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. 2021 Oct 6;81(10):1121–1127. doi: 10.1055/a-1471-4234

Targeted Removal of Axillary Lymph Nodes After Carbon Marking in Patients with Breast Cancer Treated with Primary Chemotherapy

Gezielte Entfernung axillärer Lymphknoten nach Kohlenstoffmarkierung bei Patientinnen mit primär systemisch behandeltem Mammakarzinom

Steffi Hartmann 1,✉, Angrit Stachs 1, Thorsten Kühn 2, Jana de Boniface 3,4, Maggie Banys-Paluchowski 5,6, Toralf Reimer 1
PMCID: PMC8494517  PMID: 34629491

Abstract

In breast cancer patients who have received primary chemotherapy and then no longer have any suspicious lymph nodes clinically and/or on imaging, marking of initially suspicious axillary lymph nodes with targeted removal has recently been discussed and practised both in Germany and internationally as an alternative to complete axillary lymph node dissection. Tattooing of the suspicious lymph nodes with a highly purified carbon suspension is currently being investigated in clinical studies. Compared with other techniques, the advantages of this method are the high rate of intraoperative lymph node detection, avoidance of an immediately preoperative localisation procedure and the low costs. The practical aspects of lymph node tattooing and the current data regarding this method will be described.

Key words: breast cancer, lymph nodes, carbon marking, primary chemotherapy, targeted axillary dissection, TAD

Introduction

The radicality of axillary procedures in breast cancer patients with axillary lymph nodes that are not suspicious clinically and sonographically has been reduced in recent decades without a loss of oncological safety and for the benefit of patients due to lower complication rates. The ACOSOG-Z0011 study showed that complete axillary dissection (ALND) can be omitted for clinically node-negative patients having primary surgery without worsening the patientsʼ prognosis, even when up to two sentinel lymph nodes (SLN) are affected by metastasis 1 . Whether ALND can also be omitted in initially node-positive breast cancer patients who receive primary systemic therapy (PST) is a subject of discussion and prospective data are not currently available. On the one hand, significantly worse prognosis was shown for patients who still demonstrate lymph node metastases after PST, even if micrometastases or isolated tumour cells were detectable exclusively 2 . On the other hand, ALND has not been shown to date to have an advantage regarding axillary recurrence and distant metastasis-free and overall survival after 10 years compared with sentinel lymph node biopsy (SLNB) alone for initially node-positive patients following PST 3 . These data were obtained retrospectively, however. The aim is to reduce the associated morbidity through a less radical axillary intervention while ensuring equal oncological safety, including in initially node-positive patients who are given PST and achieve complete pathological remission (pCR) in the axilla. Depending on tumour biology, such conversion is possible in 40 to 74% of patients with initially node-positive disease by means of modern systemic therapy agents 4 ,  5 ,  6 . For instance, in the subgroup of patients with HER2-positive and triple-negative breast cancer who no longer have residual tumour pathologically in the breast after PST, 89.6% also no longer have detectable lymph node metastases 7 .

It is now also possible to omit ALND for patients who initially have suspicious axillary lymph nodes and in whom conversion to pathologically negative node status is achieved by PST. The Gynaecological Oncology Working Group (AGO) currently recommends targeted axillary dissection (TAD) for these patients as an alternative to ALND (in clinical studies where possible) 8 . This includes both axillary SLNB and targeted removal of one (or more) of the suspicious axillary lymph nodes marked before the PST (“target lymph node” – TLN) 9 . Compared with SLNB alone, for which a high false-negative rate (FNR) of 17% was found in these patients according to a meta-analysis, the FNR is 7% for removal of the TLN alone (“targeted lymph node biopsy” – TLNB). The FNR can be reduced further to 2 – 4% by combined removal of the lymph nodes by TAD 10 ,  11 ,  12 . Radioactive iodine 125 seeds were used initially for marking and intraoperative detection of the TLN. For radiation protection reasons, however, this procedure is not permitted in Germany and many other countries. Different methods of marking and removing the TLN are therefore being studied currently. Marking the TLN prior to PST with a metal clip under ultrasound guidance is technically easy and can be performed safely but an intraoperative TLN detection rate of only up to 80% is described in prospective studies 11 ,  13 . The high detection rate recently presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2020 for clip-marked TLNs of 94.3% in the TAXIS study (NCT03513614) cannot be translated to the situation after PST since 57.8% of the study participants had primary surgery 14 . An increase in the detection rate after PST to 96% and avoidance of additional preoperative localisation procedures are possible by using intraoperative ultrasound for TLN detection, but this requires that the operating surgeon has a high degree of sonographic experience 15 . There are currently very few data regarding the use of magnetic seeds, radar reflector and radiofrequency systems for TLNB as alternatives to marking with metal clips. Moreover, their use is associated with high costs and magnetic seeds can have a negative influence on the analysis of breast MRI scans by causing artefacts 16 . On the other hand, several prospective feasibility studies have already been published on low-cost marking of the TLN with carbon suspensions, which consistently report high detection rates. The practical TAD procedure will therefore be described below, and the available data will be presented.

Overview

Technical method of lymph node tattooing and subsequent TLNB

Tattooing of the TLN prior to PST is performed by injecting a highly purified carbon suspension under ultrasound guidance. Three carbon suspensions with the CE mark are available in Europe ( Table 1 ), which have been used to date in clinical studies of TLNB. The patient must be informed of the off-label use of the carbon solution before the tattooing, as it is licensed only for marking in the gastrointestinal tract and breast. The suspension should be shaken well immediately before the injection to ensure uniform distribution of the carbon particles. Local anaesthesia can be omitted if the injection does not take place in the same session as a minimally invasive histological or cytological biopsy of the TLN. A large enough needle should be used (CARBO-REP ® at least 20 G, Spot ® and Black Eye ™ at least 25 G). Under ultrasound vision, the needle is advanced into the suspicious lymph node and the solution is injected into the cortex (anteriorly, as far as possible). Immediately after the injection, the hyperechoic carbon particles are visible in the lymph node on ultrasound ( Fig. 1 ). The injection volume depends on the size of the lymph node. The needle is then withdrawn from the lymph node and more of the solution is injected into the perinodal tissue, if possible anterior to the TLN. The injection channel should not be tattooed as this can lead to permanent undesirable staining in the skin ( Fig. 2 ).

