Une efficacité in vitro des antipaludéens de synthèse contre le SARS coronavirus 2 (SARS-CoV-2) a été décrite [1], [2], mais aussi un effet in vivo, sur la PCR nasopharyngée [3]. L’effet sur l’infection à SARS-CoV-2 d’un traitement par hydroxychloroquine (HCQ), utilisé comme DMARD (disease-modifying anti-rheumatic drug) avec une imprégnation au long cours, est inconnu. L’objectif de cette étude était d’évaluer l’impact d’un traitement par HCQ, comme DMARD, sur le taux de positivité de la PCR nasopharyngée SARS-CoV-2, sur les signes cliniques d’infection par le SARS-CoV-2, sa sévérité et son évolution dans la cohorte française iRMD-COVID-19 (inflammatory rheumatic and musculoskeletal diseases).
Nous avons mené une étude rétrospective multicentrique entre le 13 avril 2020 et le 29 juillet 2020 sur la base de la cohorte française iRMD-COVID-19 [4]. Dans cette cohorte, nous avons sélectionné tous les sujets âgés de plus de 18 ans et apparié les sujets avec un traitement par HCQ en cours avec des patients sans HCQ au moment de l’infection à SARS-CoV-2. Les critères d’appariement étaient l’âge (± 5 ans), le sexe, les comorbidités considérées comme associées à un mauvais pronostic (au moins un vs aucune), un traitement immunosuppresseur et l’utilisation de la PCR nasopharyngée pour diagnostiquer l’infection à SARS-CoV-2. [Annexe A, Doc S1; voir le matériel complémentaire accompagnant la version en ligne de cet article].
Nous avons analysé 871 patients et avons finalement apparié 71 patients traités par HCQ avec 191 contrôles. (Tableau 1 , Tableau 2 et Doc S2, S3). Les 71 patients traités par HCQ (94 % de femmes) avaient un âge moyen de 53 ± 16 ans. Les patients recevaient de l’HCQ pour un lupus systémique (n = 42), un syndrome de Sjögren (n = 6), ou autres iRMD (n = 9) ou pour un rhumatisme inflammatoire chronique: polyarthrite rhumatoïde (n = 11), autre (n = 3).
Tableau 1.
Caractéristiques des patients et éléments diagnostiques de l’infection à SARS CoV-2 chez les patients sous HCQ et les contrôles appariés.
| Patients traités par HCQ (n = 71) |
Contrôles appariésa (n = 191) |
ASD (%) | |
|---|---|---|---|
| Âge (années) | |||
| 18-54 | 41 (57,7) | 100 (52,4) | |
| 55-64 | 12 (16,9) | 33 (17,3) | |
| 65-74 | 10 (14,1) | 29 (15,2) | |
| ≥ 75 | 8 (11,3) | 29 (15,2) | |
| Mean ± SD | 53 ± 16 | 55 ± 16 | 12,6 |
| Sexe féminin | 67 (94,4) | 179 (93,7) | 2,7 |
| Comorbidités | |||
| Pathologie pulmonaire | 9 (12,7) | 33 (17,3) | 12,9 |
| Pneumopathie interstitielle | 2 (2,8) | 9 (4,7) | 10,0 |
| BPCO | 2 (2,8) | 8 (4,2) | 7,5 |
| Asthme | 5 (7,0) | 19 (9,9) | 10,4 |
| Pathologie vasculaire | 10 (14,1) | 21 (11,0) | 9,3 |
| Cardiopathie ischémique | 6 (8,5) | 19 (9,9) | 5,2 |
| AVC | 4 (5,6) | 4 (2,1) | 18,4 |
| Diabète | 5 (7,0) | 19 (9,9) | 10,4 |
| Obesitéb | 16,4 | ||
| < 30 | 48 (76,2) | 112 (69,1) | |
| 30-39,9 | 13 (20,6) | 45 (27,8) | |
| ≥ 40 | 2 (3,2) | 5 (3,1) | |
| Hypertension | 19 (26,8) | 56 (29,3) | 5,7 |
| Antécédent de cancer | 7 (9,9) | 8 (4,2) | 22,3 |
| Insuffisance rénale chronique | 12 (16,9) | 7 (3,7) | 44,7 |
| No, de patients avec au moins 1 comorbidité | 60 (84,5) | 163 (85,3) | 2,3 |
| Pathologies | 138 | ||
