Abstract
目的
采用聚乳酸/乙醇酸共聚物（poly-L-lactic/glycolic acid，PLGA）、聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）以静电纺丝技术制备 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜，探讨其对大鼠腹腔术后粘连的预防作用。
方法
将 PLGA 和 PEG 按照 19∶1（M/M）混合后溶解于有机溶剂中，采用静电纺丝技术制备 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜，并行大体及扫描电镜观察。取 SD 大鼠 54 只，体质量 180～200 g，随机分为 3 组，其中正常对照组 6 只，不进行任何处理；模型组及 PLGA/PEG 组各 24 只，采用盲肠浆膜机械损伤方法制备腹腔粘连模型，术中 PLGA/PEG 组盲肠创面局部覆盖 PLGA/PEG可吸收电纺聚合膜，模型组不进行任何处理。术后 3 d 及 1、2、8 周，大体观察腹腔粘连情况并参照自定标准对腹腔粘连程度进行评级，PLGA/PEG 组观察 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜降解情况；各时间点取标本进行组织学观察；以上指标均与正常对照组进行比较。
结果
采用静电纺丝技术成功制备 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜，呈白色、不透明状，质地柔软；扫描电镜观察示，PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜主要由纤维无序交错堆积而成，具备微孔结构。术后大鼠均存活至实验完成。大体观察示，PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜植入大鼠体内后，随时间延长逐渐降解；PLGA/PEG 组腹腔粘连程度较模型组显著降低，各时间点粘连分级比较差异均有统计学意义（P<0.05），但尚未达正常对照组水平（P<0.05）。组织学观察示，各时间点与模型组相比，PLGA/PEG 组盲肠纤维结缔组织增生明显减缓，粘连程度明显降低，仅见少量炎性细胞浸润；但尚未达正常对照组水平。
结论
PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜能有效预防大鼠术后腹腔粘连，并具有良好生物降解性。
Keywords: 腹腔粘连, 静电纺丝技术, 防粘连膜, 聚乳酸/乙醇酸共聚物, 聚乙二醇, 生物降解性, 大鼠
Abstract
Objective
Adopting poly-L-lactic/glycolic acid (PLGA) and polyethylene glycol (PEG) as the material to fabricate PLGA/PEG electrospun polymer membrane by electrospinning technology. And to study its preventive effect on postoperative intraperitoneal adhesion of rat.
Methods
PLGA and PEG were mixed at the ratio of 19∶1(M/M), then dissolved in organic solvent. The PLGA/PEG electrospun polymer membrane was prepared by electrospinning technology, and then the gross observation and scanning electron microscope observation were taken. Fifty-four Sprague Dawley rats (weighing, 180-200 g), were randomly divided into 3 groups. The rats in control group (n=6) were left intact. The rats in model group (n=24) and PLGA/PEG group (n=24) were treated with the method of mechanical injury of the cecal serosa in order to establish the intraperitoneal adhesion models; then the PLGA/PEG electrospun polymer membrane was used to cover the wound in PLGA/PEG group, but was not in the model group. The intraperitoneal adhesion in PLGA/PEG group and model group were observed at 3 days, 1 week, 2 weeks, and 8 weeks after operation, and the adhesion degree was assessed according to the self-generated standard. The degradation of PLGA/PEG electrospun polymer membrane was also observed in PLGA/PEG group. At each time point, the rats were harvested for histological observation. All the above indexes were compared with the control group.
Results
Using the electrospinning technology, PLGA/PEG electrospun polymer membrane was prepared successfully. PLGA/PEG electrospun polymer membrane was white and opaque, with soft texture. Scanning electron microscopy observation showed that PLGA/PEG electrospun polymer membrane was mainly composed of disorderly staggered fibers, with microporous structure. All rats survived to the end of the experiment. Gross observation showed that PLGA/PEG electrospun polymer membrane gradually degraded after implantation in vivo, and the adhesion degree in PLGA/PEG group was significantly lower than that in model group (P<0.05), but it had not yet reached to the level of the control group (P<0.05). Histological observation showed that the proliferation of cecal fibrous connective tissue was slower in PLGA/PEG group than in model group, and adhesion severity significantly decreased, only with a small amount of inflammatory cell infiltration. Nevertheless, it was not up to the level of the control group.
Conclusion
PLGA/PEG electrospun polymer membrane can effectively prevent postoperative intraperitoneal adhesion of rat, and has good biodegradability.
