Abstract
目的
探讨静脉滴注联合关节腔内注射氨甲环酸后引流管夹闭时间对人工全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）术后失血量的影响并评价其安全性。
方法
于 2015 年 9 月—2016 年 7 月拟行单侧初次 TKA 的 102 例患者中，选取 80 例符合选择标准的女性患者纳入研究。所有患者随机分为对照组（A 组）、30 min 组（B 组）、60 min 组（C 组）和 90 min 组（D 组），每组 20 例。4 组患者年龄、体质量指数、患膝侧别、病因、病程以及术前血红蛋白、白蛋白、红细胞压积等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。所有患者均于松止血带前 10 min 静脉滴注氨甲环酸氯化钠 100 mL（含 1 g 氨甲环酸）。关闭切口后，B、C、D 组通过引流管向关节腔内注射相同浓度氨甲环酸氯化钠 60 mL 并夹闭引流管，A 组同法注射 60 mL 生理盐水；A、B 组于引流管夹闭后 30 min、C 组于 60 min、D 组于 90 min 后恢复引流。记录各组患者术后 24 h 引流量、总失血量，术后血红蛋白、白蛋白减少量，术后输血次数及输血量，以及下肢深静脉血栓形成、肺栓塞发生情况。
结果
B、C、D 组术后 24 h 引流量及总失血量均少于 A 组，其中 C、D 组与 A 组比较差异有统计学意义（P<0.05），B 组与 A 组比较差异无统计学意义（P>0.05）。B 组术后 24 h 引流量高于 C、D 组，且与 D 组比较差异有统计学意义（P<0.05）；C、D 组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。B、C、D 组总失血量组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。A～D 组血红蛋白、白蛋白减少量呈逐渐降低趋势，但各组间差异无统计学意义（P>0.05）。所有患者术后均无下肢深静脉血栓形成及肺栓塞发生。D 组 1 例患者术后第 3 天白蛋白 28 g/L，静脉输入人血白蛋白 20 g；其余患者均未输血。
结论
静脉滴注联合关节腔内注射氨甲环酸可减少 TKA 围手术期失血量；关节腔内注射氨甲环酸后引流管夹闭 60 min 后再恢复引流止血效果最佳，并且不增加症状性下肢深静脉血栓形成和肺栓塞发生率。
Keywords: 人工全膝关节置换术, 氨甲环酸, 术后引流, 失血量
Abstract
Objective
To investigate the effect and safety of time of temporarily-closed wound drainage on blood loss of primary total knee arthroplasty (TKA) after intravenous and intra-articular injection of tranexamic acid (TXA).
Methods
Eighty female patients were selected from 102 patients who underwent primary TKA between September 2015 and July 2016, who were randomly divided into 4 groups: control group (group A), 30 minutes group (group B), 60 minutes group (group C), and 90 minutes group (group D), 20 patients each group. No significant difference was found in age, body mass index, side, pathogen, duration, and preoperative hemoglobin, albumin, and hematocrit between 4 groups (P>0.05). All the patients received intravenous injection of 1 g TXA at 10 minutes before removing the tourniquet. The patients in group A were injected with 60 mL normal saline into the articular cavity and closed drainage after surgery, while the patients in groups B, C, and D were injected with 60 mL TXA into the articular cavity and closed drainage for 30, 60, and 90 minutes respectively. The volume of drainage at 24 hours after operation, the total blood loss, the postoperative hemoglobin level, maximum hemoglobin loss, albumin loss, the volume and frequency of blood transfusion, venous thrombo embolism rate, and pulmonary embolism rate were recorded and compared between groups.
Results
The volume of drainage and total blood loss in groups B, C, and D were less than those of group A, showing significant difference between groups C, D and group A (P<0.05), but no significant difference between group B and group A (P>0.05). The volume of drainage at 24 hours after operation in group B was higher than that in groups C and D, showing significant difference between groups B and D (P<0.05), but no significant difference was found between groups C and D (P>0.05). There was no significant difference in the total blood loss between groups B, C, and D (P>0.05). The hemoglobin loss and albumin loss gradually decreased from groups A to D, but no significant difference was found between groups (P>0.05). No venous thrombo embolism and pulmonary embolism occurred. The hemoglobin value decreased to 28 g/L at 3 days after operation in 1 patient of group D, who received venous transfusion of 20 g human albumin.
