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. 2017 Dec;31(12):1506–1511. [Article in Chinese] doi: 10.7507/1002-1892.201706076

miRNA 调控脂肪干细胞分化的研究进展

Research progress of miRNA regulation in differentiation of adipose-derived stem cells

兰庭 周 1,2, 雁婷 冯 2, 景兴 戴 2, 阳钧 欧 2,*
PMCID: PMC8498276  PMID: 29806396

Abstract

目的

总结近年来 miRNA 在调控脂肪干细胞（adipose-derived stem cells，ADSCs）分化中的研究进展。

方法

查阅近年来与 miRNA 和 ADSCs 分化调控相关的文献，详细分析其调节机制，并进行综述。

结果

在 ADSCs 分化过程中，miRNA 的表达会改变，并且 miRNA 可通过调节细胞分化相关的信号通路，调控 ADSCs 定向分化为脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞、神经细胞、肝细胞等。

结论

利用 miRNA 对 ADSCs 分化的调控作用，构建出符合需求的组织工程种子细胞，用于临床分子靶向治疗和干细胞治疗。

Keywords: miRNA, 脂肪干细胞, 多向分化

2001 年 Zuk 等[1]发现脂肪干细胞（adipose-derived stem cells，ADSCs）是一类具有多向分化性能的成体干细胞，它具有自我更新和多向分化特征，能分化为脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞、肌细胞、神经细胞等[2]。ADSCs 还具有治疗一些疾病的潜能，如糖尿病、肥胖、自身免疫性疾病、多发性硬化症、气管食管瘘等[3]。与其他类型干细胞相比，ADSCs 具有来源丰富、获取方法简单、不存在伦理问题，具有多向分化潜能和较低免疫原性等优点，使得其成为当前再生医学研究和应用的热点。

miRNA 是一类长约 22 nt 的非编码 RNA，一般以互补配对方式和靶基因结合，引导 RNA 诱导沉默复合物（RNA-induced silencing complex，RISC）清除 mRNA 或抑制 mRNA 的翻译，影响编码蛋白基因的表达[4]。miRNA 从基因组上转录后，生成具有 5’端帽子和3’端多聚腺苷酸的长片段初级转录本（primary miRNA，pri-miRNA）。在 Drosha 酶和辅助蛋白 DGCR8 的作用下，pri-miRNA 发生去帽子和脱腺苷化，形成长约 70 nt、具茎环结构的次级转录本（miRNA precursor，pre-miRNA）。在 Ran-GTP 和核转运蛋白 Exportin-5 的协作下，pre-miRNA 从细胞核内转运到细胞质中。在 Dicer 酶和辅助蛋白 TRBP 的作用下，pre-miRNA 被剪切成双链 RNA 复合体。其中的一条链进入 RNA 诱导沉默复合物 RISC，引导 RISC 和靶基因结合，发挥 miRNA 调控靶基因的功能[4]。近年研究表明，miRNA 参与 ADSCs 自我更新、增殖、分化等过程的调控[5-8]。本文就 miRNA 在调控 ADSCs 分化中的研究进展综述如下。

1. miRNA 调控 ADSCs 成脂分化

1.1. ADSCs 成脂分化相关的 miRNA 表达

ADSCs 向脂肪细胞分化是一个复杂的生理过程，主要包括增殖、生长停滞、终末分化等阶段。Shi 等[9]利用基因芯片和 Meta 分析，发现 hsa-let-7 家族、hsa-miR-15a-5p、hsa-miR-27a-3p、hsa-miR-106b-5p、hsa-miR-148a-3p、hsa-miR-26b-5p 与脂肪形成有关。Tang 等[10]利用 miRNA 芯片技术，发现 miR-31、miR-125b-5p 和 miR-326 在大鼠 ADSCs 成脂分化时显著下调表达。有研究利用基因芯片和高通量测序等技术，检测了 ADSCs 成脂分化时 miRNA 的表达谱，鉴定 miR-642a-3p 是脂肪细胞特异性 miRNA，并发现 miR-30a 和 miR-30d 上调表达，miR-31 和 miR-363 下调表达[11-12]。

1.2. 促进 ADSCs 成脂分化的 miRNA

在 ADSCs 成脂分化时，miR-21 的表达逐渐升高，分化第 3 天时达顶峰，第 8 天时降至本体水平。过表达 miR-21 会显著降低靶基因 TGF-β 受体 2（TGF-β receptor 2，TGFBR2）的表达，导致 TGF-β 信号通路下游的 SMAD 家族成员 3 磷酸化水平降低，解除了 TGF-β 信号通路对成脂分化的抑制作用[13]。如果过表达 miR-30c，就会抑制靶基因纤溶酶原激活抑制物 1 和激活素受体样激酶 2 的表达，增强成脂标志基因的表达，促进甘油三酯积累[14]。有研究表明，miR-125a-3p 和 miR-483-5p 分别靶向细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）和小 G 蛋白超家族成员的 RhoA，使得细胞核内磷酸化的 ERK1/2 降低，解除其对过氧化物酶体增生物激活受体 γ（peroxisome proliferator-activated receptor，PPARγ）的抑制作用，促进 ADSCs 向成脂分化[15]。此外，miR-148a 和 miR-204-5p 分别靶向抑制 Wnt1 和 DVL3，从而抑制 Wnt 信号通路，最终促进 ADSCs 成脂分化[16-17]。

