a strategy to enable the early diagnosis of cardiac damage (I, B).

Patients with cardiovascular risk factors or already established CVD and who will undergo a potentially cardiotoxic treatment [anthracyclines, anti-HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) agents, alkylating agents, inhibitors of vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling, proteasome inhibitors and immune checkpoint inhibitors (ICIs)] should be assessed by a cardiologist at the beginning of therapy and followed up according to specific protocols (I, B). Table 1 shows the antineoplastic treatments most associated with cardiovascular toxicity. Figure 2 shows the factors associated with a higher risk for cardiotoxicity.

Table 1. Antineoplastic therapies associated with cardiovascular toxicity.

Classes of antineoplastic drugs Cardiovascular toxicity
Radiotherapy Myocardial ischemia and infarction
Pericardial disease
Heart valve disease
Myocarditis
Cardiac arrhythmia
Anthracyclines
(doxorubicin, epirubicin, daunorubicin, idarubicin, mitoxantrone)
Heart failure
Asymptomatic ventricular dysfunction
Myocarditis
Pericarditis
Atrial and ventricular arrhythmias
Alkylating agents
(cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan)
Arrhythmias
Ventricular dysfunction
Coronary artery disease
Platinum drugs (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin) Coronary thrombosis
Myocardial ischemia
Arterial hypertension
Antimetabolite drugs
(5-fluorouracil, capecitabine)
Myocardial ischemia
Coronary vasospasm
Atrial and ventricular arrhythmias
HER2-targeted therapies
(trastuzumab, pertuzumab, T-DM1, lapatinib, neratinib)
Heart failure
Asymptomatic ventricular dysfunction
Arterial hypertension
Inhibitors of VEGF signaling:
  • Tyrosine kinase inhibitors (sunitinib, pazopanib, sorafenib, axitinib, tivozanib, cabozantinib, regorafenib, lenvatinib, vandetinib)

  • Monoclonal antibodies (bevacizumab, ramucirumab)

Arterial hypertension
Heart failure
Asymptomatic ventricular dysfunction
Myocardial ischemia and infarction
QTc prolongation
  • Multi-targeted tyrosine kinase inhibitors:

    Second- and third-generation BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors (ponatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib)

Arterial thrombosis
(myocardial infarction, stroke and occlusive peripheral vascular disease*)
Venous thromboembolism
Arterial hypertension
Heart failure
Asymptomatic ventricular dysfunction
Atherosclerosis**
QTc prolongation**
Pulmonary hypertension***
Other multi-targeted tyrosine kinase inhibitors:
  • ALK inhibitors (crizotinib, ceritinib)

  • PI3-AKT-mTOR inhibitors (everolimus, sirolimus)

  • Bruton's tyrosine kinase inhibitors (ibrutinib)

  • EGFR tyrosine kinase inhibitor (osimertinib)

Bradycardia, QTc prolongation
Hyperglycemia, dyslipidemia
Atrial fibrillation
Heart failure, atrial fibrillation, QTc prolongation
Atrial fibrillation, heart failure
Therapy of multiple myeloma:
Proteasome inhibitors (carfilzomib, bortezomib, ixazomib)
Immune modulators (lenalidomide, thalidomide, pomalidomide)
Heart failure****
Asymptomatic ventricular dysfunction****
Myocardial ischemia and infarction
Atrial and ventricular arrhythmias Venous thromboembolism
Arterial thrombosis
Arterial hypertension
BRAF and MEK inhibitors:
(dabrafenib + trametinib,
vemurafenib + cobimetinib, encorafenib + binimetinib)
Heart failure
Asymptomatic ventricular dysfunction
Arterial hypertension
QTc prolongation*****
Antiandrogen therapies:
  • GnRH agonists (goserelin, leuprolide)

  • GnRH antagonists (degarelix)

  • Antiandrogens (abiraterone)

Atherosclerosis
Myocardial ischemia and infarction
Diabetes mellitus
Arterial hypertension
Immune checkpoint inhibitors:
(nivolumab, ipilimumab, durvalumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab)
Myocarditis
Heart failure
Atrial and ventricular arrhythmias Myocardial ischemia
*

Associated with ponatinib

**

Associated with ponatinib and nilotinib

***

Associated with dasatinib

****

Associated with carfilzomib

*****

Associated with vemurafenib and cobimetinib. EGFR: epidermal growth factor receptor; GnRH: gonadotropin releasing hormone; HER2: human epidermal growth factor receptor 2; QTc: corrected QT; T-DM1: ado-trastuzumab emtansine; VEGF: vascular endothelial growth factor.

Figure 2. Predisposing factors for the development of cardiotoxicity in cancer patients. Adapted from Zamorano et al.22 .

Figure 2

The multiprofessional team assessing the cancer patient should weigh the risks and supposed benefits of the therapy and implement strategies to prevent cardiovascular damage (IIa, C).

Measuring and approaching the cardiovascular risk factors according to consensus and guidelines are recommended (I, A).

In the initial cardiological assessment, the following are recommended: anamnesis, physical examination, electrocardiogram (ECG), chest X-ray, complete blood count, measurement of electrolytes and biomarkers [N-terminal pro-BNP (NT-proBNP) and troponin I or high-sensitivity troponin T], folic acid, vitamins D and B12, glycemia, lipid profile, as well as kidney, liver and thyroid function (I, A) (Figure 3).

Figure 3. Initial cardiologist assessment. *Ideally combined with LVEF three-dimensional assessment and myocardial strain quantification by speckle tracking. CMRI: cardiac magnetic resonance imaging; CVD: cardiovascular disease; ECG: electrocardiogram; echo: echocardiography; HF: heart failure; Ica: serum ionic calcium; K: serum potassium; LV: left ventricular; LVEF: left ventricular ejection fraction; Mg: serum magnesium; Na: serum sodium; NT-proBNP: N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; X-ray: radiography.

Figure 3

In addition, in baseline and serial assessment according to the treatment regimen, transthoracic echocardiography with color Doppler, ideally three-dimensional, is recommended, with analysis of left ventricular ejection fraction (LVEF), diastolic function, and myocardial deformation with strain quantification by use of the speckle tracking technique (I, A).

Collaboration between cardiologists, oncologists and hematologists is recommended to ensure the proper and beneficial treatment to cancer patients (IIa, A).

3.2. Diagnosis of Cardiotoxicity in Cancer Patients

Cardiotoxicity can be diagnosed by confirming the presence of a new cardiovascular alteration (clinical and/or in biomarkers and/or in imaging) during or after treatment, once other etiologies have been excluded (I, B).

Echocardiography is the method of choice to detect myocardial dysfunction related to the oncological treatment. Three-dimensional echocardiography is the best echocardiographic method to measure LVEF in cancer patients. When not available or in the presence of limitations, biplane Simpson method is recommended (I, A).

Ventricular dysfunction related to cancer therapy is defined as a reduction ≥ 10% in LVEF to a value below the lower limit of the normal range (LVEF < 50%). A new cardiovascular imaging test should be performed in 2 to 3 weeks (I, B).

That LVEF reduction occurs in the course of treatment, and can be classified as symptomatic or asymptomatic and reversible or irreversible (I, B).

Global longitudinal strain (GLS) is a highly sensitive tool to predict later LVEF reduction. A GLS reduction ≥ 15% in regard to baseline is considered abnormal and an early marker of ventricular dysfunction (I, B).

Diastolic function analysis is recommended in oncological patients, both before therapy starts and during follow-up (IIa, C). However, there is no evidence that the treatment should be interrupted based on diastolic function.

Radionuclide ventriculography is not recommended for ventricular function assessment in cancer patients (III, B).

Cardiac magnetic resonance imaging (CMRI) is the gold-standard method to assess cardiac function. It enables structural assessment and tissue characterization, being recommended when echocardiography cannot be performed, in the presence of infiltrative diseases, for pericardial and myocardial evaluation, and for the detection of masses and tumors (IIa, B). In addition, CMRI can assess prognosis by analyzing myocardial fibrosis.

The routine use of biomarkers during a potentially cardiotoxic treatment has not been well established. Monitoring cardiotoxicity by measuring biomarkers can be considered for the early detection of myocardial damage in patients at high risk due to previous factors or those exposed to drugs, such as anthracyclines and trastuzumab (IIa, B). Neither the best time for measuring biomarkers regarding chemotherapy (during chemotherapy, 24 hours after, 48 hours after or later) nor the best management when high levels of biomarkers are detected are known. In addition, in the course of treatment, the same analysis kits of biomarkers, such as high-sensitivity troponin and NT-proBNP assays, should be used (IIa, C).

High levels of biomarkers (NT-proBNP and troponin) indicate increased risk for cardiotoxicity (I, A).