Table 1  Highly purified carbon suspensions with CE mark.

Product Manufacturer Pack size Approval Cost per use
CARBO-REP Sterylab (Italy) 12 × 2 ml Preoperative marking of breast lesions 36 Euro
Spot Endoscopic Marker GI Supply (USA) 10 × 5 ml Marking in the gastrointestinal tract 36 Euro
Black Eye Endoscopic Marker Standard Company Ltd (Korea) 10 × 5 ml Marking in the gastrointestinal tract 19 Euro
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Fig. 1.

Fig. 1

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 Hyperechoic carbon particles in the TLN (arrow) after tattooing. Immediately to the left of this, a further hypoechoic suspicious non-tattooed lymph node is visible.

Fig. 2.

Fig. 2

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 Permanent undesirable skin tattooing after carbon marking of the TLN.

After the PST additional marking of the TLN immediately before surgery is not necessary. After incising the skin and opening the axillary fascia, the grey to black marked perinodal tissue and the TLN are sought purely visually and removed ( Fig. 3 ). In patients with body tattoos on the upper body, detection of the iatrogenically tattooed lymph node can be more difficult if other lymph nodes are pigmented as a result of the cosmetic skin tattoo. A distinction is usually possible, however, as the perinodal tissue is pigmented only after TLN, so that a body tattoo is not an absolute contraindication to TLNB after carbon marking ( Fig. 4 ).

Fig. 3.

Fig. 3

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  a  Intraoperative detection of the tattooed perinodal tissue. b  Tattooed TLN immediately after removal.

Fig. 4.

Fig. 4

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 Pigmented axillary SLN after cosmetic tattoo on the upper arm. (The perinodal tissue is not pigmented, unlike TLNB after iatrogenic lymph node tattooing.)

Studies of the feasibility of TLNB after carbon marking

Choy et al. published the first prospective pilot study of carbon marking of suspicious axillary lymph nodes in 2015, which included 12 breast cancer patients who had primary systemic therapy. Immediately after fine needle aspiration (FNA) or core biopsy of the lymph node, 0.1 – 0.5 ml Spot was injected into the biopsied lymph node and adjacent perinodal tissue. After the systemic therapy, the marked lymph node was detected purely visually in all patients and was removed 17 . Further feasibility studies have been published since then ( Table 2 ), which uniformly report high detection rates for carbon-marked TLNs. Two South Korean studies used Charcotrace ™ for tattooing, a carbon suspension from the Australian Phebra company, which does not have a CE mark. Park et al. injected 0.2 – 0.8 ml of the solution into the TLN of 20 patients under ultrasound vision before PST and did not observe any complications. The detection rates for TLN and SLN were 100%, and the TLN corresponded to one of the SLNs in 75% of cases. The authors report a FNR of 0% for TAD but ALND was performed in only 12 patients and the case number for assessing the FNR is therefore very low 18 . Kim et al. conducted a retrospective analysis of 45 patients, though the Charcotrace injection (1.0 – 3.0 ml) was given only after PST into axillary lymph nodes that remained suspicious on ultrasound. In this study, too, no adverse effects due to the tattooing were observed; the tattooed lymph node was detected at operation in 44 patients (98%) and matched the SLN in 57% 19 . The design of this study deviates, however, from the procedure currently recommended in Germany, which specifies marking of the TLN prior to PST and recommends ALND in the case of clinically suspicious lymph nodes after PST 8 . In another retrospective study from Greece, the Spot solution available in Europe as a medical device was used in 75 subjects but here all sonographically suspicious lymph nodes (n = 1 – 5) were tattooed prior to PST with 0.3 – 0.7 ml suspension. The number of tattooed lymph nodes detected at operation matched the number marked before PST in 94.6% of cases and in all cases at least one tattooed lymph node was found at operation. The concordance rate of SLN and tattooed lymph nodes was 75.7%, and the FNR was not obtained as ALND was performed in only 24 subjects. The authors report that small foci of pigment deposits were visible in other lymph nodes on microscopy in 45% of the patients in the study in addition to the macroscopically visible tattooed lymph nodes. It must therefore be assumed that a certain migration of the carbon solution into other lymph nodes can take place. Microscopic detection of pigment alone (i.e., not visible with the naked eye) can therefore not be regarded as evidence of successful removal of the TLN 20 . The prospective study by Patel et al. included the 12 patients from the pilot study by Choy et al. referred to above 17 in addition to the 47 patients who received primary systemic therapy, in whom 0.1 – 1.0 ml Spot was injected under ultrasound vision into the cortex of the TLN and the perinodal fat tissue prior to PST. This study obtained a detection rate of 100% for the TLN and a concordance rate between TLN und SLN likewise of 100% after PST 21 . As in the other studies in which dual SLN marking with radioisotope and blue dye took place, the detection of blue-marked SLNs in the pigmented tissue is described by the authors as more difficult but is usually successful as the blue-dyed lymphatic vessel leading to the SLN can be identified 18 ,  20 ,  21 . Possibly, the use of two dark dyes and the associated difficulty in distinguishing them contributes to the very high concordance rate between the SLN and TLN. In a prospective multicentre Israeli study, 1 – 2 suspicious axillary lymph nodes were marked with Spot in 63 patients before or shortly after the start of the PST. Under ultrasound guidance 0.2 – 0.5 ml was injected into the lymph node cortex exclusively. Unlike the other studies already described, in line with the German AGO recommendations, SLN marking was performed only in the case of lymph node status that was no longer suspicious clinically and sonographically after PST. In 60 cases (95.2%), at least one tattooed lymph node was detected at operation. In 40 of 50 cases, in which a SLN was identified, this was also tattooed (80%). In 3 cases (5.6%) TLNs were involved by metastasis but not the corresponding SLN, so that a completing ALND was indicated as a result of the additional removal of the TLN 22 . The multicentre prospective British pre-ATNEC study included 110 participants but only 22 of them received PST and 88 had primary surgery. Carbon suspension 0.3 – 2.9 ml was used, either Spot or Black Eye. In the 22 patients who had neoadjuvant treatment, TLN and SLN matched in 100% but the detection rate of the TLN was significantly lower at 64% than in the group that had primary surgery, where it was 86%. This lower detection rate compared with the other studies was explained by the higher median volume of carbon solution of 2.0 ml, which led in 31 cases to diffuse black staining in the axillary tissue, making it more difficult to find the TLN. From ex vivo injection of carbon suspension into lymph nodes the authors defined a volume of 0.2 – 0.4 ml as sufficient to achieve leakage of carbon particles into the perinodal tissue but it remained open in the discussion whether metastatic lymph nodes were used before or after PST and which of the two suspensions was used in this study. Axillary skin staining was reported in one patient as an undesirable effect 23 .