Keywords: Intraperitoneal adhesion, electrospinning technology, anti-adhesion membrane, poly-L-lactic/glycolic acid , polyethylene glycol, biodegradability, rat
腹腔粘连是腹部外科手术常见难题之一，术后粘连发生率可达 50%～95%[1]，常导致腹痛、肠梗阻、不孕等严重并发症[2-4]。目前，最基本的粘连防治方法是提高手术技巧，但也不能完全避免损伤。此外，临床也使用药物或者给予腹腔冲洗、屏障材料以预防粘连发生。其中，预防腹腔粘连效果最佳的手段是使用屏障材料，现已研发出各种聚合物制成的膜状或片状屏障材料[5-6]，然而这些材料存在操作时易受损、生物降解性不稳定等缺陷[7-8]，大大限制了其临床效果。因此寻找稳定性更好、生物相容性良好的防粘连材料对于预防腹腔术后粘连具有重要意义。目前，临床应用的腹腔防粘连产品多需二次手术取出，而近年可生物降解并自行吸收的复合材料在预防肌腱粘连等方面显示了良好的应用前景[9-11]，因此研究倾向于使用此类材料制备腹腔防粘连产品。
聚乳酸/乙醇酸共聚物（poly-L-lactic/glycolic acid，PLGA）具有较高的生物相容性，并对生物体无危害[12-13]，但其在力学性能和亲水性能方面存在不足。在 PLGA 中添加亲水性聚合物聚乙二醇（pol-yethylene glycol，PEG），并利用静电纺丝技术制备 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜，不但能增加亲水性和柔韧性，而且更易贴附创面，不易脱落[14]。本实验旨在通过建立大鼠腹腔粘连模型，研究 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜对大鼠术后腹腔粘连的预防作用，为 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜用于临床提供实验依据。报告如下。
1. 材料与方法
1.1. PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜的制备
本实验 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜由广州市电纺生物科技有限公司制备。将 PLGA 和 PEG 按照 19∶1（M/M）混合后，溶解于有机溶剂中获得电纺液，通过静电纺丝技术制备成 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜。静电纺丝条件：电压 20 kV，流速 0.6 m/h，接收距离 20 cm，接收速度 150 r/min；于 40℃ 真空干燥 3 h，除去残留溶剂，并行 25 kGy 辐照灭菌。
大体观察 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜物理外观形态，并用数显千分测厚规（上海川陆量具有限公司）测定膜厚度，扫描电镜测定膜微观形貌以及纤维直径。根据 GBT 16886.19-2011 医疗器械生物学评价第 19 部分标准，选择柔软质韧、具有适宜厚度，且扫描电镜结果显示具有均一、无串珠纤维形态的 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜进行实验。
1.2. 实验分组及方法
成年 SPF 级 SD 大鼠 54 只，雌雄各半，体质量 180～200 g，购于广东省医学实验动物中心，适应性饲养 1 周后进行实验。将 54 只大鼠随机分为 3 组，其中正常对照组 6 只、模型组 24 只、PLGA/PEG 组 24 只。正常对照组大鼠不进行任何处理。模型组及 PLGA/PEG 组制备腹腔粘连模型，制备方法参考文献[15-16]并加以改进。大鼠术前禁食 24 h，称重后按 3.5 mL/kg 标准腹腔注射水合氯醛麻醉，腹部剃毛，仰卧位固定于手术板。沿腹中线作纵行切口，逐层剪开皮肤和肌层，暴露脏器，取出盲肠置于无菌纱布上，待浆膜干燥后，用病理切片刀轻刮盲肠表面，直至呈现明显点状渗血，滴加 1～2 滴 95% 乙醇加速渗血并立即擦干。模型组直接将盲肠放回腹腔；PLGA/PEG 组将大小为 1.5 cm×1.0 cm 的 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜覆盖创面后，再将盲肠放回腹腔内。最后，在盲肠对应侧用医用组织钳将腹壁夹伤，并使盲肠与受损腹壁相对。缝合肌层和皮肤，关闭切口。术后肌肉注射青霉素，每天 1 次，连续 2 d；聚维酮碘联合 75% 乙醇消毒，每天 1 次，连续 3 d。
模型组和 PLGA/PEG 组分别于术后 3 d 及 1、2、8 周各取 6 只大鼠进行观测，正常对照组于实验结束时取 6 只大鼠进行观测。
1.3. 观测指标
1.3.1 一般情况 术后观察模型组及 PLGA/PEG 组大鼠成活情况，如发生死亡进行及时解剖观察，并对应补充大鼠。同时观察大鼠切口愈合、饮食及活动等。