On initial assessment and throughout treatment, ECG should be performed. The QTc should be calculated by using Bazett's [QT / (RR)1/2] or Fridericia's [QT / (RR)1/3] formula, and the same method should be used for the patient's serial assessment. In cancer patients, the Fridericia's formula is preferred, because it undergoes less change in the presence of tachycardia or bradycardia (IIa, C).

Table 2 describes the cardiovascular diagnostic methods and their major advantages, uses, and limitations.

Table 2. Cardiovascular diagnostic methods and their major advantages, uses, and limitations.

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4. Ventricular Dysfunction

Ventricular dysfunction is one of the most severe complications from cancer treatment, characterized by high morbidity and mortality rates. It may appear during therapy or years after completion of therapy and even so be consequent to drug toxicity.23 The classic model of ventricular dysfunction as a form of cardiotoxicity is secondary to the use of anthracyclines, which are widely used to treat sarcoma, lymphoma, leukemia, and breast cancer.24,25

The different chemotherapy and immunotherapy drugs associated with ventricular dysfunction result in different phenotypes in patients, ranging from asymptomatic mild and reversible dysfunction to severe, clinically manifest and irreversible heart failure (HF). Pediatric cancer survivors are up to 15 times more likely to develop HF than controls matched for other risk factors.26

Predicting cardiotoxicity is a challenge, because of the multiplicity of drugs to which patients are exposed throughout life, in addition to the often-present cardiovascular risk factors. It is worth noting the multiple drug interactions of the different therapeutic regimens, such as those of anthracyclines with cyclophosphamide and anthracyclines with trastuzumab.

In recent years, with the introduction of new chemotherapy drugs and the advent of immunotherapy, in addition to the introduction of protocols for early detection of cardiotoxicity, ventricular dysfunction has been increasingly diagnosed. Table 3 shows the antineoplastic drugs more often associated with ventricular dysfunction.

Table 3. Chemotherapy drugs associated with ventricular dysfunction.

Chemotherapy drugs Incidence (%)
Anthracyclines (dose-dependent)
Doxorubicin (Adriamycin)
400 mg/m2
550 mg/m2
700 mg/m2
3-5
7-26
18-48
Idarubicin > 90 mg/m2 5-18
Epirubicin > 900 mg/m2 0.9-11.4
Mitoxantrone > 120 mg/m2 2.6
Liposomal doxorubicin >900 mg/m2 2
Cyclophosphamide 7-28
Ifosfamide
< 10 g/m2
12.5-16 g/m2
0.5
17
Antimetabolites
Clofarabine 27
Antimicrotubule agents
Docetaxel 2.3-13
Paclitaxel < 1
HER2 targeted therapies
Trastuzumab 1.7-20.1
Pertuzumab 0.7-1.2
Monoclonal antibodies
Bevacizumab 1.6-4
Tyrosine kinase inhibitors
Sunitinib 2.7-19
Pazopanib 7-11
Sorafenib 4-8
Dasatinib 2-4
Imatinib 0.2-2.7
Lapatinib 0.2-1.5
Nilotinib 1
Proteasome inhibitors
Carfilzomib 11-25
Bortezomib 2-5

HER2: human epidermal growth factor receptor 2. Adapted from Zamorano et al.22

4.1. Anthracyclines

Anthracyclines consist in a group of antineoplastic drugs known to be effective in treating sarcoma, lymphoma, leukemia, and breast cancer. Their clinical use is limited by cardiotoxicity characterized by ventricular dysfunction and HF, which are the main causes of mortality in cancer survivors.

The toxicity of anthracyclines is highly variable and can occur in up to 50% of the patients, depending on the patient's risk factors and the pharmacological properties of the chemotherapy drugs, such as cumulative dose. For example, doxorubicin is associated with a 5% incidence of HF at the cumulative dose of up to 400 mg/m2, and that incidence can reach 50% if the dose exceeds 700 mg/m2.27 A recent study with 2625 patients in a 5-year follow-up has shown a 9% overall incidence of anthracycline-induced cardiotoxicity, and 98% of the cases were asymptomatic and occurred in the first year.24

Cardiotoxicity can be acute, early or late, reversible or irreversible. Acute toxicity is characterized by the presence of supraventricular arrhythmia, left ventricular dysfunction and electrocardiographic changes, which appear right after anthracycline infusion in up to 1% of the patients, being usually reversible. Acute ventricular dysfunction can be a predictor of HF, which can be subacute or chronic. Early cardiotoxicity appears in the first year of treatment, while late cardiotoxicity appears years after treatment, on average, 7 years after completion of treatment.28

There is no predictor of the reversibility/irreversibility of the anthracycline-induced toxicity. However, the elevation in the levels of biomarkers and its persistence can identify patients at high risk for irreversibility.29

The tendency towards cardiotoxicity varies with the different treatment regimens, and doxorubicin is the anthracycline most associated with ventricular dysfunction. Cardiotoxicity is dose-dependent, and reducing the cumulative dose is a way to minimize it. Changes in infusion, such as prolonging its duration, splitting the dose and using liposomal formulations, can prevent cardiotoxicity.24 A recent experimental study has suggested that ischemic preconditioning might prevent doxorubicin-induced cardiotoxicity.30

Mechanistic studies have shown that anthracycline-induced ventricular dysfunction is associated with: 1) damage to the sarcoplasmic reticulum and mitochondria; 2) changes in myofibrillar structure and function; 3) total or partial loss of matrix interspersed with collagen plaques in the interstitium; 4) change in the excitation-contraction coupling and calcium flow; 5) apoptosis; 6) changes in iron metabolism; and 7) loss of the regeneration capacity of the cardiac muscle and coronary endothelial cells. The consequence is dysfunction and hypertrophy of the remaining myocytes.31 The common trigger for those events seems to be related to the oxidative stress caused by the production of reactive oxygen species, in addition to the inhibition of topoisomerase 2β, resulting in damage to membranes, proteins and DNA. The following observations support the importance of oxidative stress in anthracycline-induced cardiotoxicity: a) over-expression of metallothionein, a free radical scavenger, in the heart of transgenic mice minimizes the doxorubicin-induced injury; b) inhibition of the formation of peroxynitrite, a reactive oxidant produced from nitric oxide and superoxide, improves the cardiac function of mice exposed to doxorubicin; c) probucol, a strong antioxidant, prevents glutathione peroxidase reduction and reduces doxorubicin-related myocardial lipid peroxidation in a murine model; d) dexrazoxane is a chelating agent like EDTA that can prevent anthracycline damage via iron binding, which acts as a cofactor for free radicals.32 Diastolic dysfunction due to cumulative dose-dependent toxicity can be observed with a cumulative dose of 200 mg/m2, while systolic dysfunction is usually observed with doses over 400 mg/m2, with variability according to an individual threshold. However, impaired diastolic function has been observed with the cumulative dose of only 120 mg/m2.33

Table 4 shows the risk factors associated with a higher likelihood of anthracycline-induced toxicity, of which previous heart disease, cumulative dose and fast drug infusion stand out. However, in the presence of the same risk factors, there is an important variability in the occurrence of cardiotoxicity among patients, which might be related to genetic factors and interactions with unknown factors.

Table 4. Risk factors for anthracycline-related cardiotoxicity.

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Polymorphisms in ATP-binding cassette (ABC) transporter genes are associated with anthracycline cardiomyopathy. Those transporters play an important role in drug resistance via cellular efflux of drugs, including anthracyclines. Reduced activity can lead to intracellular accumulation of anthracycline and cellular toxicity. Variants in that family of genes replicated in cohorts of childhood cancer patients include ABCC5 (A-1629T, rs7627754), associated with a significant LVEF reduction in T-allele homozygous survivors.34 In addition, a variant in histamine methyltransferase HNMT (rs17583889) confers risk in young patients exposed to anthracyclines.35 Table 5 shows the pharmacogenetic variants that predispose to anthracycline-related cardiotoxicity.

Table 5. Variantes farmacogenéticas associadas à cardiotoxicidade das antraciclinas.

graphic file with name 0066-782X-abc-115-05-1006-t05-en.jpg

During treatment with anthracyclines, clinical and echocardiographic monitoring is recommended at a pre-established frequency or out of protocol in the presence of HF signs and symptoms.21 Ideally, the echocardiographic assessment should comprise biventricular systolic and diastolic function analysis (I, A) (Figure 4).

Figure 4. Echocardiographic monitoring and analysis of biomarkers in patients using anthracyclines. Echo: echocardiogram; NT-proBNP: N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; QT: chemotherapy.