1.3. 抑制 ADSCs 成脂分化的 miRNA

有文献报道，在 ADSCs 成脂分化过程中，miR-138 的表达逐渐下降，并且过表达 miR-138 会抑制成脂分化关键基因 PPARγ、CCAAT 增强子结合蛋白 α（CCAAT enhancer binding protein alpha，C/EBPα）和脂肪酸结合蛋白 4 的表达，降低脂滴含量，抑制了 ADSCs 成脂分化[18]。另有研究表明，miR-143 的表达随 ADSCs 成脂分化而下降，但从第 3 天开始，表达逐渐增加，第 7 天时达高峰。在 ADSCs 的增殖阶段，过表达 miR-143 会抑制成脂分化，但在生长停滞阶段或终末分化阶段，过表达 miR-143 会促进成脂分化[19]。也有文献报道，肥胖患者的脂肪组织中 miR-130 的表达降低，而 PPARγ 的表达升高，表明它们之间的调控关系和肥胖有关，进一步实验发现 miR-130 能结合到 PPARγ 的编码区和 3’UTR，抑制 PPARγ 的表达[20]。miR-27b 和 miR-540 可以直接靶向 PPARγ 的 3’UTR，使 PPARγ 蛋白表达下降，是 ADSCs 成脂分化的负调控因子[21-23]。然而 miR-1908 的表达随 ADSCs 成脂分化而增加，过表达 miR-1908 抑制 ADSCs 成脂分化[24]。

1.4. 促进 ADSCs 成脂分化并抑制 ADSCs 成骨分化的 miRNA

miR-17-5p 和 miR-106a 可靶向抑制 BMP-2，上调成脂分化标志基因 C/EBPα 和 PPARγ 的表达，抑制了 ADSCs 的成骨分化，促进 ADSCs 向成脂分化[25]。

2. miRNA 调控 ADSCs 成骨分化

2.1. 促进 ADSCs 成骨分化的 miRNA

有研究表明，在 ADSCs 成骨分化时，miRNA 的表达会改变[26]。miR-218 的表达随成骨分化逐渐递增，miR-218 直接靶向 Wnt 信号通路的抑制因子分泌型 Frizzled 相关蛋白 2（secreted frizzled related protein 2，SFRP2）和 DKK2，间接激活了 Wnt/β-catenin 信号通路，调节 ADSCs 向成骨分化，同时 Wnt/β-catenin 信号反馈性地促进 miR-218 的表达，这种反馈性调节模式表明 miR-218 和 Wnt 信号通路都可促进 ADSCs 向成骨分化[27]。在 ADSCs 成骨分化过程中，miR-196a 的表达也不断升高，过表达 miR-196a 会抑制 ADSCs 增殖，促进 ADSCs 向成骨分化[28]。有文献报道 miR-34a 和 miR-375 都参与调控 ADSCs 成骨分化。如在 ADSCs 向成骨分化时，miR-34a 的表达逐渐上升，过表达 miR-34a 可抑制靶基因视网膜母细胞瘤结合蛋白 2，使 Runx2 表达增加，从而促进 ADSCs 成骨分化[29]；过表达 miR-375 显著促进 ADSCs 成骨分化，下调 miR-375 的表达则抑制成骨分化，作者鉴定到 miR-375 的靶基因为 DEPTOR，过表达 miR-375 或干涉靶基因 DEPORT 后，Akt 信号通路被抑制，从而促进 ADSCs 成骨分化[30]。研究表明，共同表达 miR-148b 和 BMP-2，可显著提高 ADSCs 的成骨分化能力[31]。在 BMP-2 诱导大鼠 ADSCs 成骨分化时，miR-146a 的表达显著降低，miR-146a 靶向抑制 BMP 信号通路下游的 SMAD4，当在大鼠体内降低 miR-146a 的表达，可以促进 ADSCs 向成骨细胞分化，并增强临界性颅骨缺损的修复效果[32]。miR-216a 在 ADSCs 成骨分化时表达增加，miR-216a 直接靶向抑制 c-Cbl，激活 PI3K/Akt 信号通路，促进 ADSCs 向成骨分化，加强小鼠体内骨生成[33]。此外，利用多孔羟基磷灰石/聚己内酯复合支架材料和转染 miR-221 抑制剂的 ADSCs，可显著提高 Runx2 和骨钙素的表达，增强 ADSCs 成骨分化的能力[34]。