Table 2  Overview of published feasibility studies with targeted removal of carbon-marked axillary lymph nodes after PST of breast cancer (n = 382 in total).

Study Number of patients (n) Carbon solution used DR of tattooed LNs (%) Tattooed LN = SLN (%)
PST: primary systemic therapy, DR: detection rate, LN: lymph node, SLN: sentinel lymph node
Park et al. 18 20 Charcotrace 100 75
Kim et al. 19 45 Charcotrace 98 57
Natsiopoulos et al. 20 75 Spot 94.6 75.7
Patel et al. 21 47 Spot 100 100
Allweis et al. 22 63 Spot 95.2 80
Goyal et al. 23 22 Spot
Black Eye		 64 100
Hartmann et al. 24 110 Spot
CARBO-REP		 93.6 59.7
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The largest feasibility study of tattooing of the axillary TLN published to date is the prospective, multicentre TATTOO study, which analysed the data from 110 patients who received primary systemic therapy. Spot or CARBO-REP 0.3 – 5.0 ml was used for ultrasound-guided lymph node tattooing prior to PST. Skin staining in the axilla occurred as an undesirable side effect in five patients (4.5%), and in four of these cases, besides tattooing the TLN and perinodal fat tissue, carbon was also injected actively into the injection channel towards the skin while withdrawing the needle. A TLN was detected at operation in 93.6% (103 of 110 cases) and the concordance rate with the SLN, which was marked only in the case of lymph nodes no longer clinically suspicious after PST, was 59.7%. A FNR of 9.1% (three of 33 cases) was found for TAD. This is below the generally accepted limit of 10% but is higher than in previous studies of TAD. The authors explain this, among other things, by the different definition of the SLN in the individual studies and the low total number of node-positive patients after PST in the TATTOO study as only patients with metastatic lymph nodes after PST who had complete ALND were included for calculation of the FNR 24 . Tattooing did not make histopathological lymph node assessment more difficult in any of the studies 17 ,  18 ,  21 ,  22 ,  24 .

Outlook

The listed studies have shown the feasibility of TLNB after PST and initial tattooing of the TLN though the optimal volume of the carbon suspension to be injected is currently unclear. This should be the subject of future studies, especially with regard to undesirable side effects such as skin tattooing and the TLN detection rate. The data on the FNR of TAD after carbon marking are very few and inconsistent (0 – 9.1%) 18 ,  24 . In particular, there are no prospective studies in which tattooing of the TLN is compared with other TAD techniques with regard to feasibility, detection rate and FNR. It has been shown in individual studies that the FNR is lower when several suspicious lymph nodes are marked than when only the first TLN, the so-called “lead lymph node metastasis”, is marked and removed 25 . The association between the number of marked lymph nodes and the FNR is further supported by the observation that individual lymph nodes show a heterogeneous response to PST 26 . The high costs of some markers can potentially make marking of a number of lymph nodes more difficult, however. In this context, the low cost of the carbon suspension is a further advantage.

Moreover, none of the TAD studies published hitherto had an oncological endpoint. A recent prospective cohort study in 78 patients shows that removal of the TLN in addition to the SLN led in only one case to ALND being performed and that this had no influence on the further treatment recommendation 27 . The question of an acceptable cut-off for the FNR thus remains unclear. There are also no prospective data currently for the optimal locoregional therapy of metastatic TAD lymph nodes after PST (completing ALND, radiation) so therapy options should be discussed by a multidisciplinary tumour board. In addition, none of the studies to date has evaluated quality of life and arm morbidity after TAD and TLNB. A comparison of different marking techniques appears particularly important here, as carbon-based marking, unlike probe-assisted techniques (including magnetic, radioactive and radar-based markers) and wire localisation, requires a certain degree of axillary exploration to visualise the dye.

These and other unanswered questions should be answered in the AXSANA study (NCT04373655, axsana.eubreast.com). The primary aims of this international, prospective, multicentre registry study initiated by the EUBREAST study group are both the oncological endpoints, disease-free 5-year survival and 3-year rate of axillary recurrence as well as the quality of life in 3000 initially node-positive breast cancer patients, in whom suspicious lymph nodes are no longer present on palpation and imaging following PST. The different axillary operation techniques (SLNB, TLNB, TAD, ALND) will be compared with one another. Secondary study aims that will be analysed include the different techniques for TLN marking and detection for patients who have TLNB or TAD with regard to detection rates, complications and FNR. All techniques known to date for TAD/TLNB are permitted in the study. Recruitment to the AXSANA study started in June 2020, and on 15.02.2021 86 centres in six countries had already begun the study 28 . In addition, the TATTOO study is continuing in Sweden, where, unlike Germany, TAD alone is not yet standard in breast cancer after PST and initially suspicious lymph nodes and ALND is currently performed in these patients so that further prospective data regarding FNR can be expected from a larger patient population. Although the costs of tattooing itself are low, they are not currently reimbursed by the statutory health insurers. Invoicing to cover the costs is not possible for all other axillary lymph node marking techniques either. In addition, the less radical axillary operation of TAD is reimbursed more poorly financially compared with ALND. In future, the specialist societies in particular should work actively to ensure that the introduction of such innovative techniques for the benefit of our patients is not penalised by worse financial remuneration.