Figure 4

4.2. HER2-targeted Therapies

Trastuzumab is a monoclonal antibody targeted at the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2 or ErbB2). For 15-20% of the patients with breast cancer whose tumors over express HER2, therapy with trastuzumab significantly reduces mortality.36,37 Its use is associated with a considerable risk of cardiotoxicity, clinically manifested by an asymptomatic decline in LVEF and, less commonly, by symptomatic HF.38 After the introduction of trastuzumab, three other anti-HER2 agents were developed: lapatinib, a tyrosine kinase inhibitor of the epidermal growth factor (EGFR), ERBB1 and HER2; ado-trastuzumab emtansine (T-DM1), a conjugated antibody composed by trastuzumab, a thioester linker and an antimitotic maytansine derivative; and pertuzumab, a monoclonal antibody that binds to the subdomain II of the HER2 extracellular domain and prevents HER2 homo- and heterodimerization with other HER receptors. Although data on those new drugs are scarce, there is evidence that T-DM1 and pertuzumab are less cardiotoxic than trastuzumab.39

The LVEF decline rate consequent to trastuzumab use varies in the literature. Recent studies have reported, in 15% to 40% of the patients on trastuzumab, a LVEF reduction of at least 10%, and, in 18% of the patients, a LVEF drop to less than 53%.40,41 Symptomatic HF has been reported in 0.6% to 8.7% of patients.40

One difference between the toxicity of anti-HER2 agents and that of anthracyclines is the reversibility of the former in most cases. The determinants of reversibility are previous cardiovascular function and the extent of LVEF decline related to treatment. A recent study has shown that all LVEF declines smaller than 10% were reversible. However, for LVEF declines greater than 10%, reversibility was observed in 91% of the patients with normal baseline cardiovascular function as compared to only 71.4% of those with reduced LVEF prior to exposure.42 Some studies have reported that, even in the presence of cardiotoxicity, 70% to 80% of patients continue receiving trastuzumab and that the highest likelihood of cardiovascular toxicity and mortality related to treatment is observed in patients with previously reduced LVEF.43

Trastuzumab-induced ventricular dysfunction and clinically manifest HF are usually reversible after chemotherapy interruption and/or after beginning HF treatment. The mechanisms of the anti-HER2 therapy-induced cardiotoxicity include structural and functional changes in contractile proteins and mitochondria, but rarely lead to cellular death, explaining the potential reversibility. The interruption of trastuzumab treatment is associated with an increase in cancer recurrence, and cardiotoxicity is the major responsible for drug suspension.44

Table 6 shows the risk factors for cardiotoxicity induced by anti-HER2 therapy.

Table 6. Anti-HER2 therapy and risk factors for cardiotoxicity.

Agents Risk factors for cardiotoxicity
Anti-HER2
  • Trastuzumab

  • Pertuzumab

  • T-DM1


  • Previous or concomitant treatment with anthracycline

  • Age > 50 years

  • Body mass index > 30 kg/m2

  • Previous left ventricular dysfunction

  • Arterial hypertension

  • Previous mediastinal radiotherapy

HER2: human epidermal growth factor receptor 2; T-DM1: ado-trastuzumab emtansine.

During treatment with trastuzumab, clinical and echocardiographic monitoring is recommended according to protocol or in the presence of HF signs and symptoms (I, A) (Figure 5).

Figure 5. Echocardiographic monitoring and analysis of biomarkers in patients using anti-HER2 drugs. Echo, echocardiogram; RF, risk factors; HF, heart failure; NT-proBNP, N-terminal pro-B-type natriuretic peptide.

Figure 5

4.3. VEGF Inhibitors

The inhibition of VEGF signaling pathways benefits thousands of cancer patients, but some chemotherapy drugs of that class are associated with the risk of cardiotoxicity, which can be reversible or irreversible, particularly in the presence of concomitant or previous use of other chemotherapy drugs.4547

The relative risk of congestive HF in bevacizumab-treated patients was 4.74 (95% CI: 1.6-11.18; p = 0.001) compared to that of the placebo group.45 In addition, other drugs, such as sunitinib, pazopanib and axitinib, have been associated with the development of ventricular dysfunction. A meta-analysis including 10 553 patients has reported congestive HF incidence of 3.2% (95% CI: 1.8% - 5.8%) with the use of VEGF tyrosine kinase inhibitors.47

Systemic arterial hypertension (SAH) is a common complication of that class of chemotherapy drugs, and some studies have suggested that the proper treatment of SAH might reduce the risk of HF.48 The prognosis of patients who develop cardiotoxicity associated with VEGF inhibitors is hard to assess, because candidates for treatment with such drugs usually have metastatic disease and reduced life expectancy. Most cases reverse with the treatment of ventricular dysfunction. Table 7 shows the risk factors for cardiotoxicity.

Table 7. Therapy with VEGF inhibitors and risk factors for cardiotoxicity.

VEGF Inhibitors
Antibodies
  • Bevacizumab

  • Ramucirumab

Pre-existing HF, coronary artery disease, heart valve disease, ischemic heart disease
Previous use of anthracycline
Tyrosine kinase inhibitors
  • Sunitinib

  • Pazopanib

  • Axitinib

  • Neratinib

  • Afatinib

  • Sorafenib

  • Desatinib

Arterial hypertension
Pre-existing heart disease

HF: heart failure.

4.3.1. BCR-ABL Tyrosine Kinase Inhibitors

The BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors have changed the prognosis of patients with chronic myeloid leukemia and gastrointestinal stromal tumors. The cardiotoxicity of imatinib has not been confirmed; however, nilotinib and ponatinib may be associated with cardiotoxicity involving HF, SAH, arrhythmias and thromboembolism.49

4.4. Therapies for Multiple Myeloma

Proteasome inhibitors are relatively new drugs to treat multiple myeloma. Bortezomib and carfilzomib belong to this class of drugs and can cause cardiovascular dysfunction. Proteasomes are protein complexes responsible for degrading dysfunctional proteins, being essential for the cardiomyocyte survival. The incidence of bortezomib-related HF is 4% and it can be compounded by the use of steroids.50 In addition to being irreversible, carfilzomib is the most potent proteasome inhibitor and can cause HF in up to 25% of the patients.51,52

4.5. BRAF and MEK Inhibitors

The combined BRAF-MEK inhibitor therapy is currently the first choice for metastatic BRAF-mutant melanoma, because it significantly improves patients' survival. So far, three BRAF inhibitors (dabrafenib, vemurafenib and encorafenib) and three MEK inhibitors (trametinib, cobimetinib and binimetinib) have been approved for the treatment of melanoma.5355

Several studies have reported cardiovascular adverse effects associated with those inhibitors, mainly LVEF reduction (5-11%), SAH (10-15%), and QT interval prolongation.56,57 The inhibition of BRAF and MEK interferes with cardiovascular MAPK signaling, resulting in oxidative stress, cardiac myocyte apoptosis, and angiogenesis inhibition.56,57

A recent meta-analysis, including five randomized clinical trials and 2317 patients with melanoma and receiving BRAF and MEK inhibitors, has shown that the concomitant treatment with those inhibitors is associated with an increased risk for pulmonary embolism (4.4x), LVEF reduction (3.72x), and SAH (1.5x). There was no increase in the occurrence of arrhythmias, myocardial infarction, and QT prolongation. A higher risk for HF was detected in patients under the age of 55 years.58

4.6. Taxanes

Paclitaxel and docetaxel are used to treat several solid neoplasms. Cardiotoxicity is not frequent with this group of drugs, occurring in 12 out of 100 (RR: 0.9 [0.53 -1.54]).59 Docetaxel, in particular, seems to be associated with an increase in the occurrence of ventricular dysfunction. Some reports have suggested that taxanes should be avoided in patients with previous ventricular dysfunction, and the same non-use criteria of anthracyclines apply. Taxanes have been reported to cause sinus bradycardia, atrioventricular blocks, ventricular tachycardia, and ventricular extrasystoles. However, because taxanes are used in combination with anthracyclines, determining their cardiotoxicity potential is challenging.36,60

4.7. Immune Checkpoint Inhibitors

Immune checkpoint inhibitors have revolutionized cancer treatment. The ICIs modulate the immune system, inhibiting the apoptosis of T lymphocytes, restoring the antitumor cell response. Their anti-apoptotic action comprises the inhibition of CTLA-4 (ipilimumab), PD-1 (nivolumab, pembrolizumab), and PDL-1 (atezolizumab, durvalumab, avelumab) (Figure 6).61

Figure 6. Major immune checkpoint inhibitors related to cardiotoxicity and its management.

Figure 6

The cardiotoxicity of ICIs can be divided into two categories: inflammatory adverse effects (myocarditis, pericarditis, and vasculitis) and non-inflammatory cardiovascular toxicity (Takotsubo-like syndrome, asymptomatic non-inflammatory ventricular dysfunction, and arrhythmias). Most cases reported are severe, with mortality rates of 50% in myocarditis, 21% in pericardial disease, and 6% in vasculitis.62 The major causes of mortality from myocarditis are arrhythmias and cardiogenic shock.6264

The adverse events usually occur after the first or second dose of ICIs, but sporadic cardiovascular events have been reported up to 32 weeks after treatment. The prevalence of cardiovascular involvement is higher in patients on combined therapy, of the female sex, and older than 75 years. The prevalence of myocarditis varies from 0.06% to 0.3%.62,63

For patients who develop new cardiovascular symptoms during or right after treatment with ICIs or who have arrhythmia, conduction system abnormality or ventricular dysfunction on the echocardiogram, initiating cardiovascular investigation with measurement of biomarkers (troponin, NT-proBNP and C-reactive protein), ECG, viral panel test, strain echocardiography and CMRI is recommended to confirm the diagnosis and exclude viral myocarditis (IIa, C).

