早产儿加温湿化高流量经鼻导管通气初始呼吸支持失败的危险因素分析

Abstract

目的

分析早产儿加温湿化高流量鼻导管通气（heated humidified high-flow nasal cannula，HHHFNC）初始呼吸支持失败的危险因素。

方法

回顾性收集2018年1月至2021年4月收治的生后使用HHHFNC初始呼吸支持的早产儿病例资料，根据治疗后72 h内是否需升级为无创持续气道正压通气或有创机械通气，分为呼吸支持失败组和成功组，采用单因素分析与多因素logistic回归分析HHHFNC呼吸支持失败的危险因素。

结果

共纳入166例早产儿，HHHFNC呼吸支持失败48例（28.9%）。单因素分析结果显示：呼吸支持失败组胎龄、出生体重均低于成功组（n=118），吸入氧浓度>35%、流量>6 L/min、发生动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）、诊断新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）、使用肺表面活性物质治疗比例均高于成功组（P<0.05）。多因素logistic回归分析显示：胎龄<32周、PDA >1.5 mm且左心房∶主动脉内径>1.4、吸入氧浓度>35%、流量>6 L/min、RDS是HHHFNC初始呼吸支持失败的危险因素（P<0.05）。

结论

当早产儿胎龄<32周，或有RDS时，早产儿HHHFNC初始呼吸支持失败的风险高；在HHHFNC初始呼吸支持治疗中，当氧浓度>35%和/或流量>6 L/min，或出现PDA时，呼吸支持失败的风险增大，应积极考虑升级呼吸支持方式。 引用格式:

我国的早产发生数占全球早产发生数的12%，高居全球第二^［1］，早产儿呼吸系统未成熟，因此在早产儿的早期管理中，呼吸支持是重点之一^［2］。加温湿化高流量鼻导管通气（heated humidified high-flow nasal cannula，HHHFNC）是近年来国际上应用较为广泛的一种无创呼吸支持模式^［3-4］，较鼻塞持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP）、无创间歇正压通气（noninvasive intermittent positive pressure ventilation，NIPPV）等传统无创通气模式的鼻损伤发生率和气胸发生率降低^［5］，并能增加患儿依从性。有研究显示，HHHFNC与NCPAP治疗早产儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）疗效无差别^［6］。但近年来实践发现，早产儿生后初始使用HHHFNC呼吸支持，存在一定的失败率，可能导致不良结局。因此鉴于目前关于早产儿采用HHHFNC初始呼吸支持的前瞻性大样本随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）较少，对于HHHFNC应用于早产儿的有效性及安全性尚无统一定论，本研究回顾性收集2018年1月至2021年4月期间我院采用HHHFNC初始呼吸支持的早产儿的临床资料，旨在分析呼吸支持失败的危险因素，为早产儿使用HHHFNC治疗时的临床决策提供参考。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

选取2018年1月至2021年4月我院新生儿重症监护病房收治的生后使用HHHFNC为初始呼吸支持的早产儿为研究对象，HHHFNC的使用指征：（1）胎龄30周以上早产儿；（2）有自主呼吸；（3）生后存在需呼吸支持的情况（呼吸困难、呼吸暂停等），需无创呼吸支持；（4）生后早期不需气管插管有创机械通气。排除标准：（1）伴有严重先天畸形；（2）伴有遗传代谢性疾病；（3）临床资料缺失；（4）非医疗因素放弃治疗者。共纳入早产儿166例，其中男79例（47.6%），女87例（52.4%），出生胎龄32.1（31.1，34.0）周。

1.2. 参数调节及病例分组

纳入的早产儿生后24 h内给予HHHFNC呼吸支持治疗，HHHFNC初始参数：流量3 L/min、吸入氧浓度25%，气体加温湿化（温度37℃），根据经皮血氧饱和度监测值调节吸入氧浓度及流量，吸入氧浓度每次调值3%~5%，流量每次调值0.5~1 L/min，维持目标血氧饱和度在90%~94%。