Conclusion
Intravenous and topical application of TXA in TKA can significantly decrease postoperative bleeding. Topical TXA combined with 60 minutes temporarily-closed wound drainage may reduce postoperative blood loss to the greatest extent without increasing the risk of venous thrombo and pulmonary embolism event after TKA．
Keywords: Total knee arthropalsty, tranexamic acid, postoperative drainage, blood loss volume
人工全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）是治疗终末期膝关节疾病的有效方案，然而术中、术后出血是影响患者术后康复的主要问题之一。为了减少术中出血，保证术野清晰，临床多使用止血带。虽然止血带的应用减少了术中出血量，但限制了术中创面的有效彻底止血，导致止血带松解后失血大量增加。同时，止血带的使用可过度激发纤溶系统[1]，研究表明人体内纤溶系统亢进是导致围术期失血的主要原因[2-3]。因此，抗纤溶类止血药氨甲环酸逐渐用于临床。虽然有研究证实关节腔内注射氨甲环酸浸泡创面能减少失血量[4-5]，但注射后引流管夹闭时间太短，可能止血效果不满意；若夹闭时间太长，则可能引起血凝块堵塞引流管、腔内大量液体集聚，进而使膝关节肿胀、压迫周围神经及血管、增加下肢瘀斑及深静脉血栓形成发生风险等问题。为评估联合给药在降低单侧 TKA 术后失血量的有效性与安全性，探讨氨甲环酸关节腔内注射合理作用时间，我们进行了前瞻性随机对照试验。报告如下。
1. 临床资料
1.1. 患者选择标准
纳入标准：① 终末期膝关节疾病，拟行单侧初次 TKA 的患者；② 术前血红蛋白、红细胞、白蛋白、凝血功能等无明显异常者；③ 患者对治疗及试验方案知情同意。排除标准：① 合并血液系统疾病；② 合并心衰、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾功能不全等重大疾病；③ 病变部位合并血管疾病；④ 有抗凝药物或长期大量避孕药物服用史；⑤ 既往有血栓病史或腹部、下肢静脉彩超检查显示血栓者；⑥ 中途改行其他治疗方式或未完成随访者。
2015 年 9 月—2016 年 7 月我科共收治 102 例终末期膝关节疾病拟行单侧 TKA 患者，其中 80 例女性患者符合选择标准，纳入研究。患者根据入院先后排序，按随机数字表法分为对照组（A 组）、30 min 组（B 组）、60 min 组（C 组）、90 min 组（D 组），每组 20 例。本研究经我院伦理委员会批准，患者均知情同意。
1.2. 一般资料
A 组：患者年龄 50～70 岁，平均 62.3 岁。体质量指数（body mass index，BMI）为（26.08±1.99）kg/m2。左膝 12 例，右膝 8 例。病因：骨关节炎 15 例，类风湿关节炎 5 例。病程 3～8 年，平均 5.2 年。术前血红蛋白（127.50±8.31）g/L，白蛋白（41.49±3.39）g/L，红细胞压积 0.39±0.02。
B 组：患者年龄 51～79 岁，平均 65.6 岁。BMI 为（25.58±4.40）kg/m2。左膝 13 例，右膝 7 例。病因：骨关节炎 14 例，类风湿关节炎 6 例。病程 3～10 年，平均 5.4 年。术前血红蛋白（121.75±13.01）g/L，白蛋白（40.58±2.49）g/L，红细胞压积 0.38±0.04。
C 组：患者年龄 53～76 岁，平均 64.9 岁。BMI 为（24.85±3.33）kg/m2。左膝 12 例，右膝 8 例。病因：骨关节炎 13 例，类风湿关节炎 7 例。病程 4～8 年，平均 5.4 年。术前血红蛋白（126.25±11.76）g/L，白蛋白（40.03±3.54）g/L，红细胞压积 0.38±0.03。
D 组：患者年龄 55～74 岁，平均 66.0 岁。BMI 为（24.86±4.87）kg/m2。左膝 11 例，右膝 9 例。病因：骨关节炎 13 例，类风湿关节炎 7 例。病程 3～10 年，平均 5.6 年。术前血红蛋白（124.60±11.84）g/L，白蛋白（40.89±3.21）g/L，红细胞压积 0.37±0.03。