Endomyocardial biopsy should be considered in case of diagnostic suspicion even when the initial investigation is negative (IIa, C).

5. Radiotherapy

The current incidence of radiation-induced cardiotoxicity is hard to estimate, among other reasons, because of the long interval between exposure and the clinical manifestation of cardiotoxicity, the concomitant use of cardiotoxic chemotherapy, and the progressive improvement in radiation techniques in recent years with the consequent reduction in the incidence of cardiac structural damage. Some studies have reported relative risk of fatal cardiovascular events varying from 2.2% to 12.7% in lymphoma survivors and from 1% to 2.2% in breast cancer patients.65,66 Among survivors exposed to radiotherapy, the risk of ventricular dysfunction increases 4.9 times.66 Radiation-related cardiotoxicity is more frequent in patients with left-sided breast cancer67 and in those on the concomitant use of anthracyclines. The radiation-induced injury can affect the cardiac muscle, valves, pericardium, coronary arteries and conduction system,68 and can be diagnosed 10 to 15 years after radiotherapy.

6. Cardiotoxicity Prevention and Treatment

  1. Cardiotoxicity should be prevented in all cancer patients and the cardiovascular risk factors should be recognized since the initial consultation. The following measures are recommended: smoking and alcoholism cessation, implementation of a regular diet aimed at maintaining a proper weight (body mass index between 18 and 24 kg/m2), physical exercise practice (moderate aerobic activity for 30 minutes per day at least 5 times per week), SAH control, treatment of diabetes and dyslipidemia (I, B).

  2. Angiotensin-converting-enzyme inhibitors (ACEI) or angiotensin receptor blockers (ARB) are the drugs of choice to treat SAH. Statins are recommended to treat dyslipidemia, aiming at maintaining LDL levels below 100 mg/dL. Metformin is the drug of choice to treat diabetes and, when HF is associated, SGLT2 inhibitors (empaglifozin, dapaglifozin, canaglifozin) should be used. In the presence of coronary artery disease (CAD), GLP-1 agonists (liraglutide, dulaglutide and semaglutide) should be preferred (IIa, C).

  3. When assessing the therapeutic proposal, the risk factors for cardiotoxicity should be identified and specific measures implemented according to the regimen (IIa, C).

  4. For patients with subclinical cardiotoxicity [troponin elevation or SLG reduction (absolute ≥ 5% or relative ≥ 15%)]:

    • the use of ACEI or ARB or beta-blocker can be considered, aiming at preventing ventricular dysfunction and cardiovascular events (IIa, B);

    • repeat strain echocardiography every 3 months and measurement of biomarkers every cycle, if asymptomatic, or at any time, if symptoms appear (IIa, C);

    • chemotherapy should not be suspended based on alterations in strain and biomarkers (IIa, C);

      consider referring the patient to the cardio-oncologist (IIa, C);

    • consider ruling ischemic heart disease out (IIa, C);

    • consider initiating dexrazoxane in patients who will undergo high doses of anthracyclines and at high risk for cardiotoxicity (IIa, B).

  5. For patients with LVEF ≤ 50% and ≥ 40%, therapy with ACEI/ARB and beta-blocker is recommended before initiating a cardiotoxic treatment (I, A).

  6. Patients with LVEF ≤ 40% should not receive therapy with anthracycline unless there is no effective treatment option (IIa, A).

  7. Patients on chemotherapy or immunotherapy, who develop HF and LVEF < 40% during treatment, should have their antineoplastic treatment suspended temporarily based on the discussion with the cardiologist and the oncologist, and therapy for HF should begin based on guidelines and consensus statements (I, A).

  8. Patients on potentially cardiotoxic drugs, who develop HF signs or symptoms, should be referred to the cardio-oncologist for clinical assessment, echocardiography, and measurement of biomarkers (IIa, C).

  9. Figures 7 and 8 show the algorithms that should be considered for the management of ventricular dysfunction induced by anthracyclines and anti-HER2 (IIa, B).

  10. For patients with trastuzumab-induced cardiotoxicity, after symptom stabilization and LVEF recovery to > 40%, trastuzumab reintroduction should be considered, provided that the patient is followed up by a cardio-oncologist, with serial assessment by use of echocardiography and biomarkers (IIa, B).

  11. For patients with trastuzumab-induced cardiotoxicity, if symptoms do not improve and LVEF persists below 40%, trastuzumab should only be reintroduced if there is no therapeutic alternative and after thorough discussion with the oncologist (IIa, C).

  12. For patients on sunitinib or other anti-VEGF drug, SAH assessment and proper control are recommended (IIa, C).

  13. For patients on monoclonal antibodies or anti-VEGF tyrosine kinase inhibitors (bevacizumab, sunitinib, sorafenib, axitinib and pazopanib), the highest risk for HF occurs at the beginning of therapy. In the presence of signs and symptoms, the patient should be assessed with echocardiography and measurement of biomarkers (IIa, B). Cardio-oncologist consultation, HF treatment initiation, and discussion of drug suspension with the oncologist are recommended (IIa, C). After clinical and LVEF recovery, consider resuming chemotherapy (IIa, C).

  14. For patients with HF or ventricular dysfunction, drug treatment should be instituted according to guidelines (I, A).

  15. The indication for circulatory assistance device or heart transplantation follows the Brazilian Guideline on Acute and Chronic Heart Failure recommendations. Before the indication, the patient's status and oncological prognosis should be discussed with the oncologist, always considering the patient's preferences.

  16. The indication for heart transplantation of cancer patients follows the Brazilian Guideline on Acute and Chronic Heart Failure recommendations (Table 8). However, patients with acute or chronic HF should only be considered for transplantation when meeting criteria of cancer remission or cure for more than 3 years (IIa, C).

  17. If myocarditis due to ICIs is suspected or confirmed, the therapy with ICIs should be interrupted and corticosteroid initiated immediately (intravenous methylprednisolone, 1g per day, for 3 to 5 days, followed by prednisone, 1-2 mg/kg/day). Corticosteroid should be kept until resolution of the symptoms and normalization of troponin, systolic function and conduction abnormalities (IIa, C). In cases of pericarditis, oral corticosteroid is recommended (IIa, C). For Takotsubo syndrome, pulse therapy can be considered (IIa, C), and, for dilated cardiomyopathy, support treatment is recommended (Table 9).

  18. For patients with refractory myocarditis or in severe situations with cardiogenic shock, other immunosuppressant therapies, such as antithymocyte globulin, infliximab (except for patients with HF), mycophenolate mofetil, cyclophosphamide or abatacept, should be considered (IIa, C).

  19. For patients with tachyarrhythmia or bradyarrhythmia induced by ICIs, proper drug therapy and pacemaker should be considered according to the clinical characteristics (IIa, C).

  20. Therapy with ICIs should be discontinued in cases of myocarditis. The decision on resuming therapy should be individualized according to cancer status, response to treatment and cardiotoxicity severity, and analyzing the risks and benefits. If ICIs are resumed, monotherapy with one anti-PD1 drug and cardiovascular surveillance are recommended (IIa, C).

  21. Consider the use of dexrazoxane for patients with metastatic breast cancer and a planned high dose of anthracycline (doxorubicin > 250 mg/m2) (I, A), for patients with sarcoma and for pediatric patients with lymphoma/leukemia (IIa, A).

Figure 7. Algorithm for the management of heart failure and ventricular dysfunction induced by anthracyclines. chemo: chemotherapy; HF: heart failure; LVEF: left ventricular ejection fraction.

Figure 7

Figure 8. Algorithm for the management of heart failure and ventricular dysfunction induced by anti-HER2 therapy. chemo: chemotherapy; HF: heart failure; LVEF: left ventricular ejection fraction.

Figure 8

Table 8. Recommendations for heart transplantation. Coordinating Committee of the Brazilian Guideline on Acute and Chronic Heart Failure69 .

Recommendation Class Level of evidence
For patients with acute heart failure and/or cardiogenic shock with low recovery potential, assessment of heart transplant candidacy should begin early and be as thorough as possible, including psychosocial assessment, even in the presence of difficulties inherent in acute findings. I C
For patients with refractory cardiogenic shock and no proper myocardial function recovery, heart transplant candidacy should consider the hemodynamic instability grade, presence of multiorgan dysfunctions, comorbidities, and the transplant center experience. Prognostic scores might help estimate the post-transplant mortality risk in the short and long run. IIa C

Table 9. Adverse effects of the use of immune checkpoint inhibitors and therapeutic strategies.