1.3.2 大体观察 取各时间点大鼠麻醉后，按照原切口入路，肉眼观察各组盲肠与创伤腹壁间粘连情况，以及各器官和组织的变化。参考 Belluco 法[17]和 Phillips 法[18]，自定腹腔粘连程度评级标准，包括粘连面积以及分离难易程度两方面。0 级，无粘连；Ⅰ 级，粘连面积≤25%，易于分离；Ⅱ 级，粘连面积 25%～50%，分离容易，可牵引分离；Ⅲ 级，粘连面积 50%～75%，分离较困难，需钝性分离；Ⅳ 级，粘连面积 75%～100%，分离困难，需锐性分离。肉眼观察 PLGA/PEG 组各时间点 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜降解情况。
1.3.3 组织学观察 各时间点大体观察后，模型组和 PLGA/PEG 组取盲肠手术部位和腹壁组织，正常对照组取对应部位组织，置于 10% 甲醛溶液固定，脱水，包埋，常规石蜡切片，片厚 4 μm，HE 染色，光镜检查大鼠肠管结构形态、纤维结缔组织增生及炎性细胞浸润情况。
1.4. 统计学方法
采用 SPSS16.0 统计软件进行分析。等级资料组间比较采用 Kruskal-Wallis H 检验；检验水准 α=0.05。
2. 结果
2.1. PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜观察
采用静电纺丝技术成功制备 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜，呈白色、不透明状薄膜，质地柔软，表面光滑。扫描电镜观察示，PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜主要由纤维无序交错堆积而成，使膜具备微孔结构，纤维直径为 0.8～1.0 μm；膜厚度 0.04～0.06 mm。见图1。
图 1.
Observation of PLGA/PEG electrospun polymer membrane
PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜观察
a. 大体观察；b. 扫描电镜观察（×5 000）
a. Gross observation; b. Scanning electron microscope observation (×5 000)
2.2. 动物实验观察
2.2.1 一般情况 模型组及 PLGA/PEG 组大鼠术后均存活至实验完成，切口愈合良好，饮食正常。
2.2.2 大体观察 ① PLGA/PEG 膜植入体内后降解情况：PLGA/PEG 组术后 3 d，大鼠腹部、肠体正常，PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜贴附于盲肠创面，呈白色或乳白色状态，其中 5 只可见膜折叠；术后 1 周，大鼠腹部、肠体均正常，膜仍贴附于盲肠创面上，呈白色，其边缘有皱褶；术后 2 周，大鼠肝叶边缘均变钝，盲肠创面见半透膜贴附，膜较前明显缩小；术后 8 周，可见膜碎裂降解，仅见膜大致轮廓或降解完全。见图 2。
图 2.
Observation of intraperitoneal adhesion and PLGA/PEG electrospun polymer membrane in PLGA/PEG group at each time point
各时间点 PLGA/PEG 组腹腔粘连及 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜大体观察
箭头示 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜 a. 术后 3 d；b. 术后 1 周；c. 术后 2 周；d. 术后 8 周
Arrow indicated the PLGA/PEG electrospun polymer membrane a. At 3 days after operation; b. At 1 week after operation; c. At 2 weeks after operation; d. At 8 weeks after operation
②腹腔粘连程度观察：正常对照组：大鼠盲肠与腹壁结构清晰，无粘连，参照自定分级标准均为 0 级。模型组：术后 3 d 可见腹腔粘连发生，随时间延长，盲肠与腹壁粘连程度逐渐加重，至术后 8 周时粘连难以分离；PLGA/PEG 组粘连程度比模型组轻，盲肠与腹壁易于分离。见图 2、3。组间比较示，各时间点，模型组腹腔粘连程度均明显高于正常对照组及 PLGA/PEG 组（P<0.05）；PLGA/PEG 组与正常对照组比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表 1。
图 3.
Observation of the intraperitoneal adhesion in control group and model group at each time point
各时间点正常对照组及模型组腹腔粘连程度观察
a. 正常对照组；b. 模型组术后 3 d；c. 模型组术后 1 周；d. 模型组术后 2 周；e. 模型组术后 8 周
a. Control group; b. Model group at 3 days after operation; c. Model group at 1 week after operation; d. Model group at 2 weeks after operation; e. Model group at 8 weeks after operation
表 1.