根据HHHFNC治疗后72 h内是否需升级呼吸支持模式（NCPAP、气管插管有创通气），分为呼吸支持成功组（n=118）与失败组（n=48）。升级呼吸支持方式参考指征：（1）发生频繁呼吸暂停（指每小时发作1次，超过12 h^［7］），或发生需面罩正压通气才能恢复的呼吸暂停，次数≥2次；（2）通气2 h后仍呼气呻吟、呼吸频率>70次/min；（3）吸入氧浓度>40%，不能维持目标血氧饱和度90%~94%；（4）血气分析恶化，动脉血氧分压<50 mm Hg或二氧化碳分压>60 mm Hg。符合上述至少1条情况，即考虑HHHFNC呼吸支持失败，予升级为NCPAP或有创机械通气。

1.3. 资料收集

对纳入研究的病例收集以下资料：（1）母亲资料：分娩方式、是否患妊娠期高血压疾病及妊娠糖尿病、是否双胎妊娠、有无胎膜早破、是否产前使用硫酸镁、是否足疗程使用地塞米松促胎肺成熟；（2）患儿资料：出生Apgar评分、脐动脉血气pH值、出生体重、出生胎龄、是否小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）、HHHFNC呼吸支持的原发病（如RDS、暂时性呼吸困难、新生儿肺炎、呼吸暂停及其他）、治疗中是否应用肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）、是否早期使用咖啡因（生后72 h内）、是否发生动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）>1.5 mm且左心房（left atrium，LA）内径∶主动脉（aorta，AO）内径>1.4、HHHFNC参数（吸入氧浓度、流量）。

本研究中早产儿心脏彩超检查时机为生后48 h之后；相关诊断标准（RDS、暂时性呼吸困难、新生儿肺炎、呼吸暂停等）参考第4版《实用新生儿学》^［2］；治疗中PS使用指征及给药方法^［8］：若诊断RDS的早产儿吸入氧浓度>30%才能维持目标血氧饱和度90%~94%，则通过气管插管-给予肺表面活性物质-拔管的技术方式给予PS治疗（剂量为每次200 mg/kg）。

1.4. 统计学分析

采用SPSS 25.0统计软件对数据进行统计学分析，不符合正态分布计量资料采用中位数（四分位数间距）［M（P ₂₅，P ₇₅）］表示，组间比较采用秩和检验；计数资料采用例（%）表示，组间比较采用卡方检验。危险因素分析采用多因素logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 呼吸支持失败与成功组早产儿基本资料

本研究共纳入早产儿166例，呼吸支持失败组48例，呼吸支持成功组118例，通气失败率28.9%。两组早产儿性别差异无统计学意义（P>0.05）。呼吸支持失败组胎龄小于成功组，出生体重低于成功组（P<0.05，表1）。胎龄越小、出生体重越低，通气失败率越高（表2）。两组早产儿SGA比例差异无统计学意义（P<0.05）。

表1.

两组早产儿基本资料比较［M（P ₂₅，P ₇₅）或例（%）］

项目	呼吸支持成功组(n=118)	呼吸支持失败组(n=48)	${\chi }^2$/Z值	P值
性别 (男)	56(47.5)	23(47.9)	0.003	0.975
出生体重 (g)	1 876(1 631, 2 195)	1 536(1 460, 1 798)	-5.074	<0.001
出生体重
<1 500 g	12(10.2)	17(35.4)	15.085	<0.001
1 500~2 000 g	60(50.8)	22(45.8)	0.343	0.558
>2 000 g	46(39.1)	9(18.8)	6.305	0.012
胎龄 (周)	32.5(31.5, 34.2)	30.5(30.1, 32.3)	-5.441	<0.001
胎龄
<32周	37(31.4)	32(66.7)	19.564	<0.001
32~34周	45(38.1)	11(22.9)	3.535	0.060
>34周	36(30.5)	5(10.4)	7.406	0.007
SGA	9(7.6)	7(14.6)	1.896	0.169
PDA	12(10.2)	13(27.1)	7.631	0.006
脐动脉血pH<7.1	8(6.8)	6(12.5)	1.446	0.229
Apgar评分
1 min<3分	9(7.6)	5(10.4)	0.344	0.558
5 min<5分	11(9.3)	7(14.6)	0.997	0.323
吸入氧浓度>35%	24(20.3)	25(52.1)	16.527	<0.001
流量>6 L/min	24(20.3)	19(39.6)	6.584	0.010
早期使用咖啡因	69(58.5)	31(64.6)	0.532	0.466
使用PS治疗	13(11.0)	11(22.9)	3.907	0.048
原发病
RDS	23(19.5)	18(37.5)	5.950	0.015
暂时性呼吸困难	28(23.7)	6(12.5)	2.641	0.104
新生儿肺炎	38(32.2)	9(18.8)	3.043	0.081
呼吸暂停及其他	29(26.4)	16(33.3)	1.324	0.250

注：［SGA］小于胎龄儿；［PDA］动脉导管未闭；［PS］肺表面活性物质；［RDS］呼吸窘迫综合征。

表2.