Potential CV events related to ICIs Diagnostic methods Potential initial approach for treatment Potential additional therapy if stable and not responding to initial approach Potential additional therapy if unstable
Myocarditis Non-invasive: CMRI, troponin, ECG
Invasive: biopsy and pathology
Methylprednisolone, 1g/day for 3-5 days, followed by prednisone, 1.5mg/kg, with ambulatory troponin monitoring.
Standard therapy for HF with neuro-hormonal blocker, if LVEF is reduced.
Mycophenolate, 500-750mg 2x/day
Plasmapheresis
Intravenous immunoglobulin
Antithymocyte
globulin
Abatacept
Alemtuzumab
Mechanical circulatory support
Pericarditis Non-invasive: echocardiography
Invasive: fluid analysis
Prednisone, 1.5mg/kg/day, with ambulatory dose reduction for 2 months. Methylprednisolone, 1g/day for 3-5 days
Mycophenolate, 500-750mg 2x/day
Pericardial drainage if huge pericardial effusion with signs of hemodynamic instability is present
Takotsubo syndrome Non-invasive:
echocardiography, CMRI
Invasive: coronary cineangiography and ventriculography
Standard therapy for HF with neuro-hormonal blocker, if LVEF is reduced.
Consider methylprednisolone, 1g/day for 3-5 days, followed by oral prednisone with dose reduction for 4-6 weeks.
Mycophenolate, 500-750mg 2x/day Mechanical circulatory support
Dilated cardiomyopathy Non-invasive: CMRI, echocardiography, troponin, natriuretic peptide
Invasive: coronary cineangiography and ventriculography
Standard therapy for HF with neuro-hormonal blocker, if LVEF is reduced. Cardiac resynchronization therapy
Implantable cardioverter defibrillator

This table details the CV toxicities associated with ICIs and potential management strategies. Many strategies listed for toxicities other than myocarditis have been extrapolated from the literature on myocarditis and based on small case series or case reports. CMRI: cardiac magnetic resonance imaging; CV: cardiovascular; ECG: electrocardiogram; HF: heart failure; ICIs: immune checkpoint inhibitors; LVEF: left ventricular ejection fraction. Table adapted from: Lenihan DJ et al. Proceedings.18

7. Arterial and Venous Thromboembolism

Thromboembolic disease is common in cancer patients, being considered the second cause of mortality in that population.

7.1. Venous Thromboembolism

Venous thromboembolism (VTE) comprises deep venous thrombosis (DVT) and pulmonary thromboembolism (PTE). It is a severe complication in cancer patients, being their second cause of death. Neoplasms are associated not only with an increase in the risk for VTE and in its severity, but also with thrombosis recurrence, which result in higher rates of treatment-related complications. Moreover, cancer patients have a 2- to 9-times higher chance of recurrence of thromboembolic events.7072

Cancer induces a pro-thrombotic state because of the following: production of thrombogenic microparticles; platelet activation; its antifibrinolytic properties; and thrombin production. In addition, thrombogenesis is intensified by factors related to cancer type, disease status, concomitant use of drugs,73 such as erythropoiesis-stimulating agents, presence of anemia and leukocytosis, obesity and thrombogenic laboratory phenotype, such as high levels of D-dimer and prothrombin fragment 1+2.74

In the past 5 years, some clinical trials on the cancer population were published, allowing the expansion of the therapeutic arsenal (Table 10).75,76

Table 10. Clinical studies on venous thromboembolism in cancer patients.

Study Population Intervention Primary efficacy outcomes Primary safety outcome
Primary prevention
CASSINI trial* 841 ambulatory cancer patients at high risk for VTE Rivaroxaban 10mg vs placebo 6 months DVT or PE or VTE-related death
HR: 0.66; 95%CI: 0.4-1.09
Major bleeding
1.0% vs 2.0%
HR: 1.96; 95%CI: 0.59-6.49
AVERT trial* 574 ambulatory cancer patients at high risk for VTE Apixaban 2.5mg 2x/day vs placebo Documented VTE 4.2% vs 10.2%
HR: 0.41; 95%CI: 0.26-0.65
Major bleeding
3.5% vs 1.8%
HR: 2.0; 95%CI: 1.0-3.95
Treatment
HOKUSAI VTE 1050 cancer patients with acute symptomatic or incidental VTE LMWH for 5 days + edoxaban 60mg vs dalteparin Treatment: 6 months VTE recurrence or major bleeding
12.8% vs 13%
Major bleeding
6.9% vs 4%
HR: 1.77; 95%CI: 1.03-3.04
SELECT-D 406 cancer patients with symptomatic PE or VTE Rivaroxaban vs dalteparin
Treatment: 6 months
VTE recurrence: 4% vs 11%
HR: 0.43; 95%CI: 0.19-0.99
Major bleeding
6% vs 4%
HR:1.83; 95%CI: 0.68-4.96
ADAM-VTE trial 300 patients with VTE associated with cancer Apixaban 10mg 2x/day for 7 days followed by 5mg 2x/day vs dalteparin VTE recurrence: 0.7% vs 6.3%
HR: 0.099; 95%CI: 0.013-0.78
Major bleeding
0% vs 1.4%
HR: 1.96; 95%CI: 0.59-6.49
Caravaggio Study* 1055 cancer patients with symptomatic or incidental VTE or PE Apixaban 10mg for 10 days followed by 5mg/day vs dalteparin VTE recurrence: 5.6% vs 7.9%
HR: 0.63; 95%CI: 0.37-1.07
Major bleeding
3.8% vs 4%
HR: 0.82; 95%CI: 0.4-1.69
*

Randomized clinical trial; CASSINI = rivaroxaban in ambulatory cancer patients at high risk for VTE; AVERT = apixaban for VTE prevention in cancer patients; HOKUSAI VTE = edoxaban versus dalteparin to treat symptomatic VTE; SELECT-D = anticoagulation in patients at high risk for VTE recurrence; ADAM VTE = apixaban and dalteparin in VTE associated with active neoplasm; Caravaggio Study = apixaban to treat VTE associated with cancer. CI: confidence interval; DVT: deep venous thrombosis; HR: hazard ratio; LMWH: low-molecular-weight heparin; PE: pulmonary embolism; VTE: venous thromboembolism; Table adapted from: Lenihan DJ et al. Proceedings.18

The recommendations for VTE management in cancer patients are:

  1. The multiprofessional team caring for oncological patients should instruct them on the risk for VTE, particularly in high-risk situations, such as large surgeries and during chemotherapy (IIa, C).

  2. In-patients should receive pharmacological prophylaxis, in the absence of contraindications (IIa, B).

  3. Pharmacological prophylaxis should not be routinely performed for patients admitted for small procedures or chemotherapy infusion or transplantation (IIa, C).

  4. For low-risk outpatients, routine anticoagulation to prevent VTE is not recommended (III, B).

  5. Outpatient pharmacological prophylaxis with apixaban, rivaroxaban or enoxaparin should be provided to those at high risk for VTE, assessed with the Khorana score (≥ 2) or the CAT score (D-dimer level and cancer type) (IIa, A).

  6. For outpatient pharmacological prophylaxis assessment, consider the patients' risk for bleeding (higher in gastrointestinal tumors) and their preferences (IIa, C).

  7. Patients with multiple myeloma on thalidomide or lenalidomide or dexamethasone should be assessed for the use of aspirin or enoxaparin (IIa, C).

  8. Patients undergoing large oncological surgeries should receive pharmacological prophylaxis against VTE (enoxaparin or low-molecular-weight heparin), starting in the preoperative period, except for those with active bleeding or at high risk for bleeding (I, A). Mechanical methods can be added to pharmacological prophylaxis; however, they should only be used as monotherapy for patients with contraindication for heparin (IIa, B).

  9. The combined regimen of pharmacological and mechanical prophylaxis can improve efficacy, especially in patients at higher risk (IIa, B).

  10. The pharmacological prophylaxis against thrombus for patients undergoing large oncological surgery should be extended for 7 to 10 days, and be prolonged for 4 weeks in the postoperative period in cases of open abdominal or laparoscopic surgery and of pelvic surgery in the presence of other risk factors, such as obesity, immobility, and history of VTE (IIa, B).

  11. For smaller surgeries, the duration of prophylaxis should be decided on a personalized basis (IIa, C).

  12. In the oncology patient, VTE can be initially treated with low-molecular-weight heparin (enoxaparin), unfractionated heparin, fondaparinux, apixaban or rivaroxaban. For patients starting treatment with parenteral anticoagulation, low-molecular-weight heparin, rather than unfractionated heparin, is preferred in the first days of treatment, provided the patient has no kidney dysfunction (creatinine clearance should be > 40 mL/min/m2) (I, A).

  13. Long-term anticoagulation can be performed preferably with low-molecular-weight heparin, edoxaban, apixaban or rivaroxaban for at least 6 months (I, A).