Comparison of intraperitoneal adhesion between model group and PLGA/PEG group at each time point
各时间点模型组及 PLGA/PEG 组腹腔粘连分级比较
| 组别
Group |
术后 3 d
Three days after operation |
术后 1 周
One week after operation |
术后 2 周
Two weeks after operation |
术后 8 周
Eight weeks after operation |
|||||||||||||||||||
| 0 | Ⅰ | Ⅱ | Ⅲ | Ⅳ | 0 | Ⅰ | Ⅱ | Ⅲ | Ⅳ | 0 | Ⅰ | Ⅱ | Ⅲ | Ⅳ | 0 | Ⅰ | Ⅱ | Ⅲ | Ⅳ | ||||
| 模型组
Model group |
2 | 3 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 1 | 2 | 2 | 1 | 0 | 1 | 2 | 2 | 2 | 0 | 2 | 1 | 1 | |||
| PLGA/PEG 组
PLGA/PEG group |
6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4 | 2 | 0 | 0 | 0 | 5 | 1 | 0 | 0 | 0 | 5 | 0 | 1 | 0 | 0 | |||
| 统计值
Statistic |
H=5.333
P=0.021 |
H=5.465
P=0.019 |
H=6.192
P=0.013 |
H=3.875
P=0.049 |
|||||||||||||||||||
2.2.3 组织学观察 正常对照组大鼠肠管形态和结构均正常，未见纤维结缔组织增生和炎性细胞浸润等异常情况。模型组：术后 3 d，见纤维蛋白渗出，开始出现纤维性粘连；术后 1、2 周，肌层不明显，纤维细胞和间皮细胞融合，并最终形成血管样粘连，盲肠有大量纤维结缔组织增生，小血管明显增多，成纤维细胞活跃增长，黏膜下层伴有严重炎性细胞浸润；术后 8 周，肌层增厚。PLGA/PEG 组：各时间点与模型组相比，盲肠纤维结缔组织增生明显减缓，粘连程度明显降低，仅见少量炎性细胞浸润。见表 2～5 及图 4。
表 2.
Results of histological observation in model group and PLGA/PEG group at 3 days after operation
术后 3 d 模型组及 PLGA/PEG 组组织学观察评价结果
| 组别
Group |
纤维结缔组织增生
Fibrous connective tissue hyperplasia |
炎性细胞浸润
Inflammatory cell infiltrate |
肌层增厚/变薄
Muscle layer thickening/thinning |
可见小血管
Visible small blood vessels |
|||||||||||||||
| – | + | ++ | +++ | – | + | ++ | +++ | – | + | ++ | +++ | – | + | ++ | +++ | ||||
| 模型组
Model group |
5 | 0 | 1 | 0 | 2 | 3 | 1 | 0 | 5 | 1 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 | 0 | |||
| PLGA/PEG 组
PLGA/PEG group |
6 | 0 | 0 | 0 | 5 | 1 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 | 0 | |||
表 5.
Results of histological observation in model group and PLGA/PEG group at 8 weeks after operation
术后 8 周模型组及 PLGA/PEG 组组织学观察评价结果
| 组别
Group |
纤维结缔组织增生
Fibrous connective tissue hyperplasia |
炎性细胞浸润
Inflammatory cell infiltrate |
肌层增厚/变薄
Muscle layer thickening/thinning |
可见小血管
Visible small blood vessels |
|||||||||||||||
| – | + | ++ | +++ | – | + | ++ | +++ | – | + | ++ | +++ | – | + | ++ | +++ | ||||
| 模型组
Model group |
1 | 3 | 2 | 0 | 4 | 1 | 1 | 0 | 3 | 2 | 1 | 0 | 3 | 2 | 1 | 0 | |||
| PLGA/PEG 组
PLGA/PEG group |
5 | 1 | 0 | 0 | 5 | 0 | 1 | 0 | 4 | 1 | 1 | 0 | 6 | 0 | 0 | 0 | |||
图 4.
Histological observation in each group (HE×100)
各组组织学观察（HE×100）
a. 正常对照组；b. 模型组术后 3 d；c. 模型组术后 1 周；d. 模型组术后 2 周；e. 模型组术后 8 周；f. PLGA/PEG 组术后 3 d；g. PLGA/PEG 组术后 1 周；h. PLGA/PEG 组术后 2 周；i. PLGA/PEG 组术后 8 周
a. Control group; b. Model group at 3 days after operation; c. Model group at 1 week after operation; d. Model group at 2 weeks after operation; e. Model group at 8 weeks after operation; f. PLGA/PEG group at 3 days after operation; g. PLGA/PEG group at 1 week after operation; h. PLGA/PEG group at 2 weeks after operation; i. PLGA/PEG group at 8 weeks after operation
表 3.