Conclusions

The feasibility of TLNB of carbon marking in patients with initially node-positive breast cancer after PST has been investigated in a number of studies in over 380 patients and has shown high detection rates and low complication rates. Compared with other techniques, the advantages are the low cost and high patient comfort due to the elimination of additional preoperative, imaging-assisted localisation procedures, which are sometimes associated with additional radiation and pain ( Table 3 ). After informing patients about the off-label use, tattooing of the TLN can be performed under ultrasound control and purely visual intraoperative detection of the marked TLN after PST is possible in the majority of cases. The AXSANA study will be the first to deliver comparative data regarding other TAD techniques.

Table 3  Advantages and disadvantages of carbon marking of the TLN compared with other marking methods.

Advantages Disadvantages
Simple marking technique Optimal injection volume unclear
Low costs Off-label use
No additional preoperative localisation procedure needed Interaction with body tattoo
High patient comfort Transcutaneous localisation not possible
No additional radiation Axillary exploration necessary to visualise the dye
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Footnotes

Conflict of Interest/Interessenkonflikt The authors declare that they have no conflict of interest./Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Geburtshilfe Frauenheilkd. 2021 Oct 6;81(10):1121–1127. [Article in German]

Gezielte Entfernung axillärer Lymphknoten nach Kohlenstoffmarkierung bei Patientinnen mit primär systemisch behandeltem Mammakarzinom

Zusammenfassung

Die Markierung und gezielte Entfernung initial suspekter axillärer Lymphknoten bei Mammakarzinompatientinnen, die eine primäre Systemtherapie erhalten und anschließend klinisch und/oder bildgebend keine suspekten Lymphknoten mehr aufweisen, wird aktuell sowohl in Deutschland als auch international als Alternative zur kompletten axillären Lymphknotendissektion diskutiert und praktiziert. Hierzu wird derzeit die Tätowierung der suspekten Lymphknoten mit hochgereinigter Kohlenstoffsuspension im Rahmen klinischer Studien untersucht. Im Vergleich zu anderen Techniken sind Vorteile dieser Methode die hohe Detektionsrate des Lymphknotens intraoperativ, der Verzicht auf Lokalisationsverfahren unmittelbar präoperativ und die geringen Kosten. Im Folgenden sollen die praktische Durchführung der Lymphknotentätowierung und die aktuelle Datenlage zu dieser Methode erörtert werden.

Schlüsselwörter: Mammakarzinom, Lymphknoten, Kohlenstoffmarkierung, primäre Chemotherapie, targeted axillary dissection, TAD

Einleitung

Die Radikalität axillärer Eingriffe bei Mammakarzinompatientinnen mit klinisch und sonografisch nicht suspekten axillären Lymphknoten konnte in den vergangenen Jahrzehnten ohne einen Verlust an onkologischer Sicherheit und zum Vorteil der Betroffenen durch geringere Komplikationsraten reduziert werden. So wurde in der ACOSOG-Z0011-Studie für primär operierte, klinisch nodal-negative Patientinnen gezeigt, dass auch bei bis zu 2 metastatisch befallenen Sentinel-Lymphknoten (SLN) auf eine komplette Axilladissektion (ALND) verzichtet werden kann, ohne die Prognose der Patientinnen zu verschlechtern 1 . Ob auch bei initial nodal-positiven Mammakarzinompatientinnen, die eine primäre Systemtherapie (PST) erhalten, auf eine ALND verzichtet werden kann, wird diskutiert, prospektive Daten hierzu liegen aktuell nicht vor. So wurde zwar einerseits eine signifikant schlechtere Prognose für Patientinnen gezeigt, die nach PST noch Lymphknotenmetastasen aufwiesen, auch wenn ausschließlich Mikrometastasen oder isolierte Tumorzellen nachweisbar waren 2 . Andererseits konnte ein Vorteil durch eine ALND bezüglich axillärer Rezidive und fernmetastasenfreiem und Gesamtüberleben nach 10 Jahren gegenüber einer alleinigen Sentinel Lymph Node Biopsy (SLNB) für initial nodal-positive Patientinnen nach PST bisher nicht gezeigt werden 3 . Diese Daten wurden jedoch retrospektiv erhoben. Ziel ist es, auch für initial nodal-positive Patientinnen, die eine PST erhalten und axillär eine pathologische Komplettremission (pCR) erreichen, durch eine weniger radikale axilläre Intervention die damit assoziierte Morbidität bei gleicher onkologischer Sicherheit zu reduzieren. Durch moderne Systemtherapeutika ist abhängig von der Tumorbiologie eine solche Konversion bei 40 bis 74% der Patientinnen mit initial nodal-positiver Erkrankung möglich 4 ,  5 ,  6 . So lassen sich zum Beispiel in der Subgruppe von Patientinnen mit HER2-positivem und triple-negativem Mammakarzinom, die nach PST pathologisch keinen Tumorrest in der Brust mehr aufweisen, zu 89,6% auch keine Lymphknotenmetastasen mehr nachweisen 7 .