  14. Warfarin can be used in cancer patients when other drugs are not available or when other anticoagulants are contraindicated, such as for chronic kidney failure requiring dialysis (IIa, B).

  15. Direct oral anticoagulants (DOACs), such as rivaroxaban and apixaban, are associated with higher bleeding rates, especially in gastrointestinal and genitourinary neoplasms (IIa, B).

  16. In cancer patients, drug interactions with DOACs should be analyzed on a case-by-case basis (I, A).

  17. Anticoagulation for more than 6 months should be offered to patients with active cancer, such as metastatic ones, or on chemotherapy, provided the risks and benefits are analyzed (IIa, C).

  18. Based on expert opinions, in the absence of randomized studies, vena cava filters should not be inserted in patients with chronic or established (for more than 4 weeks) thrombosis or temporary contraindications for anticoagulant therapy (IIa, C).

  19. Warfarin is the first option for anticoagulation in patients with chronic kidney failure requiring dialysis (IIa, B).

  20. Vena cava filters can be considered for patients with high-risk acute VTE (in the past 4 weeks) and absolute contraindication for anticoagulation (IIa, C).

  21. Incidental PTE and DVT should be treated the same way symptomatic VTE is, because they have similar outcomes (IIa, C).

  22. The treatment of subsegmental PTE or of visceral or splanchnic venous thrombosis should be considered on a case-by-case basis, analyzing the potential benefits and risks of anticoagulation (IIa, C).

  23. Cancer patients should have their risk for VTE assessed on an outpatient basis with the Khorana or the CAT score, and the benefits and risks of that strategy should be analyzed on a case-by-case basis, because they are associated with a reduction in thromboembolic events but not in mortality (IIa, B).

  24. For clinically significant bleeding associated with warfarin, the treatment of choice is intravenous vitamin K (10 mg) and intravenous prothrombin complex (500 U/kg) (IIa, B).

  25. For bleeding associated with rivaroxaban, edoxaban and apixaban, no specific antidote is available. Thus, the use of antifibrinolytics (intravenous tranexamic acid, 1g to 2g) and prothrombin complex (500 U/kg, intravenous) is recommended. For refractory cases, plasma (15 mL/kg), cryoprecipitate (1 U/kg) and platelet (1-2 units), by use of apheresis, are recommended (IIa, C).

There is a substantial variation in the risk for VTE in cancer patients and different clinical situations. Cancer patients should have their risk for VTE analyzed in the baseline assessment and then periodically, particularly at the beginning of antineoplastic therapy and on hospital admission. Individual risk factors, including biomarkers or cancer site, do not accurately identify cancer patients at risk for VTE. On an outpatient basis, the assessment should include the Khorana and the CAT scores (IIa, C) (Tables 11 and 12, respectively).

Table 11. Khorana score77 .

Patient's characteristic Points
Site of cancer
Very high risk (stomach and pancreas) 2
High risk (lung, lymphoma, gynecological, urinary bladder, testicles, kidney) 1
Pre-chemotherapy platelet count ≥ 350 000 / μL 1
Hemoglobin < 10 g/dL and/or use of erythropoiesis-stimulating agents 1
Pre-chemotherapy leukocyte count > 11 000 / μL 1
Body mass index ≥ 35 kg/m2 1
Calculate the total score by adding the points for each criterion of the model
Score interpretation:
High risk: ≥ 3 points
Intermediate risk: 1-2 points
Low risk: 0 point

Table 12. Nomogram (CAT score) to predict risk for venous thromboembolism in 6 months78 .

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7.2. Arterial Thrombosis

In an epidemiological study with 279 719 participants and comparing patients with neoplasm and controls without neoplasm, the incidence of arterial events was 4.7% in the former and 2.2% in the latter in 6 months.79 Usually, these events occur in individuals with metastatic pancreas, breast, colorectal and lung neoplasms, who are on anthracyclines, taxanes and platins. The pro-thrombotic state may favor the occurrence of embolic events secondary to atrial fibrillation. Some antineoplastic drugs, especially VEGF inhibitors, may induce thromboembolic complications. In patients on hormone therapy, higher rates of arterial thrombotic events are more often observed with aromatase inhibitors than with tamoxifen. In several cases, kinases and their pathways play a critical role in vascular and metabolic cell homeostasis. The inhibition of these kinases can cause cardiovascular sequelae, depending on the kinase type. The most worrisome vascular toxicities that might occur with the new agents include arterial ischemic events, such as acute myocardial infarction, stroke and ischemia of a limb, as well as venous thromboembolic events.79

Recent reports have shown that the VEGF-inhibitor therapy results in adverse vascular events, such as aortic dissection, stroke, and arterial and venous thrombosis. Of the VEGF inhibitors, bevacizumab is associated with the highest VTE rate, around 12%, as compared to 2% with the other drugs.49,80

8. Metabolic Syndrome Associated with Androgen Deprivation Therapy

The treatment of locally advanced prostate neoplasms is based on the hormonal control of testosterone. This blockade can be obtained surgically (orchiectomy) or through androgen deprivation therapy. Gonadotropin releasing hormone (GnRH) agonists (leuprolide, goserelin and triptorelin) and antagonists (degarelix) cause central blockade with a reduction in the levels of luteinizing and follicle stimulating hormones and testosterone. In addition, adrenal androgen receptor inhibitors (abiraterone) and direct androgen inhibitors (enzalutamide) reduce testosterone. These drugs are used with curative intention in high-risk patients with non-metastatic disease and as standard therapy for metastatic disease. Understanding the impact of these drugs on cardiovascular risk is important because many risk factors that lead to prostate cancer can result in cardiovascular disease, such as advanced age, smoking, diet, and obesity. Some studies have reported a higher prevalence of those risk factors among prostate cancer patients.

The recognized antiandrogen therapy leads to metabolic changes characterized by hyperinsulinemia, hypercholesterolemia, and body composition changes, with an increase in predominantly visceral fat and a reduction in lean mass. The metabolic syndrome resulting from the antiandrogen therapy is associated with an increase in cardiovascular complications. Modification of risk factors is recommended with lipid-lowering therapy, anti-hypertensive treatment, strict control of glycemia, and use of antiplatelet drugs (IIa, B).

9. Cardiac Arrhythmia

Several factors present in cancer patients, such as infection, electrolyte imbalance, dehydration, surgical procedures, and oncological and adjuvant therapies, predispose to the occurrence of cardiac arrhythmias.81 These arrhythmias are relatively frequent complications in cancer patients, estimated to occur in 16-36% of those patients.82,83

The types of cardiac arrhythmias in oncology patients comprise a wide range: sinus tachycardia, bradyarrhythmias, tachyarrhythmias, and conduction disorders. Of the supraventricular arrhythmias, the most common is atrial fibrillation. Ventricular tachycardia and ventricular fibrillation are rare, but can occur especially in the presence of QT prolongation and in patients with hypokalemia or hypomagnesemia.84,85 Table 13 lists the major drugs related to cardiac arrhythmias and their incidences.

Table 13. Major drugs related to cardiac arrhythmias and their incidences.

Drug Incidence
Anthracyclines ECG changes: 38.6%
AF: 2-10%
Antimicrotubule agents (Paclitaxel) Sinus bradycardia: 29%
1st degree AVB: 25%
Antimetabolites
(5-Fluorouracil and Capecitabine)
ECG changes: 68%
Arrhythmias (AF, SVT, VT): 5%
Platins (Cisplatin) SVT: 12-32%
Thalidomide Bradycardia: 27%
Arsenic trioxide QT prolongation and ventricular arrhythmias: up to 50%
Tyrosine kinase inhibitor
Crizotinib QT prolongation and arrhythmias: 3.5%
Dasatinib QT prolongation and arrhythmias: 0.6-3%
Sunitinib QT prolongation and arrhythmias: 1-4%
Vandetinib QT prolongation and arrhythmias: 12-15%

AF: atrial fibrillation; AVB: atrioventricular block; ECG: electrocardiographic; SVT: supraventricular tachycardia; VT: ventricular tachycardia.

9.1. QT Prolongation

The diagnosis of QT prolongation is electrocardiographic, and QTc should be calculated by use of the Bazett's formula [QT / (RR)1/2] or Fridericia's formula [QT / (RR)1/3]. Normal QTc values are as follows: ≤ 440 ms in men; between 450 and 460 in women. Both congenital and acquired factors can be responsible for QT prolongation, and the most cited conditions are as follows: female sex, bradycardia, electrolyte abnormalities, drug effects, myocardial ischemia, HF, myocarditis, hypothermia, and channelopathies.86

The QT prolongation is a concern in cancer patients, because the oncological treatment, electrolyte disorders and concomitant medications can contribute to that prolongation and predispose to complex arrhythmias.83 Monitoring the QT interval and correcting the factors that contribute to QT prolongation should be considered in patients on medications that prolong the QT interval. Cardiotoxicity is defined in the presence of QTc prolongation > 500 ms and/or QT variation > 60ms from baseline (Table 14).87,88

Table 14. Recommendations for patients on drugs that can prolong the QT interval.

