重度胎粪吸入综合征并发急性呼吸窘迫综合征临床特征及转归分析

Abstract

Objective

To study the clinical features and prognosis of neonates with severe meconium aspiration syndrome (MAS) and acute respiratory distress syndrome (ARDS).

Methods

A retrospective analysis was performed on the medical data of 60 neonates with severe MAS who were admitted from January 2017 to December 2019. According to the presence or absence of ARDS, they were divided into two groups: ARDS (n=45) and non-ARDS (n=15). Clinical features and prognosis were compared between the two groups.

Results

Among the 60 neonates with severe MAS, 45 (75%) developed ARDS. Arterial blood gas analysis showed that the ARDS group had a significantly higher median oxygenation index within 1 hour after birth than the non-ARDS group (4.7 vs 2.1, P<0.05), while there was no significant difference between the two groups in white blood cell count, C-reactive protein (CRP), and interleukin-6 (IL-6) on admission and the peak values of procalcitonin, CRP, and IL-6 during hospitalization (P>0.05). The ARDS group had a significantly higher incidence rate of shock than the non-ARDS group (84% vs 47%, P<0.05). There was no significant difference between the two groups in the incidence rates of persistent pulmonary hypertension, pneumothorax, pulmonary hemorrhage, hypoxic-ischemic encephalopathy, intracranial hemorrhage, and disseminated intravascular coagulation (P>0.05). The ARDS group required a longer median duration of mechanical ventilation than the non-ARDS group (53 hours vs 3 hours, P<0.05). In the ARDS group, 43 neonates (96%) were cured and 2 neonates (4%) died. In the non-ARDS group, all 15 neonates (100%) were cured.

Conclusions

Neonates with severe MAS and ARDS tend to develop respiratory distress earlier, require a longer duration of mechanical ventilation, and have a higher incidence rate of shock. During the management of children with severe MAS, it is recommended to closely monitor oxygenation index, give timely diagnosis and treatment of ARDS, evaluate tissue perfusion, and actively prevent and treat shock. Citation:

胎粪吸入综合征（meconium aspiration syndrome，MAS）是足月儿和过期产儿发生呼吸衰竭的常见原因，发生机制包括气道阻塞、化学性肺炎和肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）功能障碍，临床表现从轻度/中度呼吸窘迫到继发于持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）的难治性低氧血症、酸中毒、心血管功能障碍^［1-2］。急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）被定义为急性弥漫性炎症性肺损伤，以广泛的肺部炎症和PS耗竭导致肺功能障碍为特征^［3］；ARDS并非一种单一疾病，而是一种临床综合征，常与围生期新生儿疾病叠加，加重临床症状，需要更多的生命支持技术。胎粪吸入是新生儿ARDS的主要致病原因之一^［4］，病理生理过程包括胎粪的直接肺损伤和肺部、全身炎症级联反应被激活等^［5］。由于新生儿ARDS诊断标准未统一，国内关于重度MAS并发ARDS研究不多，仅周晓玉等^［6］对MAS合并ARDS的临床和病理情况进行探讨，提出防治意见。周宇等^［7］对MAS分型进行了初步的探讨，提示需警惕MAS发生ARDS的危险性，但当时尚未有新生儿ARDS的诊断标准，研究均存在一定的局限性。本研究在2017年新生儿ARDS蒙特勒诊断标准^［3］发布的背景下，回顾性总结发生ARDS的重度MAS患儿的临床资料，分析重度MAS并发ARDS患儿的临床特征及转归，以期为临床医生提供诊治参考。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

回顾性选取2017年1月1日至2019年12月31日在广东医科大学附属东莞儿童医院新生儿科住院且资料完整的重度MAS患儿60例。纳入标准：同时符合以下条件：胎龄>37周，单胎，羊水Ⅲ°胎粪污染，出生后发生重度MAS。MAS诊断依据《实用新生儿学》第5版^［8］，包括临床表现及胸片结果，其中重度MAS诊断标准：需机械通气>48 h，常伴PPHN^［9］。ARDS诊断标准参照2017年国际性多中心多学科协助组首次制定的新生儿ARDS诊断标准（蒙特勒标准）^［3］，以氧合指数（oxygenation index，OI；OI=吸入氧浓度×平均动脉压×100/动脉血氧分压）评估氧合障碍程度，其中OI 4.0~7.9为轻度，8.0~15.9为中度，≥16.0为重度。