Mittlerweile ist auch für Patientinnen, die initial suspekte axilläre Lymphknoten aufweisen und bei denen durch eine PST eine Konversion zu einem pathologisch negativen Nodalstatus erreicht wird, ein Verzicht auf eine ALND möglich. Die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) empfiehlt aktuell (möglichst im Rahmen klinischer Studien) als Alternative zur ALND für diese Patientinnen die „Targeted Axillary Dissection“ (TAD) 8 . Diese umfasst sowohl die axilläre SLNB als auch die gezielte Entfernung eines (oder mehrerer) vor der PST markierten suspekten axillären Lymphknotens („Target Lymph Node“ – TLN) 9 . Im Vergleich zur alleinigen SLNB, für die laut einer Metaanalyse in diesem Patientinnenkollektiv eine hohe Falsch-negativ-Rate (FNR) von 17% ermittelt wurde, liegt diese für die alleinige Entfernung des TLN („Targeted Lymph Node Biopsy“ – TLNB) bei 7%. Durch die kombinierte Entfernung der Lymphknoten im Rahmen der TAD lässt sich die FNR weiter auf 2 – 4% senken 10 ,  11 ,  12 . Für die Markierung und intraoperative Detektion des TLN wurden initial radioaktive Iod 125 -Seeds verwendet. Dieses Verfahren ist jedoch in Deutschland und vielen anderen Ländern aus strahlenschutzrechtlichen Gründen nicht zugelassen. Daher werden aktuell verschiedene Verfahren zur Markierung und Entfernung des TLN untersucht. Die Markierung des TLN vor der PST mit einem Metallclip unter Ultraschallsicht ist zwar technisch einfach und sicher durchführbar, jedoch ist in prospektiven Studien lediglich eine intraoperative Detektionsrate (DR) des TLN von unter 80% beschrieben 11 ,  13 . Die im Rahmen des San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2020 aktuell vorgestellte hohe DR für clipmarkierte TLNs von 94,3% im Rahmen der TAXIS-Studie (NCT03513614) lässt sich vor dem Hintergrund, dass 57,8% der Studienteilnehmerinnen primär operiert wurden, nicht auf die Situation nach PST übertragen 14 . Eine Steigerung der DR nach PST auf 96% und die Vermeidung zusätzlicher präoperativer Lokalisationsprozeduren ist zwar durch den intraoperativen Ultraschall zur TLN-Detektion möglich, dies erfordert jedoch eine hohe sonografische Erfahrung des durchführenden Operateurs 15 . Für die Verwendung von magnetischen Seeds, Radarreflektor- und Radiofrequenzsystemen als Alternativen zur Markierung mit Metallclips liegen derzeit nur sehr wenige Daten für die TLNB vor. Darüber hinaus ist deren Anwendung mit hohen Kosten verbunden und magnetische Seeds können durch die Verursachung von Artefakten die Auswertbarkeit von Mamma-MRT-Untersuchungen negativ beeinflussen 16 . Für die kostengünstige Markierung des TLN mit Kohlenstoffsuspensionen dagegen sind bereits mehrere prospektive Machbarkeitsstudien publiziert, die einheitlich hohe DRs berichten. Daher sollen im Folgenden die praktische Durchführung dieser TAD-Technik beschrieben und die hierzu verfügbaren Daten vorgestellt werden.

Übersicht

Technische Durchführung von Lymphknotentätowierung und anschließender TLNB

Die Tätowierung des TLN vor der PST erfolgt durch Injektion einer hochgereinigten Kohlenstoffsuspension unter Ultraschallsicht. Es stehen in Europa 3 Kohlenstoffsuspensionen mit CE-Siegel zur Verfügung ( Tab. 1 ), die bisher in klinischen Studien zur TLNB verwendet wurden. Die Patientin muss vor der Tätowierung über den Off-Label-Use der Kohlenstofflösung aufgeklärt werden, da eine Zulassung nur für Markierungen im Gastrointestinaltrakt bzw. an der Mamma vorliegt. Unmittelbar vor der Injektion sollte die Suspension gut aufgeschüttelt werden, um eine gleichmäßige Verteilung der Kohlenstoffpartikel zu gewährleisten. Erfolgt die Injektion nicht in gleicher Sitzung wie die minimalinvasive histologische oder zytologische Abklärung des TLN, kann auf eine Lokalanästhesie verzichtet werden. Es sollte eine ausreichend dicke Kanüle verwendet werden (CARBO-REP ® mindestens 20 G, Spot ® und Black Eye ™ mindestens 25 G). Unter Ultraschallsicht wird die Kanüle in den suspekten Lymphknoten eingeführt und die Lösung in die Rinde (möglichst ventral) injiziert. Unmittelbar nach der Injektion sind die echoreichen Kohlenstoffpartikel sonografisch im Lymphknoten sichtbar ( Abb. 1 ). Das Injektionsvolumen ist abhängig von der Größe des Lymphknotens. Anschließend wird die Kanüle aus dem Lymphknoten zurückgezogen und ein weiterer Teil der Lösung in das perinodale Gewebe, möglichst ventral des TLN, injiziert. Auf die Tätowierung des Injektionskanals sollte verzichtet werden, da dies zu permanenten unerwünschten Verfärbungen im Hautbereich führen kann ( Abb. 2 ).

Tab. 1  Hochgereinigte Kohlenstoffsuspensionen mit CE-Siegel.

Präparat Hersteller Packungsgröße Zulassung Kosten pro Anwendung
CARBO-REP Sterylab (Italien) 12 × 2 ml präoperative Markierung Mammaläsionen 36 Euro
Spot Endoscopic Marker GI Supply (USA) 10 × 5 ml Markierungen im Gastrointestinaltrakt 36 Euro
Black Eye Endoscopic Marker Standard Company Ltd. (Korea) 10 × 5 ml Markierungen im Gastrointestinaltrakt 19 Euro
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Abb. 1.

Abb. 1

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 Echoreiche Kohlenstoffpartikel im TLN (Pfeil) nach Tätowierung. Unmittelbar links davon ist ein weiterer echoarmer, suspekter, nicht tätowierter Lymphknoten sichtbar.

Abb. 2.

Abb. 2

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 Permanente unerwünschte Hauttätowierung nach Kohlenstoffmarkierung des TLN.

Nach der PST ist unmittelbar präoperativ keine zusätzliche Markierung des TLN notwendig. Nach Hautinzision und Eröffnung der Fascia axillaris werden das grau bis schwarz markierte perinodale Gewebe und der TLN rein visuell aufgesucht und entfernt ( Abb. 3 ). Bei Patientinnen mit Körpertätowierungen im Bereich des Oberkörpers kann die Detektion des iatrogen tätowierten Lymphknotens erschwert sein, wenn weitere durch das kosmetische Hauttattoo pigmentierte Lymphknoten vorliegen. Eine Unterscheidung ist jedoch in der Regel durch das perinodal pigmentierte Gewebe, welches nur der TLN aufweist, möglich, sodass ein Körpertattoo keine absolute Kontraindikation für eine TLNB nach Kohlenstoffmarkierung darstellt ( Abb. 4 ).