Avoid using drugs related to QTc prolongation for patients with pre-treatment QTc > 470ms
Discontinue drugs related to QTc prolongation if QTc > 500ms, or, if QTc > 550ms when baseline QRS duration is prolonged (> 120ms secondary to pacemaker or bundle-branch block)
Reduce dose or discontinue drug if QTc increases more than 60ms from pre-treatment value
Maintain serum electrolyte (potassium, magnesium, and calcium) concentrations within the normal range
Prevent drug interactions
In patients with acute renal injury or chronic renal disease, adjust the drugs with renal clearance that prolong QTc to kidney function
Avoid rapid intravenous infusion of drugs that prolong QTc
Avoid the concomitant administration of more than one drug that prolongs QTc
Avoid drugs that prolong QTc for patients with history of drug-induced torsade de points or patients resuscitated from cardiac sudden death
Avoid drugs that prolong QTc for patients with congenital diseases
Perform ECG at a frequency depending on the therapy, dose administered, and concentration of drugs

ECG: electrocardiogram; QTc: corrected QT interval. Source: Adapted from Porta-Sanchez et al.88

The QT interval and the risk factors associated with QT prolongation should be assessed before and after treatment with drugs known to be related to cardiac arrhythmias, such as tyrosine kinase inhibitors (crizotinib, dasatinib, sunitinib) and arsenic trioxide. Electrolyte and ECG assessments should be performed during treatment at baseline, 7-15 days after the beginning of therapy, after changes in doses in the first 3 months, and depending on the therapy frequency. Before postponing chemotherapy, the suspension of other medications related to QT prolongation, such as antiemetics, antidepressants, antiarrhythmics, antifungal drugs, antipsychotics, should be considered. In addition, correction of electrolyte disorders should be performed. Patients on arsenic trioxide should be monitored with ECG every week.22

The QT prolongation increases the incidence of ventricular arrhythmias and torsades de points.88 Ventricular tachycardias are usually associated with structural cardiomyopathies [CAD, dilated cardiomyopathy, right ventricular heart diseases, congenital abnormalities, hypertrophic cardiomyopathy, and channelopathies].89 The objective of the treatment of ventricular arrhythmias is to reduce morbidity and sudden death events, and the assessment of triggering factors is paramount. Pharmacological therapy is indicated for refractory and/or symptomatic cases.90

9.2. Atrial Fibrillation

Atrial fibrillation is the most common cardiac arrhythmia of the oncology patient. Its occurrence is related to the pro-inflammatory state of these patients, the inflammatory response to oncological surgery, and the cardiotoxic effects of antineoplastic therapy.91 Understanding the mechanisms that trigger and sustain atrial fibrillation is important for prevention.

Atrial fibrillation can be induced by several mechanisms, such as myocardial change due to electrolyte disorder, liposomal and mitochondrial injury, inflammation, pericardial disease, and increased oxidative stress inducing cell apoptosis.92

There is great difficulty in establishing the causal relationship between arrhythmic events and each chemotherapy drug. The small number of studies published and the simultaneous administration of many drugs make it difficult to relate drug and effect. The chemotherapy drugs most commonly associated with arrhythmias are anthracyclines (doxorubicin, epirubicin), antimicrotubule agents (paclitaxel and docetaxel), antimetabolites (5-fluorouracil, capecitabine and gemcitabine), alkylating agents (cisplatin and cyclophosphamide), tyrosine kinase inhibitors (ibrutinib, ponatinib, sorafenib and sunitinib), and monoclonal antibodies (trastuzumab and cetuximab), in addition to immunotherapy drugs.

Cancer is associated with a pro-thrombotic state and can increase the risk for embolic events in patients with atrial fibrillation, who also have more bleeding complications due to treatment, and, therefore, higher morbidity and mortality. There is no consensus/guideline-based recommendation on the use of antithrombotic drugs for patients with atrial fibrillation.85,93

The choice of antithrombotic therapy for cancer patients should be individualized, analyzing pharmacokinetic and pharmacodynamic factors, drug interactions, and risks for thrombosis and bleeding (IIa, B).

Warfarin should be avoided in the oncology patient with atrial fibrillation, because that drug is associated with lower efficacy and higher risk of bleeding due to drug interactions, higher occurrence of liver dysfunction, dietary changes, cachexia, and malnutrition (IIa, B).

The DOACs (dabigatran, rivaroxaban, apixaban and edoxaban) are superior to warfarin in terms of efficacy and bleeding in the general population with atrial fibrillation; however, the evidence for their use in cancer patients derives from analyses of substudies and observational data (IIa, B).

Although there is no validation of the classic scores for the cancer population, anticoagulation should be initiated in those patients according to the same criteria adopted for the population without cancer: CHADS2 and CHA2DS2-VASc scores above 2 indicate anticoagulation (IIa, C) (Table 15).

Table 15. Risk score of thromboembolism associated with atrial fibrillation.

CHA2DS2-VASc
Description Points
C Heart failure 1
H Arterial hypertension 1
A2 Age (≥ 75 years) 2
D Diabetes mellitus 1
S2 Previous TIA or stroke 2
V Vascular disease (prior AMI, peripheral artery disease or aortic plaque) 1
A Age (65-74 years) 1
Sc Female sex 1

AMI: acute myocardial infarction; TIA: transient ischemic attack.

Antithrombotic therapy in cancer patients should be personalized, analyzing the patient's profile, cancer type, and risk for thrombosis and bleeding, the last, for example, by use of the HAS-BLED score (IIa, C) (Table 16).

Table 16. Risk score of bleeding associated with anticoagulation (HAS-BLED). Score 1 for each item.

Arterial hypertension (1 point)
Abnormal liver function (1 point)
Abnormal kidney function (1 point)
Stroke (1 point)
Bleeding tendency or predisposition (1 point)
Labile INRs in patients on warfarin (1 point)
Elderly: age > 60 years (1 point)
Drugs: concomitant antiplatelet agent(s) or NSAIDs (1 point)
Alcohol abuse (1 point)
INR: international normalized ratio; NSAIDs: non-steroidal anti-inflammatory drugs.
0 point: 1.02 bleeding per 100 patients/year
1 point: 1.13 bleeding per 100 patients/year
2 points: 1.88 bleeding per 100 patients/year
3 points: 3.74 bleedings per 100 patients/year
4 points: 8.70 bleedings per 100 patients/year
points: insufficient data (high risk)

There is no prospective randomized study on DOACs in cancer patients with atrial fibrillation. Analysis of substudies from randomized clinical trials have shown those drugs to be safe and effective in cancer patients. This evidence and the results from studies on VTE and cancer, which confirm the superiority of DOACs as compared to low-molecular-weight heparin, suggest that DOACs are a feasible option of antithrombotic therapy in cancer patients with atrial fibrillation (IIa, C).

The routine use of DOACs can be considered for patients with atrial fibrillation and gastrointestinal or genitourinary tract tumors, and the potential risk for bleeding should be analyzed (IIb, B).

The management of cancer patients with atrial fibrillation should include a cardiologist since the beginning, because of the higher rates of anticoagulation use and lower incidence of ischemic and hemorrhagic complications (IIa, C).

10. Coronary Artery Disease

Cancer and CAD have several risk factors in common and often coexist in the same patient (Figure 9). The presence of risk factors, such as advanced age, smoking, diabetes, SAH, sedentary lifestyle and dyslipidemia, is elevated in cancer patients.94 Other common factors in those patients that contribute to the development of CAD are endothelial dysfunction, oxidative stress, genetic predisposition and chronic inflammation.95

Figure 9. Coronary artery disease in cardio-oncology. CAD: coronary artery disease; DAPT: dual antiplatelet therapy; VEGF: vascular endothelial growth factor.