2.2. 抑制 ADSCs 成骨分化的 miRNA

BMP 信号可以通过调控成骨分化特异性转录因子 Runx2 和 Osterix 的表达，促进 ADSCs 向成骨分化。过表达 miR-100 通过抑制靶基因 Ⅱ 型 BMP 受体，从而降低 ADSCs 成骨分化的能力[35]。有实验表明，ADSCs 在机械张力刺激下，miR-154-5p 可以抑制靶基因 Wnt 11，通过抑制非经典 Wnt 信号通路，负向调控 ADSCs 成骨分化[36]。Li 等[37]研究发现，从小鼠 ADSCs 成骨分化第 7 天开始，miR-26a-5p 的表达显著下降，miR-26a-5p 通过抑制靶基因 Wnt5a 的表达，从而抑制成骨分化作用。而在人 ADSCs 成骨分化时，miR-26a 的表达却增加，它通过抑制 BMP 信号通路下游分子 Smad1，抑制成骨分化[38]。但是，Wang 等[39]研究发现，miR-26a 直接靶向糖原合成酶激酶 3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）的 3’UTR，使其蛋白表达水平下降，过表达 miR-26a 或干涉 GSK3β 后，可以促进人 ADSCs 向成骨分化；在大鼠体内，利用过表达 miR-26a 的 ADSCs 和多孔羟基磷灰石支架的组织工程材料，可以显著提高大鼠胫骨临界缺损的新生骨形成[40]。这表明 miR-26a 通过调控不同的信号通路调节 ADSCs 的分化。

2.3. 促进 ADSCs 成骨分化并抑制 ADSCs 成脂分化的 miRNA

有文献报道[41]，miR-22 的表达随 ADSCs 成骨分化升高，随成脂分化降低。过表达 miR-22 后，一方面抑制成脂分化相关基因的表达，减少脂滴形成；另一方面促进成骨分化相关基因的表达，使 ALP 活性提高，基质骨钙化显著增加。并且当抑制组蛋白去乙酰化酶 6（histone deacetylase 6，HDAC6）时，成脂分化被抑制，这和过表达 miR-22 作用相类似，表明 miR-22 可能通过靶向 HDAC6，抑制成脂分化而促进成骨分化[41]。

3. miRNA 调控 ADSCs 成软骨分化

Zhang 等[42]利用基因芯片鉴定 ADSCs 成软骨分化时 miRNA 的表达谱，发现 miR-193b、miR-199a-3p、miR-199b-3p、miR-455-3p、miR-210、miR-381、miR-92a、miR-320c、miR-136 等显著上调表达，miR-490-5p 和 miR-4287 显著下调表达。在 ADSCs 中过表达 miR-490-5p 后，则会增加成软骨分化标志基因Ⅱ型胶原纤维 α1 链、Ⅹ型胶原 α1 链和聚集蛋白聚糖的表达[43]。但是，miR-193b 通过靶向抑制 TGF-β2 和 TGFBR3，抑制 ADSCs 成软骨分化[44]。此外，miR-194 和 miR-92a 的表达与成软骨分化有相关性[45-46]。

4. miRNA 调控 ADSCs 成神经分化

在 ADSCs 成神经分化时，其中 39～101 个 miRNA 上调表达，3～9 个 miRNA 下调表达[47]。利用 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤和 IGF-1 可诱导 ADSCs 分化为神经元样细胞，并且它们可以诱导 miR-133b 的表达，但 miR-133b 靶向结合 IGF-1 受体，降低神经细胞标志基因 β-微管蛋白 Ⅲ 和 PITX3（paired-like homeobox 3）的表达量，表明 miR-133b 负反馈地调节 ADSCs 成神经分化[48]。另有研究表明，miR-124 是神经组织特异表达的 miRNA，它在 ADSCs 向成神经分化时表达逐渐升高[49-50]。抑制 miR-124 的表达可以阻止 ADSCs 向成神经分化，并且 miR-124 直接靶向 RhoA，抑制 RhoA/ROCK1 信号通路，促进 ADSCs 成神经分化[50]。此外，miR-218 和 FGF-2 可共同调节 ADSCs 成神经分化[51]。动物体内实验表明，将过表达 miR-34a 的 ADSCs 移植至大鼠坐骨神经损伤部位后，可以改善大鼠坐骨神经损伤的修复能力[52]。