Abb. 3.

Abb. 3

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  a  Intraoperative Detektion des tätowierten perinodalen Gewebes. b  Tätowierter TLN unmittelbar nach der Exstirpation.

Abb. 4.

Abb. 4

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 Pigmentierter axillärer SLN nach kosmetischer Tätowierung am Oberarm. (Das perinodale Gewebe ist im Unterschied zur TLNB nach iatrogener Lymphknotentätowierung nicht pigmentiert.)

Studien zur Machbarkeit der TLNB nach Kohlenstoffmarkierung

Choy et al. publizierten 2015 die erste prospektive Pilotstudie zur Kohlenstoffmarkierung suspekter axillärer Lymphknoten, in welche 12 primär systemisch behandelte Mammakarzinompatientinnen eingeschlossen wurden. Es wurden unmittelbar nach der Feinnadelaspiration (FNA) oder Stanzbiopsie des Lymphknotens 0,1 – 0,5 ml Spot in den biopsierten Lymphknoten und das angrenzende perinodale Gewebe injiziert. Nach der Systemtherapie konnte bei allen Patientinnen der markierte Lymphknoten intraoperativ rein visuell detektiert und entfernt werden 17 . Seither sind weitere Machbarkeitsstudien veröffentlicht worden ( Tab. 2 ), die einheitlich hohe Detektionsraten für kohlenstoffmarkierte TLNs berichten. Zwei südkoreanische Studien verwendeten zur Tätowierung Charcotrace ™ , eine Kohlenstoffsuspension der australischen Firma Phebra, die kein CE-Siegel hat. Park et al. applizierten bei 20 Patientinnen 0,2 – 0,8 ml der Lösung vor der PST unter Ultraschallsicht in den TLN und beobachteten keine Komplikationen. Die Detektionsraten für TLN und SLN lagen bei jeweils 100%, in 75% der Fälle entsprach der TLN einem der SLNs. Zwar geben die Autoren eine FNR für die TAD von 0% an, jedoch ist lediglich bei 12 Patientinnen eine ALND durchgeführt worden und daher die Fallzahl zur Beurteilung der FNR sehr gering 18 . Kim et al. führten eine retrospektive Auswertung von 45 Patientinnen durch, wobei jedoch die Charcotrace-Injektion (1,0 – 3,0 ml) erst nach der PST in sonografisch persistierend suspekte axilläre Lymphknoten erfolgte. Auch in dieser Untersuchung wurden keine unerwünschten Wirkungen durch die Tätowierung beobachtet, der tätowierte Lymphknoten konnte bei 44 Patientinnen (98%) intraoperativ detektiert werden und stimmte in 57% mit dem SLN überein 19 . Diese Studie weicht jedoch in ihrem Design von dem aktuell in Deutschland empfohlenen Vorgehen ab, welches die Markierung des TLN vor der PST vorsieht und im Falle klinisch suspekter Lymphknoten nach PST eine ALND empfiehlt 8 . In einer weiteren retrospektiven Untersuchung aus Griechenland wurde zwar die in Europa als Medizinprodukt verfügbare Spot-Lösung bei 75 Probanden verwendet, jedoch wurden hier vor der PST alle sonografisch suspekten Lymphknoten (n = 1 – 5) mit 0,3 – 0,7 ml Suspension tätowiert. Die Zahl intraoperativ detektierter tätowierter Lymphknoten stimmte mit der Anzahl vor der PST markierter in 94,6% der Fälle überein, in allen Fällen konnte mindestens 1 tätowierter Lymphknoten intraoperativ dargestellt werden. Die Übereinstimmungsrate von SLN und tätowierten Lymphknoten lag bei 75,7%, eine FNR wurde nicht ermittelt, da eine ALND nur bei 24 Probanden durchgeführt wurde. Die Autoren berichten, dass in 45% der untersuchten Fälle zusätzlich zu den makroskopisch sichtbaren, tätowierten Lymphknoten in der Mikroskopie in weiteren Lymphknoten kleine Foci mit Pigmentablagerungen sichtbar waren. Man muss also davon ausgehen, dass eine gewisse Migration der Kohlenstofflösung in andere Lymphknoten stattfinden kann. Ein alleiniger mikroskopischer (d. h. nicht mit bloßem Auge sichtbarer) Pigmentnachweis kann daher nicht als Nachweis einer erfolgreichen Entfernung des TLN gewertet werden 20 . In die prospektive Studie von Patel et al. wurden zusätzlich zu den 47 primär systemisch behandelten Patientinnen, bei denen vor der PST 0,1 – 1,0 ml Spot unter Ultraschallsicht in die Rinde des TLN und das perinodale Fettgewebe appliziert wurde, die 12 Probandinnen aus der bereits erwähnten Pilotstudie von Choy et al. 17 eingeschlossen. Es wurden eine DR für den TLN von 100% und eine Übereinstimmungsrate zwischen TLN und SLN von ebenfalls 100% nach PST ermittelt 21 . Wie auch in den anderen Studien, in denen eine duale SLN-Markierung mit Radioisotop und Blaufarbstoff erfolgte, wird von den Autoren die Detektion blau markierter SLNs im pigmentierten Gewebe zwar als erschwert beschrieben, gelingt jedoch in der Regel durch die Identifizierung des zum SLN führenden blaugefärbten Lymphgefäßes 18 ,  20 ,  21 . Möglicherweise trägt die Verwendung von 2 dunklen Farbstoffen und die damit verbundene erschwerte Differenzierung zu der sehr hohen Übereinstimmungsrate zwischen dem SLN und TLN bei. In einer prospektiven, multizentrischen israelischen Studie wurden 1 – 2 suspekte axilläre Lymphknoten bei 63 Probanden vor oder kurz nach dem Beginn der PST mit Spot markiert. Es wurden sonografisch gestützt 0,2 – 0,5 ml ausschließlich in die Lymphknotenrinde injiziert. Im Gegensatz zu den anderen bereits erörterten Studien wurde analog der deutschen AGO-Empfehlungen lediglich bei klinisch und sonografisch nicht mehr suspektem Lymphknotenstatus nach PST eine SLN-Markierung durchgeführt. In 60 Fällen (95,2%) konnte mindestens ein tätowierter Lymphknoten intraoperativ detektiert werden. In 40 von 50 Fällen, in welchen ein SLN identifiziert wurde, war dieser auch tätowiert (80%). In 3 Fällen (5,6%) waren zwar TLNs metastatisch befallen, nicht jedoch der mit diesen nicht übereinstimmende SLN, sodass durch die zusätzliche Entfernung des TLN eine komplettierende ALND indiziert wurde 22 . Die ebenfalls multizentrische, prospektive britische pre-ATNEC-Studie hat zwar 110 Teilnehmer eingeschlossen, von diesen erhielten jedoch nur 22 eine PST, 88 wurden primär operiert. Verwendet wurden 0,3 – 2,9 ml Kohlenstoffsuspension, und zwar entweder Spot oder Black Eye. Zwar stimmten bei den 22 neoadjuvant behandelten Probanden in 100% der Fälle TLN und SLN überein, jedoch war die DR des TLN mit 64% signifikant geringer als in der primär operierten Gruppe mit 86%. Diese im Vergleich zu den anderen Studien geringere DR wurde mit dem höheren medianen Volumen an verwendeter Kohlenstofflösung von 2,0 ml begründet, welche in 31 Fällen zu einer diffusen Schwarzfärbung im axillären Gewebe und damit erschwerten Auffindbarkeit des TLN führte. Zwar definierten die Autoren durch Ex-vivo-Injektion von Kohlenstoffsuspension in Lymphknoten ein Volumen von 0,2 – 0,4 ml als ausreichend, um auch einen Austritt der Kohlenstoffpartikel in das perinodale Gewebe zu erreichen, jedoch blieb in der Diskussion offen, ob hierfür metastatisch durchsetzte Lymphknoten vor oder nach PST verwendet wurden und mit welcher der beiden Suspensionen diese Untersuchung durchgeführt wurde. Als unerwünschte Nebenwirkung wurde bei einer Patientin eine axilläre Hautverfärbung berichtet 23 .