| Maladie auto immune systémique | 55 (77,5) | 41 (21,5) | |
| Rhumatisme inflammatoire | 14 (19,7) | 117 (61,3) | |
| Vascularite | 0 (0,0) | 23 (12,0) | |
| Maladie auto inflammatoire | 1 (1,4) | 2 (1,0) | |
| Autre | 1 (1,4) | 8 (4,2) | |
| Traitement du rhumatisme inflammatoire ou AI2D | |||
| Corticoïdes | 31 (43,7) | 61 (31,9) | 24,4 |
| Doses prednisone/jour ≥10 mg ou équivalent | 10 (32,3) | 28 (47,5) | 31,4 |
| AINS | 5 (7,0) | 17 (8,9) | 6,9 |
| Colchicine | 2 (2,8) | 10 (5,2) | 12,3 |
| Methotrexate | 19 (26,8) | 48 (25,1) | 3,7 |
| Leflunomide | 1 (1,4) | 12 (6,3) | 25,6 |
| Salazopyrine | 2 (2,8) | 0 (0,0) | ND |
| Mycophenolate mofetil/acide mycophénolique | 11 (15,5) | 4 (2,1) | 48,7 |
| Azathioprine | 3 (4,2) | 1 (0,5) | ND |
| IVIG | 1 (1,4) | 3 (1,6) | ND |
| Biologiques | |||
| anti-TNF | 3 (4,2) | 46 (24,1) | 59,4 |
| anti-IL6 | 0 (0,0) | 4 (2,1) | ND |
| anti-CD20 | 2 (2,8) | 11 (5,8) | 14,6 |
| anti-IL17a | 0 (0,0) | 4 (2,1) | ND |
| anti-IL1 | 0 (0,0) | 1 (0,5) | ND |
| abatacept | 0 (0,0) | 6 (3,1) | 25,5 |
| JAK inhibitor | 0 (0,0) | 3 (1,6) | ND |
| Belimumab | 2 (2,8) | 0 (0,0) | ND |
| Autres | 3 (4,2) | 7 (3,7) | 2,9 |
| No, de patients avec au moins 1 traitement immunosuppresseur | 37 (52,1) | 107 (56,0) | 7,9 |
| Diagnostic de l’infection à SARS CoV-2 | |||
| PCR nasopharyngée réalisée | 49/71 (69,0) | 137/191 (71,7) | 6,0 |
| PCR nasopharyngée positive | 41/48 (85,4) | 111/137 (81,0) | 11,8 |
| Scanner thoracique réalisé | 33/68 (48,5) | 75/179 (41,9) | 13,4 |
| Scanner thoracique positif | 28/33 (84,8) | 60/75 (80,0) | 12,8 |
Les valeurs sont présentées en fréquence (pourcentage) sauf mention contraire. Abréviations : BPCO, bronchopneumopathie chronique obstructive ; AI2D, autoimmune and autoinflammatory diseases ; AINS, anti inflammatoire non stéroïdien ; HCQ, Hydroxychloroquine ; IVIG, immunoglobulines intraveineuse ; ASD, absolute standardised difference ; SD, standard deviation.
Apparié sur âge (± 5 ans), sexe, comorbidité (au moins une vs, aucune), traitement immunosuppresseur (au moins un vs, aucun), et utilisation de la PCR nasopharyngée.
37 valeurs manquantes (n = 8 dans le groupe HCQ), ND : non réalisé pour des variables binaires avec une fréquence < 5.
Tableau 2.
Évolution de l’infection à SARS CoV-2 chez les patients sous HCQ et les contrôles appariés.
| Patients traités par HCQ (n = 71) |
Contrôles appariésa (n = 191) |
OR (95 %CI)b | |
|---|---|---|---|
| Sévérité de l’infection à SARS CoV-2 | |||
| Ambulatoire | 39/71 (54,9) | 120/191 (62,8) | Catégorie référence |
| Hospitalisation | 24/71 (33,8) | 53/191 (27,7) | 1,75 (0,86 à 3,56) |
| Décès-Soins intensifs | 8/71 (11,3) | 18/191 (9,4) | 1,94 (0,69 à 5,41) |
| Décès | 4/68 (5,9) | 12/183 (6,6) | 1,18 (0,32 à 4,31) |
Les valeurs sont présentées comme no./No. (%). Abréviations : OR ; odds ratio ; CI ; confidence interv.
Apparié sur âge (± 5 ans), sexe, comorbidité (au moins une vs, aucune), traitement immunosuppresseur (au moins un vs, aucun), et utilisation de la PCR nasopharyngée pour le diagnostic d’infection à SARS CoV-2.
Calculé avec régression logistique binaire ajustée sur les critères d’appariement.