Figure 9

In addition, the oncological treatment contributes to the high prevalence of CAD in cancer patients.49 Patients with lung cancer undergoing chemotherapy have a 5.3-time (95% CI: 2.002-14.152) increase in the risk of important coronary injury, which suggests that the treatment may be associated with anatomic complexity.96 The major mechanisms of CAD related to oncological therapy are: vasospasm, thrombosis, and accelerated atherosclerosis.49

In patients on cisplatin isolated or associated with vincristine or bleomycin, coronary thrombosis has been observed in coronary angiography without previous atherosclerosis. These drugs can induce endothelial dysfunction/lesion, which seems to be the basic mechanism of the vasoactive alteration caused by these drugs.9799 Cisplatin leads to the death of endothelial cells via the production of procoagulant microparticles.100

Another class of chemotherapy drugs typically related to CAD in cancer patients are the antimetabolites, especially 5-fluorouracil and capecitabine. The incidence of angina or acute findings ranges from 3.9% to 12.5%.101 The mechanism through which these drugs cause toxicity has not been completely established and several hypotheses have been raised to explain those findings, such as acute vasospasm, direct toxicity to myocytes, endothelial dysfunction, and hypercoagulable state causing thrombosis.101,102 Acute vasospasm is often observed and experimental studies have suggested that vasoconstriction caused by 5-fluorouracil is related to protein kinase C and endothelin-1.103,104 Similarly to 5-fluorouracil, taxanes are another class of drugs that induce angina secondary to coronary spasms. The incidence of chest pain reported by patients on paclitaxel is approximately 0.2-4%.105,106

Accelerated atherosclerosis has been observed in patients being treated with second- and third-generation tyrosine kinase inhibitors. These drugs have an increased risk of coronary occlusion as compared to imatinib (OR = 3.45; 95% CI: 2.30-5.18).107 Of the tyrosine kinase inhibitors, ponatinib seems to be the one most often related to vascular toxicity. Arterial and venous thromboses have been reported in 27% of the patients on ponatinib, regardless of the presence of cardiovascular risk factors.107 Patients treated with bevacizumab have high risk for coronary ischemia as compared to a control group (RR: 2.47; 95% CI: 1.4-4.36).108 Patients on ICIs have an altered inflammatory cell composition of the atherosclerotic plaque (increased ratio of CD3+ T cells to CD68+ macrophages), which may predispose to plaque progression and/or clinical coronary events.109

Radiotherapy is classically related to the development of CAD, usually reported later after exposure to radiation. The incidence varies in the literature, with a decreasing tendency in recent decades because of the most modern techniques that reduce direct radiation emission to the heart. The pathogenesis of CAD is multifactorial, resulting in direct myocardial injury, vascular tonus alteration, inflammatory activation, and oxidative stress.110,111

Because of the complexity of cancer patients with CAD, their mortality is higher than that of patients without cancer in the long run.112,113 When approaching those patients, it is important to know the oncological prognosis, the therapeutic perspectives and the program of oncological surgeries. The control of risk factors should be reinforced in patients with evidenced CAD. The use of drug-eluted stent should be preferred in those patients when the therapeutic intervention is indicated.114 Therapy with antiplatelet agents should be maintained according to the guidelines on CAD and acute coronary syndrome management, unless contraindicated, such as in the presence of tumor bleeding.115117

Recommendations:

  1. The control of risk factors (SAH, diabetes, dyslipidemias) and of body weight loss, smoking cessation and dietary guidance should be provided to all patients who will receive drugs that predispose to CAD (I, A).

  2. Drug-eluted stent should be preferred in these patients (IIa, B).

  3. Dual antiplatelet therapy can be maintained in patients with platelet count > 30 000, in the absence of contraindication (IIa, B).

  4. The investigation of CAD is indicated in patients 5 years after mediastinal exposure to a dose of at least 30 gy (IIa, B).

  5. For patients who developed acute coronary syndrome with 5-fluorouracil, assessment of the coronary anatomy and by the cardio-oncology team should be considered (IIa, B).

  6. Re-exposure can be considered for patients with mild events, who are asymptomatic and whose benefit with 5-fluorouracil impacts the prognosis. The use of nitrates and vasodilators can be considered in this scenario (IIb, B).

11. Arterial Hypertension

The prevalence of SAH is higher in cancer patients and survivors as compared to that of the general population.118 In these patients, SAH is the major modifiable risk factor for cardiovascular events.119 Chronic kidney disease, SAH, cardiovascular disease, and cancer have risk factors in common, such as smoking, obesity, and diabetes. Many types of cancer and their treatments cause or aggravate preexisting SAH, because of vascular, endothelial and renal effects.22

Periodical blood pressure measurement is recommended in cancer patients (IIa, C).

The selection of anti-hypertensive agents should consider individual risk factors, effects of the antineoplastic treatment and drug interactions. It is estimated that 35% of cancer patients will develop SAH during the treatment. Patients with history of cancer have a higher prevalence of SAH than that of the general population.94 Patients with renal, gastric and ovarian cancer have higher blood pressure levels than those with other tumor sites. Exposure to chemotherapy is an independent risk factor for SAH.120

11.1. SAH and Chemotherapy

Therapy with anti-VEGF tyrosine kinase inhibitors and multi-targeted tyrosine kinase inhibitors aggravates and induces SAH.121 The mechanisms are a reduction in the production of nitric oxide and in angiogenesis, leading to an increase in systemic vascular resistance. Anti-VEGF therapy leads to fluid retention because of natriuresis impairment, in addition to inducing endothelin-1-mediated vasoconstriction and thrombotic microangiopathy, similarly to the pathophysiology of eclampsia.121 In a recent meta-analysis, the use of anti-VEGF tyrosine kinase inhibitors increased the risk for cardiotoxicity, such as SAH, bleeding and ventricular dysfunction. The most common vascular cardiotoxicity was SAH.122

The alkylating agents seem to induce SAH through nephrotoxicity, but there is not much evidence of their real effect on blood pressure. Cyclophosphamide has been associated with multiple vascular complications, such as pulmonary and hepatic veno-occlusive disease, thromboembolic disease, and myocardial ischemia. Pre-clinical evidence has shown endothelial injury and renin-angiotensin-aldosterone system abnormalities in animals treated with cyclophosphamide.21,22 Both ifosfamide and cisplatin apparently induce SAH by causing nephrotoxicity.123 The antimicrotubule agents affect mitosis, acting on tubulin to prevent microtubule polymerization. Experimental studies have shown that vinblastine acts on the endothelium and apoptosis, but its effect in SAH is unkonwn.124,125 Gemcitabine and proteasome inhibitors can trigger SAH associated with thrombotic microangiopathy. Adjuvant medications associated with SAH used for cancer patients are: corticosteroids, erythropoietin, calcineurin inhibitors, and anti-inflammatory drugs.

11.2 Cancer-Induced SAH

Systemic arterial hypertension can be a paraneoplastic manifestation of hepatocellular carcinoma, renal cancer, and carcinoid disease. It results from the production of renin, angiotensinogen, angiotensin I or catecholamines. Among individuals with renal cell carcinoma, the SAH prevalence exceeds 75%, and SAH is due to the nephrectomy-related loss of nephrons and particularly to the treatment with VEGF inhibitors. In addition, renal cell carcinoma can secrete vasoactive peptides, mainly endothelin-1. The presence of SAH in renal cell carcinoma may indicate more aggressive disease, with a negative impact on prognosis.126,127 Pheochromocytoma and paraganglioma are neuroendocrine tumors of the chromaffin cells, with an annual incidence of 0.8 per 100 000 individuals. The SAH related to those tumors is caused by secretion of catecholamines (norepinephrine, epinephrine, and dopamine) and can be associated with symptoms, such as headache, palpitations, and sweating.128

Patients with cancer and SAH have a higher incidence of heart and kidney failures, and SAH is an independent risk factor for CAD, HF, and arrhythmia, being the major modifiable risk factor to prevent HF.47,129

Blood pressure should be properly and regularly measured in cancer patients (I, A).

Patients on anti-VEGF tyrosine kinase inhibitors, multi-targeted tyrosine kinase inhibitors, alkylating agents or high doses of steroids should undergo more frequent blood pressure monitoring (IIa, C).

The blood pressure goal in cancer patients follows the recommendations for patients without cancer: < 130 x 80 mm Hg (IIa, B).

The drug treatment should be personalized, but the presence of proteinuria or ventricular dysfunction determines the indication of ACEI or ARB (IIa, B).

If there is neither proteinuria nor ventricular dysfunction, a dihydropyridine calcium-channel blocker (amlodipine) can be initiated (IIa, C).

Diuretics should be used following a well-defined criterion and considering the risk for hypovolemia as well as for fluid and electrolyte imbalance (IIa, C).

Non-dihydropyridine calcium-channel blockers (verapamil and diltiazem) in cancer patients (III, B). Because these drugs are metabolized via CYP3A4, they can alter the serum levels of antineoplastic drugs.

Secondary causes of SAH, such as hypovolemia and pain, should be investigated (IIa, C).

Footnotes

Development: Brazilian Society of Cardiology (Sociedade Brasileira de Cardiologia – SBC)

Norms and Guidelines Council: Brivaldo Markman Filho, Antonio Carlos Sobral Sousa, Aurora Felice Castro Issa, Bruno Ramos Nascimento, Harry Correa Filho, Marcelo Luiz Campos Vieira

Norms and Guidelines Coordinator: Brivaldo Markman Filho

Note: These statements are for information purposes and should not replace the clinical judgment of a physician, who must ultimately determine the appropriate treatment for each patient.


Articles from Arquivos Brasileiros de Cardiologia are provided here courtesy of Sociedade Brasileira de Cardiologia

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