Tab. 2  Überblick der publizierten Machbarkeitsstudien mit gezielter Entfernung kohlenstoffmarkierter axillärer Lymphknoten nach PST beim Mammakarzinom (n = 382 insgesamt).

Studie Anzahl Probanden (n) verwendete Kohlenstofflösung DR tätowierter LK (%) tätowierter LK = SLN (%)
PST: primäre Systemtherapie, DR: Detektionsrate, LK: Lymphknoten, SLN: Sentinel Lymph Node
Park et al. 18 20 Charcotrace 100 75
Kim et al. 19 45 Charcotrace 98 57
Natsiopoulos et al. 20 75 Spot 94,6 75,7
Patel et al. 21 47 Spot 100 100
Allweis et al. 22 63 Spot 95,2 80
Goyal et al. 23 22 Spot
Black Eye		 64 100
Hartmann et al. 24 110 Spot
CARBO-REP		 93,6 59,7
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Die größte bisher publizierte Machbarkeitsstudie zur Tätowierung des axillären TLN ist die prospektive, multizentrische TATTOO-Studie, in welcher die Daten von 110 primär systemisch therapierten Patientinnen ausgewertet wurden. Zur sonografisch gestützten Lymphknotentätowierung vor der PST wurden 0,3 – 5,0 ml Spot oder CARBO-REP verwendet. Bei 5 Patientinnen (4,5%) trat als unerwünschte Nebenwirkung eine Hautverfärbung in der Axilla auf, wobei in 4 von diesen Fällen neben der Tätowierung von TLN und perinodalem Fettgewebe auch Kohlenstoff aktiv in den Stichkanal Richtung Haut beim Zurückziehen der Nadel injiziert wurde. Ein TLN konnte in 93,6% (103 von 110 Fällen) intraoperativ detektiert werden, die Übereinstimmungrate mit dem SLN, welcher nur bei klinisch nicht mehr suspekten Lymphknoten nach PST markiert wurde, lag bei 59,7%. Für die TAD wurde eine FNR von 9,1% (3 von 33 Fällen) ermittelt. Diese liegt zwar unter der allgemein akzeptierten Grenze von 10%, jedoch höher als in früheren Untersuchungen zur TAD. Die Autoren begründen dies unter anderem mit der in den einzelnen Studien differierenden Definition des SLN und der niedrigen Gesamtzahl von nodal-positiven Patientinnen nach der PST in der TATTOO-Studie, da ausschließlich Fälle mit metastatisch befallenen Lymphknoten nach PST, welche eine komplette ALND erhalten haben, für die Berechnung der FNR herangezogen werden 24 . Durch die Tätowierung war die histopathologische Lymphknotenbeurteilung in keiner der Studien erschwert 17 ,  18 ,  21 ,  22 ,  24 .

Ausblick

Die aufgeführten Studien haben die Machbarkeit der TLNB nach PST und initialer Tätowierung des TLN nachgewiesen, wobei das optimale Volumen der zu injizierenden Kohlenstoffsubstitution aktuell unklar ist. Dies sollte insbesondere im Hinblick auf unerwünschte Nebenwirkungen wie Hauttätowierungen und die Detektionsrate des TLN Gegenstand zukünftiger Studien sein. Die Datenlage zur FNR der TAD nach Kohlenstoffmarkierung ist sehr gering und inhomogen (0 – 9,1%) 18 ,  24 . Insbesondere liegen aktuell keine prospektiven Studien vor, in welchen die Tätowierung des TLN im Hinblick auf Machbarkeit, DR und FNR mit anderen TAD-Techniken verglichen wird. In einzelnen Studien konnte gezeigt werden, dass die FNR bei Markierung mehrerer suspekter Lymphknoten niedriger ist, als wenn nur der erste TLN, die sogenannte „Leit-Lymphknotenmetastase“, markiert und entfernt wird 25 . Der Zusammenhang zwischen der Anzahl markierter Lymphknoten und der FNR wird ferner durch die Beobachtung unterstützt, dass einzelne Lymphknoten ein heterogenes Ansprechen auf die PST aufweisen 26 . Die hohen Kosten von einigen Markern können allerdings die Markierung von mehreren Lymphknoten potenziell erschweren. In diesem Kontext stellen niedrige Kosten der Kohlenstoffsuspension einen weiteren Vorteil dar.