Results of histological observation in model group and PLGA/PEG group at 1 weeks after operation
术后 1 周模型组及 PLGA/PEG 组组织学观察评价结果
| 组别
Group |
纤维结缔组织增生
Fibrous connective tissue hyperplasia |
炎性细胞浸润
Inflammatory cell infiltrate |
肌层增厚/变薄
Muscle layer thickening/thinning |
可见小血管
Visible small blood vessels |
|||||||||||||||
| – | + | ++ | +++ | – | + | ++ | +++ | – | + | ++ | +++ | – | + | ++ | +++ | ||||
| 模型组
Model group |
4 | 1 | 1 | 0 | 3 | 1 | 1 | 1 | 1 | 3 | 1 | 1 | 2 | 2 | 2 | 0 | |||
| PLGA/PEG 组
PLGA/PEG group |
5 | 1 | 0 | 0 | 5 | 0 | 1 | 0 | 5 | 1 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 | 0 | |||
表 4.
Results of histological observation in model group and PLGA/PEG group at 2 weeks after operation
术后 2 周模型组及 PLGA/PEG 组组织学观察评价结果
| 组别
Group |
纤维结缔组织增生
Fibrous connective tissue hyperplasia |
炎性细胞浸润
Inflammatory cell infiltrate |
肌层增厚/变薄
Muscle layer thickening/thinning |
可见小血管
Visible small blood vessels |
|||||||||||||||
| – | + | ++ | +++ | – | + | ++ | +++ | – | + | ++ | +++ | – | + | ++ | +++ | ||||
| 模型组
Model group |
2 | 1 | 2 | 1 | 1 | 2 | 3 | 0 | 0 | 1 | 4 | 1 | 1 | 5 | 0 | 0 | |||
| PLGA/PEG 组
PLGA/PEG group |
4 | 0 | 2 | 0 | 4 | 2 | 0 | 0 | 5 | 1 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 | 0 | |||
3. 讨论
PLGA 是可生物降解复合高分子材料，它由乳酸和乙醇酸聚合而成，主要用于组织工程血管、多孔微球和缓释控释材料等领域研究。PEG 无毒且具有良好水溶性。本研究将 PEG 加入 PLGA 中，利用静电纺丝技术成功制备 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜。该膜呈白色、不透明状薄膜，质地柔软，表面光滑。与传统湿法纺丝、干法纺丝等工艺制备的膜相比，静电纺丝技术制备的膜具有纤维直径小、比表面积大、孔隙率高、长径比大、力学性能好等优点[19]；有研究表明[20-22]，其微孔结构与细胞外基质类似，可加速细胞增殖，促进组织修复。此外，本研究制备的 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜黏附性能良好，能稳定贴附于创口而无需缝合固定，大大提高了手术操作性。因此，我们进一步观察 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜预防大鼠腹腔粘连的效果，以期拓展其在医药领域的应用范围。
本研究结果显示，PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜安全性好。大体观察示，术后 3 d 模型组出现腹腔粘连，而PLGA/PEG组尚未形成粘连，表明 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜能起到良好屏障作用；且PLGA/PEG组动物无死亡，说明 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜不引起机体异物反应，安全性高。研究发现，手术后腹腔粘连一般高发于术后 7～15 d，且粘连程度较为严重[23]，而在此高发时期内，PLGA/PEG组大鼠腹腔粘连程度显著低于模型组，提示 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜可以有效预防腹腔术后粘连的发生。随植入时间延长，腹腔内的 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜明显缩小，至术后 8 周时几乎未见膜残留，提示该膜具有良好生物降解性，克服了传统生物膜的缺点与不足[19]，植入体内后无需二次手术取出。组织学检查发现，与模型组比较，使用 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜后，PLGA/PEG组大鼠组织病变减轻，腹腔粘连程度明显降低，进一步明确了该膜具有预防术后腹腔粘连的作用。
综上述，本研究为 PLGA/PEG 可吸收电纺聚合膜用于临床预防术后腹腔粘连提供了新思路，但临床应用前需进一步研究其细胞黏附性和毒性及分子作用机制。
Funding Statement
军队后勤科研项目（CGZ16C009）；广州市科技计划项目（201509010012、201704020173）
Military Logistics Scientific Research Project (CGZ16C009); Science and Technology Plan Project of Guangzhou (201509010012, 201704020173)
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