不同胎龄、出生体重早产儿通气失败率

项目	总例数(例)	通气失败例数(例)	通气失败率(%)
胎龄
<32周	69	32	46
32~34周	56	11	20
>34周	41	5	12
出生体重
<1 500 g	29	17	59
1 500~2 000 g	82	22	27
>2 000 g	55	9	16

两组早产儿临床资料分析显示，呼吸支持失败组吸入氧浓度>35%、流量>6 L/min、发生PDA、诊断RDS、使用PS治疗比例均高于成功组（P<0.05）；呼吸支持失败组与成功组出生Apgar评分、脐动脉血pH<7.1比例、早期使用咖啡因比例及诊断暂时性呼吸困难、新生儿肺炎、呼吸暂停及其他比例比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2. 呼吸支持失败与成功组孕母基本情况

两组孕母基本情况比较显示，妊娠期高血压疾病、妊娠糖尿病、胎膜早破、双胎、剖宫产、产前使用足疗程激素、产前使用硫酸镁的比例差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

表3.

两组孕母基本资料比较 ［例（%）］

项目	呼吸支持成功组(n=118)	呼吸支持失败组(n=48)	${\chi }^2$值	P值
妊娠糖尿病	19(16.1)	13(27.1)	2.644	0.104
妊娠期高血压疾病	24(20.3)	14(29.2)	1.506	0.220
胎膜早破	26(22.0)	15(31.3)	1.558	0.212
双胎	11(9.3)	4(8.3)	0.041	0.840
剖宫产	79(66.9)	36(75.0)	1.039	0.308
产前使用足疗程激素	68(57.6)	22(45.8)	1.912	0.167
产前使用硫酸镁	63(53.4)	25(52.1)	0.023	0.878

2.3. 多因素logistic回归分析

以是否发生呼吸支持失败作为因变量，以两组比较差异有统计学意义的项目作为自变量，即出生体重、胎龄、吸入氧浓度、流量、PDA、RDS、使用PS等纳入分析，结果显示：胎龄<32周、吸入氧浓度>35%、流量>6 L/min、PDA>1.5 mm且LA∶AO>1.4、RDS是早产儿HHHFNC初始呼吸支持失败的危险因素（P<0.05），见表4。

表4.

HHHFNC初始呼吸支持失败危险因素的logistic回归分析

变量	赋值情况	β	SE	Wald${\chi }^2$	P	OR	95%CI
出生体重<1 500 g	否=0，是=1	0.657	0.536	1.502	0.220	1.929	0.675~5.512
出生体重>2 000 g	否=0，是=1	0.564	0.690	0.667	0.414	1.758	0.454~6.803
胎龄<32周	否=0，是=1	1.209	0.597	4.107	0.043	3.351	1.041~10.793
胎龄>34周	否=0，是=1	-0.561	0.694	0.652	0.419	0.571	0.147~2.225
PDA>1.5 mm且LA∶AO>1.4	无=0，有=1	1.463	0.563	6.719	0.010	4.317	1.420~13.046
吸入氧浓度>35%	否=0，是=1	1.364	0.444	9.443	0.002	3.911	1.639~9.333
流量>6 L/min	否=0，是=1	0.934	0.434	4.638	0.031	2.544	1.088~5.953
RDS	无=0，有=1	1.437	0.642	5.005	0.025	4.208	1.190~14.821
使用PS	否=0，是=1	-0.011	0.768	<0.001	0.988	0.989	0.219~4.457
常量		-3.143	0.631	24.775	<0.001	0.043