Nous rapportons une étude comparative des patients COVID-19 recevant HCQ pour un iRMD par rapport aux témoins, provenant d’une population de 871 patients iRMD COVID-19. Nous n’avons trouvé aucune différence en termes de symptômes cliniques, de gravité ou de proportion de PCR nasopharyngée positive chez les patients sous HCQ par rapport aux témoins appariés. Les critères d’appariement ont été décrits comme des facteurs de risque de décès lié au COVID-19 [5]. Ces résultats sont issus d’analyses rétrospectives observationnelles, avec des limites bien connues. Aucune information n’était disponible sur la durée, la dose et la concentration sanguine du traitement HCQ, utile pour vérifier l’observance [6]. Il convient de noter, cependant, que l’HCQ ayant une demi-vie longue [7], sa concentration resterait dans les cibles au cours l’infection à SARS-CoV-2. La fréquence du traitement par corticostéroïdes était plus élevée dans le groupe HCQ et son influence est discutable. Le pourcentage de PCR nasopharyngée positive n’était pas plus faible dans le groupe HCQ. Nos données in vivo ne soutiennent pas l’effet potentiel in vitro décrit [1]. De nombreuses études ont utilisé l’HCQ pour traiter ou prévenir l’infection à SARS-CoV-2, sans effet significatif [8], [9], [10]. La concentration sanguine ciblée d’HCQ n’étant atteinte qu’après plusieurs semaines [6], cela a pu atténuer ses effets. La force de notre étude est que l’imprégnation chronique en HCQ permet de prévenir ce biais.
Remerciements
Nous remercions les membres du comité scientifique du consortium FAI2R/SFR/SNFMI/SOFREMIP/CRI/IMIDIATE pour leurs travaux et échanges réguliers : Eric Hachulla, Alexandre Belot, Hélène Maillard, Sophie Georgin-Lavialle et Christophe Richez pour FAI2R; Thierry Thomas pour la SFR ; Jacques Pouchot et Patrice Cacoub pour la SNFMI ; Aurélia Carbasse et Ulrich Meinzer pour le SOFREMIP ; Christophe Richez pour le CRI ; et Bruno Fautrel pour IMIDIATE.
Nous remercions Samira Plassart, Laurent Schwarb, Muriel Herasse, Samira Plassard, Virginie Lucas, Sarahe Dehimat, Mélanie Romier, Alexandra Willems, Fanny Fernandes et Anna Kabala qui ont joué un rôle majeur dans la collecte des données manquantes de la cohorte.
Nous remercions Elodie Drumez, Julien Labreuche (biostatisticien, CHU-Lille), et Thomas Barnetche (chef de projet, CHU-Bordeaux), pour l’analyse statistique et pour l’aide à la préparation de ce manuscrit.
Nick Barton a aidé à la préparation de ce manuscrit, conformément aux Good Publication Practice (GPP3) guidelines.
Footnotes
Ne pas utiliser, pour citation, la référence française de cet article mais la référence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus.
Matériel complémentaire
Le matériel complémentaire (doc S1-S3) accompagnant la version en ligne de cet article est disponible sur https://doi.org/10.1016/j.rhum.2021.09.004.
Supplément en ligne. Matériel complémentaire
Références
- 1.Wang M., Cao R., Zhang L., et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30:269–271. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 2.Yao X., Ye F., Zhang M., et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 2020;71:732–739. doi: 10.1093/cid/ciaa237. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 3.Gautret P., Lagier J.-C., Parola P., et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020;56:105949. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] [Retracted]
- 4.Contributors F/SFR/SNFMI/SOFREMIP/CRI/IMIDIATE consortium and. Severity of COVID-19 and survival in patients with rheumatic and inflammatory diseases: data from the French RMD COVID-19 cohort of 694 patients. Ann Rheum Dis. 2021;80:527–538. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218310. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 5.Williamson E.J., Walker A.J., Bhaskaran K., et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature. 2020;584:430–436. doi: 10.1038/s41586-020-2521-4. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 6.Jallouli M., Francès C., Piette J.-C., et al. Hydroxychloroquine-induced pigmentation in patients with systemic lupus erythematosus: a case-control study. JAMA Dermatol. 2013;149:935–940. doi: 10.1001/jamadermatol.2013.709. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 7.Schrezenmeier E., Dörner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Nat Rev Rheumatol. 2020;16:155–166. doi: 10.1038/s41584-020-0372-x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 8.Skipper C.P., Pastick K.A., Engen N.W., et al. Hydroxychloroquine in Nonhospitalized Adults With Early COVID-19: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2020;173:623–631. doi: 10.7326/M20-4207. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 9.Geleris J., Sun Y., Platt J., et al. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020;382:2411–2418. doi: 10.1056/NEJMoa2012410. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 10.Cohen M.S. Hydroxychloroquine for the Prevention of Covid-19 - Searching for Evidence. N Engl J Med. 2020;383:585–586. doi: 10.1056/NEJMe2020388. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
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