治疗原则：包括一般监护和对症支持，维持电解质和酸碱平衡，机械通气治疗策略参考中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的《新生儿机械通气常规》^［10］；对休克或/和心功能不全者使用液体复苏和/或正性肌力药物，同时密切监测液体平衡，避免液体过负荷^［8，11］。在遵循大治疗原则的基础上，本单位注重早期气道清理（包括0.9%氯化钠溶液或稀释的PS灌洗），机械通气参数要求较高［初始为同步间歇指令通气（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）模式，吸气峰压（peak inspiratory pressure，PIP）25~30 cm H₂O，呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP）4~6 cm H₂O，吸气时间0.6~0.7 s，呼吸频率35~40次/min）］，早期积极的容量和心功能支持，必要时镇痛镇静和使用肌松剂，治疗过程中使用床旁超声技术动态评估肺部和循环情况，指导肺复张、呼吸机调节、液体复苏及血管活性药物使用。

排除标准：（1）入院不足24 h终止治疗的非医嘱离院者；（2）罹患先天性遗传代谢性疾病或染色体病者；（3）先天畸形者。

1.2. 观察指标

回顾性收集患儿的住院病历资料，包括母亲孕期情况：是否合并妊娠高血压、胎膜早破、绒毛膜羊膜炎、脐带炎；新生儿情况：性别、胎龄、出生体重、出生方式、出生后5 min Apgar评分、出生时是否有活力、是否行胎粪吸引术、脐动脉血气分析结果等；住院情况：入院日龄、出生后1 h动脉血血气分析和OI、白细胞（white blood cell，WBC）计数、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、住院期间最高OI等。

并发症发生情况：休克、脓毒症、气胸、肺出血、PPHN、缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）、颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH）、弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）。并发症诊断符合《实用新生儿学》第5版中的诊断标准^［8］。

治疗和预后情况：机械通气和经鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP）时间；PS、吸入一氧化氮（inhaled nitric oxide，iNO）、血管活性药物（包括多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾上腺素）、镇痛药物（吗啡）、镇静药物（苯巴比妥钠、地西泮、咪唑安定等）和肌松剂（维库溴铵）使用情况；死亡情况。

1.3. 统计学分析

使用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析。正态分布计量资料用均数±标准差（$\overline{x}\pm s$）表示，两组间比较采用两样本t检验；非正态分布计量资料用中位数（四分位数间距）［M（P ₂₅，P ₇₅）］表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料用例数和百分率（%）表示，组间比较采用${\chi }^{\mathrm{2}}$检验或Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 两组患儿一般临床特点比较

共纳入60例MAS患儿，其中本院分娩46例（77%），院外转运14例（23%），均为羊水Ⅲ°污染的单胎足月儿，出生后发生重度MAS，其中45例（75%）并发ARDS。ARDS组男性比例低于非ARDS组（P<0.05）。两组患儿入院日龄、胎龄、出生体重、出生方式、出生后5 min Apgar评分，出生无活力、产房胎粪吸引比例，以及孕母妊娠期情况比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1.

两组患儿一般临床特点比较

项目	非ARDS组(n=15)	ARDS组(n=45)	t/${\chi }^2$/Z值	P值
患儿情况
入院日龄 [M(P 25, P 75), min]	30(30, 240)	30(30, 360)	-1.046	0.296
胎龄 ($\overline{x}\pm s$, 周)	40.1±0.8	40.1±1.1	0.129	0.898
出生体重 ($\overline{x}\pm s$, g)	3 308±457	3 321±478	0.087	0.931
男性 [n(%)]	14(93)	26(58)	6.400	0.012
剖宫产 [n(%)]	5(33)	21(47)	0.814	0.548
出生后5 min Apgar评分 ($\overline{x}\pm s$, 分)	8.8±1.6	8.4±2.0	-0.634	0.529
出生无活力 [n(%)]	12(80)	36(80)	-	1.000
产房胎粪吸引 [n(%)]	10(67)	29(64)	0.024	1.000
孕母情况
妊娠高血压 [n(%)]	2(13)	0(0)	-	0.061
胎膜早破 [n(%)]	3(20)	6(13)	0.310	0.682
绒毛膜羊膜炎 [n(%)]	3/11*(27)	17/27*(63)	3.993	0.074
脐带炎 [n(%)]	4/11*(36)	11/27*(41)	0.063	1.000

注：*示阳性病例数/总已知病例数。

2.2. 两组患儿实验室指标的比较

ARDS组和非ARDS组脐动脉血和出生后1 h动脉血血气分析pH、剩余碱和乳酸水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；两组间入院时WBC计数、CRP、IL-6水平及住院期间PCT、CRP、IL-6峰值水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。ARDS组出生后1 h动脉血血气分析OI值高于非ARDS组（P<0.001），ARDS组住院期间最高OI值高于非ARDS组（P<0.001）。见表2。

表2.