4 组患者年龄、BMI、患膝侧别、病因、病程以及术前血红蛋白、白蛋白及红细胞压积等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.3. 手术方法
手术由同一组医师完成。全麻下，距大腿跟部 3～4 cm 处上止血带后手术，压力设置为患者血压收缩压基础上增加 150 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；膝关节假体使用美国强生公司交叉韧带替代型骨水泥型假体。采用标准膝前正中切口，髌旁内侧入路暴露关节腔，屈膝切除前、后交叉韧带，封闭髓腔；假体安装完成后安置引流管，缝合皮肤前（松止血带前）10 min 静脉滴注氨甲环酸氯化钠 100 mL（含 1 g 氨甲环酸）。关闭切口后，B、C、D 组通过引流管向关节腔内注射相同浓度氨甲环酸氯化钠 60 mL 并夹闭引流管，A 组注射 60 mL 生理盐水并夹闭引流管；弹力绷带加压包扎切口后松止血带。A、B 组于引流管夹闭后 30 min 恢复引流，C、D 组分别于夹闭 60、90 min 后恢复引流。
1.4. 术后处理及观测指标
4 组术后处理方法一致。术后 8 h 开始给予低分子肝素钠，第 4 天改为口服利伐沙班，预防下肢深静脉血栓形成。所有患者均于术后 24 h 拔除引流管，记录 24 h 引流量。术后第 1、3 天复查血常规、血生化及凝血功能，记录血红蛋白、红细胞压积、白蛋白水平，分别计算术后第 1 天及第 3 天血红蛋白、白蛋白与术前差值，取最大值作为其减少量。若患者血红蛋白低于 80 g/L 进行输血；记录输血例数及输血量。术后第 4 天行彩色超声检查，观察肺栓塞、下肢深静脉血栓形成情况，并计算发生率。根据 Gross 方程计算患者总失血量，总失血量=术前血容量×（术前红细胞压积—术后红细胞压积）；根据 Nadler 方程计算术前血容量：术前血容量=k1×身高（m）+k2×体质量（kg）+k3。其中男性患者 k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1；女性患者 k1=0.356 1，k2=0.033 08，k3=0.183 3。患者术后第 1 天即可扶助行器下地行走，术后 14 d 左右切口拆线。
1.5. 统计学方法
采用 SPSS19.0 统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析；计数资料采用 χ2 检验，若不符合 χ2 检验条件（理论频数<5），则采用 Fisher 确切概率法；检验水准取双侧α=0.05。
2. 结果
4 组手术均在 2 h 内完成。B、C、D 组术后 24 h 引流量及总失血量均低于 A 组，其中 C、D 组与 A 组比较差异有统计学意义（P<0.05），B 组与 A 组差异无统计学意义（P>0.05）。B 组术后 24 h 引流量高于 C、D 组，且与 D 组比较差异有统计学意义（P<0.05）；C、D 组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。B、C、D 组总失血量组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。A～D 组血红蛋白、白蛋白减少量呈逐渐降低趋势，但各组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 1。所有患者术后均无下肢深静脉血栓形成及肺栓塞发生。D 组 1 例患者术后第 3 天白蛋白为 28 g/L，静脉输入人血白蛋白 20 g；其余患者均未输血。
表 1.
Comparison of postoperative drainage volume at 24 hours, hemoglobin loss, albumin loss, and total blood loss between 4 groups (n=20,
)
4 组患者术后 24 h 引流量、血红蛋白减少量、白蛋白减少量及总失血量比较（n=20，
）
| 组别
Group |
术后 24 h 引流量（mL）
Drainage volume at 24 hours（mL） |
血红蛋白减少量（g/L）
Hemoglobin loss（g/L） |
白蛋白减少量（g/L）
Albumin loss（g/L） |
总失血量（mL）
Total blood loss（mL） |
|
*与 A 组比较 P<0.05，#与 B 组比较 P<0.05，△与 C 组比较 P<0.05
* Compared with group A, P<0.05;# compared with group B, P<0.05;△ compared with group C, P<0.05 | ||||