注：［PDA］动脉导管未闭；［LA］左心房；［AO］主动脉；［RDS］呼吸窘迫综合征；［PS］肺表面活性物质。

3. 讨论

早产儿各系统脏器不成熟，尤其肺部不成熟是导致早产儿不良结局的重要因素。呼吸支持是早产儿早期管理的重点之一。较长时间的有创呼吸支持会增加支气管肺发育不良、肺损伤、气漏发生率^［9］，无创呼吸支持是早产儿早期治疗中常见的手段，目前常用的无创呼吸支持方式有NCPAP、NIPPV、HHHFNC等。HHHFNC是近年兴起的一种通气模式，通过提高吸入气体的温度和增加足够的湿化，在温湿化的前提下提高吸入气体流速^［5］，达到呼吸支持的目的。由于HHHFNC对比NCPAP、NIPPV有较低的鼻损伤、气胸发生率^［10］而受到重视。

多数研究表明^［11-12］，HHHFNC作为早产儿拔管后序贯呼吸支持手段，疗效对比NCPAP/NIPPV无差异。康文清等^［13］研究发现，对于32周以下早产儿拔管后支持，HHHFNC与NCPAP比较再插管率无差异。但将HHHFNC作为早产儿生后的初始呼吸支持方式，目前大样本RCT研究较少，现有的研究结果差别较大。王柱等^［6］研究发现，对于28~32周早产儿RDS初始呼吸支持治疗，HHHFNC与NCPAP对比疗效无差别；另一项纳入88例胎龄28~34周早产儿的研究结果显示^［14］，对于轻中度呼吸困难的初始呼吸支持治疗，HHHFNC与NCPAP疗效相当；另有一项纳入66例胎龄27~34周早产儿的RCT显示^［15］，对于使用PS后RDS早产儿的无创呼吸支持，HHHFNC与NCPAP疗效无差别；但Armanian等^［16］研究显示，未经过PS治疗的早产儿RDS，HHHFNC初始治疗失败率（54.3%）高于NCPAP（35.1%）及NIPPV（21.6%）；另有Shin等^［17］的研究显示，对于胎龄30~35周、生后24 h内出现呼吸困难早产儿的初始呼吸支持，HHHFNC失败率（38.1%）较高。目前关于HHHFNC作为早产儿生后初始呼吸支持手段的指征无共识，使用HHHFNC的时机多取决于临床医生的决定；关于HHHFNC初始呼吸支持失败危险因素分析的研究也较少。

本研究结果显示，胎龄<32周早产儿HHHFNC初始呼吸支持失败率为46%，32~34周失败率为20%，胎龄>34周失败率为12%；多因素分析结果显示胎龄<32周是HHHFNC失败的独立危险因素。胎龄越小，呼吸中枢、呼吸肌发育相对不成熟，肺泡数量少，肺表面活性物质相对缺乏^［2］，需要更稳定、足够的呼吸支持。HHHFNC的作用机制未完全明确，可能的作用原理包括：冲洗鼻腔死腔、减少与鼻咽部相关的吸气阻力、改善肺顺应性^［5］。HHHFNC提供的气道压力并不稳定，难以被准确评估，Kubicka等^［18］测量了27名婴儿在HHHFNC治疗期的口腔压力，在流速8 L/min下测得的最高压力为4.5 cm H₂O，在任何流速下张嘴都不产生任何压力。较小胎龄的早产儿往往需要更稳定的呼吸支持，因此对于胎龄32周以下早产儿的初始呼吸支持，HHHFNC存在较高的失败率。Roberts等^［19］研究显示胎龄<32周早产儿HHHFNC初始呼吸支持失败率为32.7%，胎龄>32周失败率为18.1%，本研究结果与之相似。本研究单因素分析结果显示呼吸支持失败组出生体重低于成功组，出生体重越低、通气失败发生率越高；但多因素分析结果显示，出生体重与HHHFNC初始呼吸支持失败无统计学关联，这与Lee等^［20］研究结果一致。

本研究结果显示，RDS是HHHFNC初始呼吸支持失败的独立危险因素。RDS是由于各种原因导致的PS缺乏，包括早产、择期剖宫产、糖尿病母亲婴儿、围产期窒息及其他因素，其中早产是最多见的病因。患有RDS的早产儿由于PS缺乏导致肺泡表面张力增高、肺泡塌陷，进而发生肺充气减少、肺气血比例失衡，导致缺氧、酸中毒^［21］。持续气道正压通气为治疗RDS的有效手段已是共识，其原理^［22］在于维持功能残气量，稳定和恢复塌陷的肺泡，改善肺力学压力-容量曲线，提高肺顺应性，减少呼吸功。而HHHFNC产生的气道正压不稳定，不能有效维持功能残气量、阻止肺泡塌陷，这可能是容易导致HHHFNC呼吸支持失败的原因。本研究显示HHHFNC治疗早产儿RDS失败率高，这与Armanian等^［16］研究结果一致。