两组患儿实验室指标比较

项目	非ARDS组(n=15)	ARDS组(n=45)	t/${\chi }^2$/Z值	P值
入院时
WBC [M(P 25, P 75), ×109/L]	17.9(13.5, 19.5)	19.7(14.7, 22.9)	-1.144	0.253
IL-6 [M(P 25, P 75), ng/mL]	117.2(39.2, 375.2)	199.9(90.4, 438.9)	-1.015	0.310
CRP [M(P 25, P 75), mg/L]	1.9(0.5, 3.7)	3.7(0.7, 7.7)	-1.016	0.309
住院期间峰值水平
PCT [M(P 25, P 75), μg/L]	2.6(0.8, 9.2)	5.8(1.4, 12.3)	-0.896	0.370
IL-6 [M(P 25, P 75), ng/mL]	120.0(50.4, 375.2)	241.0(100.5, 591.6)	-1.051	0.293
CRP [M(P 25, P 75), mg/L]	14.9(7.5, 26.2)	28.2(10.8, 46.6)	-1.741	0.082
脐动脉血血气分析
pH ($\overline{x}\pm s$)	7.0±0.2	7.1±0.2	1.297	0.202
剩余碱 [M(P 25, P 75), ng/mL]	-14.3(-18.7, -11.1)	-10.1(-15.8, -6.0)	-1.626	0.108
乳酸 ($\overline{x}\pm s$, mmol/L)	9.1±4.0	8.5±4.1	-0.442	0.662
出生后1 h动脉血气分析
pH ($\overline{x}\pm s$)	7.3±0.1	7.3±0.1	0.060	0.952
剩余碱 [M(P 25, P 75), ng/mL]	-12.4(-15.0, -6.9)	-7.6(-9.4, -6.2)	-1.776	0.076
乳酸 ($\overline{x}\pm s$, mmol/L)	7.3±4.3	5.7±2.9	-1.635	0.108
OI值 [M(P 25, P 75)]	2.1(1.7, 2.3)	4.7(3.7, 12.1)	-4.696	<0.001
住院期间最高血气分析OI值 [M(P 25, P 75)]	2.5(1.7, 3.6)	8.3(4.9, 20.0)	-5.764	<0.001
死亡 [n(%)]	0(0)	2(4)	-	1.000

注：［WBC］白细胞；［PCT］降钙素原；［IL-6］白细胞介素-6；［CRP］C-反应蛋白；［pH］氢离子浓度指数；［OI］氧合指数。

2.3. 两组患儿并发症、治疗方案和预后的比较

ARDS组休克发生率高于非ARDS组（P<0.05），其中脓毒性休克占33%（15/45）；但两组间脓毒症的发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组间PPHN、气胸、肺出血、HIE、ICH和DIC的发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3.

两组患儿并发症比较 ［n（%）］

组别	例数	PPHN	气胸	肺出血	脓毒症	休克	HIE	ICH	DIC
非ARDS组	15	2(13)	2(13)	0(0)	9(60)	7(47)	6(40)	2(13)	0(0)
ARDS组	45	18(40)	14(31)	7(16)	35(78)	38(84)	21(47)	8(18)	2(4)
${\chi }^2$值		3.600	1.818	-	2.254	8.563	0.158	0.160	-
P 值		0.067	0.312	0.174	0.174	0.006	0.757	1.000	1.000

注：［PPHN］持续性肺动脉高压；［HIE］缺氧缺血性脑病；［ICH］颅内出血；［DIC］弥散性血管内凝血。

ARDS组较非ARDS组需要更长时间的有创机械通气治疗时间（P<0.05），其中ARDS组有14例（31%）使用高频震荡通气。ARDS组有5例（11%）使用PS，5例（11%）使用iNO，6例（13%）使用肌松剂；非ARDS组无一例患儿使用PS、iNO或肌松剂，但两组差异无统计学意义（P>0.05）。ARDS组使用镇痛药物比例高于非ARDS组（P<0.001），但两组间镇静剂的使用差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4.

两组患儿治疗方案比较

组别	例数	有创机械通气[M(P 25, P 75), h]	nCPAP[M(P 25, P 75), h]	PS[n(%)]	iNO[n(%)]	血管活性药物[n(%)]	镇痛药物[n(%)]	镇静药物[n(%)]	肌松剂[n(%)]
非ARDS组	15	3(1, 58)	8.0(5.0, 85.0)	0(0)	0(0)	12(80)	0(0)	14(93)	0(0)
ARDS组	45	53(4, 143)	5.0(3.0, 101.5)	5(11)	5(11)	43(96)	26(58)	44(98)	6(13)
${\chi }^2$/Z值		-2.313	-1.423	-	-	3.564	-	0.690	-
P值		0.021	0.155	0.318	0.315	0.094	<0.001	0.441	0.321