Weiterhin hatte keine der bisher publizierten TAD-Studien einen onkologischen Endpunkt. Eine aktuelle prospektive Kohortenstudie zeigt bei 78 Patientinnen, dass die zusätzliche Entfernung des TLN zum SLN nur in einem Fall dazu führte, dass eine ALND durchgeführt wurde und dies auf die weitere Therapieempfehlung keinen Einfluss hatte 27 . Somit bleibt die Frage nach einem akzeptablen Cut-off für die FNR unklar. Auch für die optimale lokoregionäre Therapie bei metastatisch befallenen TAD-Lymphknoten nach PST (komplettierende ALND, Radiatio) liegen aktuell keine prospektiven Daten vor, eine Diskussion der Therapieoptionen sollte daher im interdisziplinären Tumorboard erfolgen. Des Weiteren hat keine der bisherigen Studien die Lebensqualität und die Armmorbidität nach der TAD bzw. TLNB evaluiert. Hier erscheint der Vergleich unterschiedlicher Markierungstechniken besonders wichtig, da die kohlenstoffbasierte Markierung im Gegensatz zu sondengestützten Techniken (u. a. magnetische, radioaktive und radarbasierte Marker) und zur Drahtlokalisation eine gewisse Axillaexploration zur Visualisierung des Farbstoffs erfordert.

Diese und weitere offenen Fragen sollen im Rahmen der AXSANA-Studie (NCT04373655, axsana.eubreast.com) beantwortet werden. Die von der EUBREAST-Studiengruppe initiierte internationale, prospektive, multizentrische Registerstudie untersucht als primäre Studienziele sowohl die onkologischen Endpunkte krankheitsfreies 5-Jahres-Überleben und 3-Jahres-Rate axillärer Rezidive als auch die Lebensqualität bei 3000 initial nodal-positiven Mammakarzinompatientinnen, bei denen nach PST palpatorisch und bildgebend keine suspekten Lymphknoten mehr vorliegen. Dabei werden die verschiedenen axillären Operationstechniken (SLNB, TLNB, TAD, ALND) miteinander verglichen. Als sekundäre Studienziele sollen unter anderem für Patientinnen, die eine TLNB oder TAD erhalten, die verschiedenen Techniken zur TLN-Markierung und -Detektion hinsichtlich DR, Komplikationen und FNR analysiert werden. Alle bisher bekannten Techniken für TAD/TLNB sind in der Studie zugelassen. Die Rekrutierung der AXSANA-Studie hat im Juni 2020 begonnen, am 15.02.2021 waren bereits 86 Zentren in 6 Ländern initiiert 28 . Des Weiteren wird die TATTOO-Studie in Schweden, wo im Gegensatz zu Deutschland die alleinige TAD nach PST und initial suspekten Lymphknoten beim Mammakarzinom noch kein Standard ist und aktuell bei diesen Patientinnen eine ALND durchgeführt wird, fortgeführt, sodass hieraus an einem größeren Patientinnenkollektiv weitere prospektive Daten zur FNR erwartet werden. Obwohl die Kosten für die Tätowierung selbst gering sind, werden sie aktuell nicht von den Krankenkassen erstattet. Auch für alle anderen Markierungstechniken der axillären Lymphknoten ist keine kostendeckende Abrechnung möglich. Hinzu kommt, dass die weniger radikale axilläre Operation der TAD im Vergleich zur ALND finanziell schlechter vergütet wird. In Zukunft sollte insbesondere durch die Fachgesellschaften aktiv daraufhin gearbeitet werden, dass die Einführung solch innovativer Techniken zum Vorteil unserer Patientinnen nicht durch eine Verschlechterung der finanziellen Vergütung bestraft wird.

Schlussfolgerungen

Die Machbarkeit der TLNB nach Kohlenstoffmarkierung bei Patientinnen mit initial nodal-positivem Mammakarzinom nach PST ist in mehreren Studien an über 380 Probandinnen untersucht worden und hat hohe DRs und niedrige Komplikationsraten gezeigt. Im Vergleich zu anderen Techniken sind die niedrigen Kosten und der hohe Patientinnenkomfort durch den Wegfall zusätzlicher präoperativer, bildgebend gesteuerter Lokalisationsmaßnahmen, die teilweise mit zusätzlicher Strahlenbelastung und Schmerzen einhergehen, von Vorteil ( Tab. 3 ). Nach Aufklärung über den Off-Label-Use kann die Tätowierung des TLN unter Ultraschallsicht durchgeführt werden, und eine Detektion des markierten TLN nach PST rein visuell intraoperativ ist in der Mehrzahl der Fälle möglich. Die AXSANA-Studie wird erstmals vergleichende Daten zu anderen TAD-Techniken liefern.

Tab. 3  Vor- und Nachteile der Kohlenstoffmarkierung des TLN im Vergleich zu anderen Markierungsverfahren.

Vorteile Nachteile
einfache Markierungstechnik optimales Injektionsvolumen unklar
niedrige Kosten Off-Label-Use
kein zusätzliches präoperatives Lokalisationsverfahren notwendig Interaktion mit Körpertattoo
hoher Patientinnenkomfort keine transkutane Lokalisation möglich
keine zusätzliche Strahlenbelastung Axillaexploration zur Visualisierung des Farbstoffs notwendig
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