| A | 136.00±40.09△ | 28.00± 8.66 | 7.44±2.67 | 1 233.22±398.83△ |
| B | 113.30±49.21 | 25.30±11.97 | 6.37±2.70 | 991.42±311.03 |
| C | 73.75±64.76* | 24.65± 7.35 | 6.20±2.39 | 943.08±214.33* |
| D | 58.00±66.41*# | 23.55± 8.17 | 5.80±1.73 | 895.49±254.03* |
| 统计值
Statistic |
F=7.155
P=0.000 |
F=0.846
P=0.473 |
F=1.699
P=0.174 |
F=4.107
P=0.009 |
3. 讨论
氨甲环酸属于赖氨酸的合成衍生物，可通过与纤溶酶原的赖氨酸结合位点结合，竞争性阻断有赖氨酸残基的纤维蛋白与纤溶酶重链间的相互作用，从而拮抗纤维蛋白在纤溶酶作用下的溶解，达到止血目的[6-7]。研究表明，静脉或局部使用氨甲环酸均减少膝关节置换围手术期输血率，提高术后血红蛋白浓度，且局部使用氨甲环酸可降低术后膝关节肿胀程度，同时不增加下肢深静脉血栓形成的风险[8-9]。Wong 等[9]研究表明，在 TKA 术后关节腔内注射含 1.5 g 氨甲环酸的生理盐水 100 mL，可使围术期出血量由 1 610 mL 减少至 1 295 mL，而且不增加围手术期下肢深静脉血栓形成及肺栓塞等并发症的发生风险。Wang 等[10]在 TKA 术后关节腔内注射含氨甲环酸 1 g 的生理盐水 50 mL 并夹闭引流管 4 h 后恢复引流，48 h 后移除引流管，发现可明显降低围手术期失血量且不增加下肢深静脉血栓形成发生率，对于术后凝血功能也无明显影响。对于静脉联合局部使用氨甲环酸减少膝关节置换术围术期失血量，国内外均有报道，但局部使用氨甲环酸的作用时间少有研究。
本研究结果表明，静脉联合关节腔内注射氨甲环酸后引流管夹闭 30 min 再恢复引流，虽然术后 24 h 引流量及总失血量有所减少，但与对照组比较差异无统计学意义。而引流管夹闭 60 min 和 90 min 再恢复引流，其术后 24 h 引流量及总失血量明显减少，且与对照组比较差异均有统计学，而夹闭 60 min 与夹闭 90 min 两组间无显著差异，表明静脉联合关节腔内注射氨甲环酸后引流管夹闭 60 min 再恢复引流，能有效减少 TKA 术后出血，同时不增加症状性下肢深静脉血栓形成及肺栓塞的风险。对于血红蛋白减少以及白蛋白减少程度，虽然各组比较差异均无统计学意义，但与对照组相比其余各组均降低，表明静脉联合关节腔内注射氨甲环酸可以减少 TKA 围手术期失血量。
本研究 TKA 手术均在止血带下进行，且均在 2 h 内完成，未在术中松止血带，术中出血可忽略不计，故术后引流液除关节腔内注射的氨甲环酸氯化钠溶液之外，主要为松止血带后手术创面渗血。文献报道，TKA 术后 84% 的失血发生在术后 12 h 内，24 h 内失血量占总失血量的 94%[11]。静脉滴注联合关节腔内注射氨甲环酸后，早期夹闭引流管可使氨甲环酸以及早期出血在关节腔内聚集，增加关节腔内压力，起到压迫止血的作用，同时又可维持腔内氨甲环酸的血药浓度，达到最佳抗纤溶目的。若夹闭时间过短，可能无法达到最佳止血目的；而夹闭时间过久，可能会使关节腔内压力过高，压迫关节周围血管神经，增加静脉血栓形成风险，同时可能使皮下瘀斑面积增加、皮肤张力性水疱形成等并发症相应增多。故根据本研究结果，我们建议静脉滴注联合关节腔内注射氨甲环酸夹闭引流管 60 min 后恢复引流，24 h 后移除引流管。而对于膝关节骨关节炎及类风湿关节炎围手术期出血量的差异，目前尚缺少详细可信的研究，本次研究虽未对膝关节骨关节炎和类风湿关节炎的病种差异进行分析比较，但从 TKA 围手术期氨甲环酸应用整体数据分析，氨甲环酸对于两种疾病 TKA 围手术期失血量均有一定控制作用。
综上述，静脉联合关节腔内使用氨甲环酸能减少围手术期失血量，并且不增加术后症状性静脉血栓形成风险，关节腔内注射氨甲环酸后引流管夹闭 60 min 后恢复引流止血效果最佳。但本研究也有一定局限性：① 纳入患者数量有限，对统计学结果有一定影响；② 为确保实验各组之间的同质性，本次研究仅纳入女性患者，而未对男性患者进行研究；③ 基于纳入患者数量有限，未进行引流管夹闭更久时间的研究；④ 因纳入患者数量有限，本研究未进行组间病种同质性比较，且未对类风湿关节炎和骨关节炎 TKA 围术期出血量的差异进行分析研究。后续拟纳入更多样本量、采用更精确详尽的分组及试验方法进行再次研究，以推荐最合适的引流管夹闭时间，并论证其有效性及安全性。
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