注：［nCPAP］经鼻持续气道正压通气；［PS］肺表面活性物质；［iNO］吸入性一氧化氮。

ARDS组治愈出院43例，死亡2例，病死率4%；非ARDS组治愈出院15例，无死亡患儿。

3. 讨论

MAS是新生儿常见的急危重症，治疗难度大，尤其重度MAS。胎粪作为一种化学刺激物，通过细胞因子介导途径直接损伤肺实质和血管内皮，导致毛细血管渗漏、中毒性肺炎和出血性肺水肿^［1］，促进了呼吸窘迫的发生发展；同时，吸入的胎粪被识别为一种危险而成为一系列炎症介质的有效激活素，引发肺部及全身的炎症反应^［12］，而全身炎症反应在ARDS的发病机制中起关键作用^［13］。我们推测，并发ARDS的MAS病例，除了胎粪的直接肺损伤和表面活性物质系统的紊乱^［14］，炎症级联反应被激活成为MAS和ARDS共同的病理生理过程和致病因素。

重度MAS容易并发ARDS，本研究结果表明，重度MAS病人高达75%并发ARDS，临床上亟需早期识别，但目前MAS发生ARDS的高危因素尚不明确，给临床诊治带来困难。本研究结果显示，两组患儿胎龄、出生体重、出生方式、出生后5 min Apgar评分，以及孕母妊娠高血压、胎膜早破、绒毛膜羊膜炎、脐带炎发生率比较差异无统计学意义；脐动脉血和出生后1 h动脉血血气分析结果显示pH、剩余碱和乳酸水平，以及入院时WBC计数、CRP、IL-6水平及住院期间PCT、CRP、IL-6的峰值水平在两组间比较差异亦无统计学意义，提示在疾病初期，仅根据出生史、孕产史及基本辅助检查难以推测重度MAS患儿发生ARDS的风险，同时胸片的影像学表现的严重程度也不能很好地预测重度MAS的临床进程^［15］。我们观察到，ARDS组在出生早期即发生严重呼吸窘迫，出生后1 h动脉血血气分析OI值即显著升高，OI≥4.0占69%（31/45），OI≥8.0占44%（20/45），呼吸困难迅速加重。OI是新生儿肺部疾病严重程度的主要指标，以确定所有接受有创机械通气治疗患儿的呼吸窘迫严重程度，优于传统动脉血氧分压/吸入氧浓度比值；对于机械通气的MAS患儿，出生后密切监测OI值的变化，有助于早期识别ARDS的发生发展。在呼吸支持方面，ARDS组有创通气时间明显长于非ARDS组，其中14例（31%）使用了高频震荡通气。重度MAS肺部病变复杂，实变、局限性肺气肿同时存在，发生ARDS肺顺应性下降、气道阻力升高，高参数、长时间常频机械通气容易造成呼吸机肺损伤^［16］，高频通气具有高频率、低潮气量和气道压力稳定的特点，可以募集更多萎陷肺泡，显著改善氧合、清除二氧化碳，对于中重度ARDS患者可以选择使用^［17］。

MAS临床症候群包括程度不一的呼吸窘迫、低氧血症、低血压和心血管功能障碍、脑病、PPHN、DIC等^［18］。本研究显示，重度MAS并发ARDS及休克均高达75%，其中ARDS组发生休克占84%（38/45），非ARDS组休克发生率为47%（7/15），差异有统计学意义。休克是MAS并发ARDS患儿中发生率最高的并发症，提示在管理这部分病人的过程中，需要特别警惕休克的发生，除了脓毒症休克，胎粪的多种成分通过肺组织诱发强效炎症反应，引发与新生儿败血症相似的全身炎症反应，同时严重呼吸窘迫导致低氧血症、酸中毒，最终导致毛细血管渗漏，容易发生低血容量休克^［12］，很可能需要目标导向的液体复苏确保足够的器官灌注和最佳的氧输送。

本研究显示，PPHN在ARDS组发生率40%（18/45），5例使用了iNO治疗；非ARDS组发生率13%（2/15），无一例使用iNO治疗，两组PPHN发生率差异无统计学意义。在其他并发症方面，ARDS组合并气胸14例，肺出血7例；非ARDS组合并气胸2例，ARDS组发生气胸及肺出血比例虽高于非ARDS组，但差异无统计学意义，可能与样本量偏少有关。ARDS组死亡2例，该2例患儿住院期间OI值>50，达到体外膜肺氧合治疗的指征^［19］，家属要求终止治疗后于出生48 h内死亡；非ARDS组无死亡病例。

综上所述，重度MAS并发ARDS发生率高，在出生早期即表现出严重的呼吸窘迫，病情进展迅速，出生后1 h OI值即显著升高，需要更长时间的的有创机械通气；同时，并发ARDS的重度MAS患儿休克发生率较高。建议在管理重度MAS患儿过程中密切监测OI，早期诊断及治疗ARDS，同时密切评估组织灌注、积极防治休克。由于本研究样本量少，结果可能存在偏倚，需要大样本研究进一步证实。