由于针对早产儿采用HHHFNC初始治疗的不同研究之间结果差别大，2018年《早产儿无创呼吸支持临床应用建议》^［23］指出，不建议将HHHFNC应用于极早早产儿RDS的初始治疗。本研究纳入极早早产儿RDS病例19例，呼吸支持失败9例（47%），显示了较高的失败率。对于32周以下早产儿RDS的HHHFNC初始呼吸支持，尽管有较多研究^{［6，14-15］}显示了积极的结果，但由于不同研究^{［16-17，19］}之间的结果不一致，其疗效不明确，目前缺乏多中心大样本RCT研究，因此对于胎龄<32周RDS早产儿的治疗，不建议选择HHHFNC作为初始呼吸支持手段。

本研究结果显示，PDA>1.5 mm且LA∶AO>1.4是早产儿HHHFNC初始呼吸支持失败的危险因素。PDA是早产儿常见的临床问题，可能与早产儿动脉导管管壁平滑肌薄弱，对一氧化氮及前列腺素相对敏感而对氧刺激不敏感，不能有效收缩有关^［24］，胎龄越小，PDA发生率越高。有研究显示，胎龄30~37周早产儿PDA发生率为10%，25~29周早产儿PDA发生率为80%，24周早产儿PDA发生率为90%^［25］；出生体重小于1 500 g的早产儿PDA发生率为30%，出生体重小于1 000 g的早产儿PDA发生率为80%^［26］。PDA的出现会显著影响心肺功能，导致呼吸支持需求增大。当存在PDA>1.5 mm且LA∶AO>1.4时^［24］，发生血流动力学异常PDA的风险增大，可对呼吸、循环系统造成严重后果，包括肺水肿、肺出血、肺力学恶化和气体交换恶化，增加的肺血流量也会对毛细血管内皮细胞产生损伤，并引发炎症级联反应^［27］，导致对呼吸支持需求增大。因此当使用HHHFNC治疗的早产儿发生PDA时，应警惕呼吸支持失败的发生，临床医生应该考虑是否升级呼吸支持方式，避免不良后果。

本研究结果显示，HHHFNC治疗中吸入氧浓度>35%、流量>6 L/min是呼吸支持失败的危险因素。由于HHHFNC提供的气道压力与流量呈线性回归关系^［28］，当需要较高的吸气流量时，意味着需要更高的气道压力才能维持早产儿肺部呼吸力学、保证氧合，因此当吸入氧浓度>35%、流量>6 L/min时，往往提示较严重的肺部情况，而HHHFNC不能提供足够的、稳定的压力^［18］，导致呼吸支持失败的风险增加。因此，当早产儿HHHFNC初始呼吸支持治疗过程中参数设置高于上述情况时，临床医生应考虑升级呼吸支持模式。

综上，当早产儿胎龄<32周，或患有RDS时，HHHFNC初始呼吸支持失败的风险增大；不建议选择HHHFNC作为极早早产儿RDS的初始呼吸支持方式；在HHHFNC初始呼吸支持治疗中，当氧浓度>35%和/或流量>6 L/min，或出现PDA>1.5 mm且LA∶AO>1.4时，呼吸支持失败的风险增加，临床医生应充分评估、提早决策，积极考虑升级呼吸支持方式。本研究存在的局限性：（1）早产儿生后早期肺部原发病（RDS、暂时性呼吸困难、肺炎）的鉴别存在一定困难，本研究中诊断新生儿肺炎的病例多数为临床诊断，无病原学依据，只有少部分明确为无乳链球菌肺炎，另外RDS和暂时性呼吸困难在生后早期鉴别不易，这些可能会导致结果偏倚；（2）由于本研究是单中心回顾性研究，样本量较小，可能会产生结果偏倚，尚需大样本多中心前瞻性随机对照研究，更准确地分析早产儿HHHFNC初始呼吸支持失败的危险因素，制定HHHFNC作为早产儿初始呼吸支持手段的适应证，更好地指导临床工作。