5. miRNA 调控 ADSCs 成肝细胞分化

miRNA 也参与了 ADSCs 成肝细胞分化的调控。当抑制 let-7 家族成员的 let-7b 表达后，能上调肝细胞核因子 4α（hepatocyte nuclear factor 4 alpha，HNF4α）和 HNF6 的表达，促进 ADSCs 成肝细胞分化[53]；let-7f 是成肝细胞分化负调控因子，抑制 let-7f 的表达可以诱导 ADSCs 成肝细胞分化[54]。随 ADSCs 成肝细胞分化，肝脏特异性 miR-122 的表达增加，过表达 miR-122 可以显著提高肝细胞标志基因的表达，促进 ADSCs 向成肝细胞分化[55]。此外，miR-27 在肝再生和肝移植免疫反应中发挥重要功能，当切除大鼠 70% 肝脏后，向大鼠注射过表达 miR-27b 的 ADSCs，可显著降低炎性细胞因子的表达，增加肝细胞生长因子的表达，促进肝脏的再生[56-57]。

6. miRNA 调控 ADSCs 其他谱系的分化

在 ADSCs 向其他类型细胞分化时，也有 miRNA 的表达改变。如在 ADSCs 向平滑肌细胞分化时，miR-145 的表达显著增加，转染 miR-145 模拟物导致 Krüppel 样因子 4（Krüppel-like factor 4，KLF4）的表达降低，促进了平滑肌细胞特异基因 α-平滑肌肌动蛋白、平滑肌 22α 蛋白和肌球蛋白的表达。而抑制 ADSCs 中的 miR-145 后，就会降低平滑肌细胞特异基因的表达，表明 miR-145 可以促进 ADSCs 向平滑肌细胞分化[58]。

ADSCs 也可以调控血管再生。Kalinina 等[59]发现 miR-92a 与成血管相关，过表达 miR-92a 后，抑制血管生长因子的分泌，最终抑制血管生成。在 ADSCs 中过表达 miR-21，可下调 TGFBR2 的表达，从而抑制肿瘤血管生成，因此在裸鼠下肢缺血模型中，移植敲除 miR-21 的 ADSCs，可以改善缺血下肢的血液循环[60]。研究报道，全反式维甲酸可诱导 ADSCs 分化为肾上皮细胞，并且 let-7e 的表达显著增加，过表达 let-7e 可促进肾上皮细胞标志基因细胞角蛋白 18 和早期肾器官标志基因的表达[61]。有研究利用双荧光素酶报告基因检测系统，发现 let-7e 的靶基因是基质金属蛋白酶 9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9），表明 let-7e 通过靶向抑制 MMP-9，调控 ADSCs 向肾上皮细胞的分化[61]。此外，从糖尿病患者脂肪提取的 ADSCs，过表达 miR-375 后，会促进胰岛素基因和胰十二指肠同源盒基因 1 的表达，使 ADSCs 分化为胰岛素样细胞[62]。

7. ADSCs 旁分泌对疾病的治疗作用

脂肪组织可以旁分泌信号分子，调控 ADSCs 成脂分化。如脂肪组织外泌体中高量表达的 miR-450-5p，能够靶向抑制 Wnt1 诱导分泌蛋白 2，从而促进 ADSCs 成脂分化[63]。Mallinson 等[64]发现，接受同种异体 ADSCs 治疗的类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）患者，其血清中 miRNA 表达会发生改变，如 miR-26b-5p、miR-487b-3p、miR-495-3p 表达上升，这些 miRNA 可作为 RA 患者接受 ADSCs 治疗而引发免疫反应相关的候选生物标志物。最近研究发现[65]，血液外泌体中的 miRNA 主要由脂肪组织产生，并且脂肪组织产生的 miRNA 可以通过胞外囊泡和外泌体，远程调控机体其他组织基因的表达。这提示我们可以利用外泌体作为载体，将 miRNA 递送至靶组织或器官，达到有效治疗疾病的目的。

在细胞治疗中，胞外囊泡和外泌体是重要的组织修复载体。如肥胖患者的 ADSCs 胞外囊泡中 miR-126 表达降低，会导致内皮细胞中 ERK/MAPK 信号通路失活，使内皮细胞的血管生成能力下降[66]。有研究报道，当把 ADSCs 和转移性前列腺癌细胞系（PC3M-luc2 细胞）共培养时，ADSCs 借助外泌体中的 miR-145，促进 PC3M-luc2 细胞凋亡，最终抑制转移性前列腺癌的生长[67]。ADSCs 通过旁分泌 TGF-β1，调控乳腺癌 MCF7 细胞发生上皮细胞间质转型（epithelial-mesenchymal transition，EMT），当 TGF-β1 的表达下降后，锌指 E-盒结合同源异形盒蛋白的表达也降低，而 miR-200b 和 miR-200c 的表达上升，从而抑制 MCF7 细胞发生 EMT 转换过程[68]。转染 miR-122 的 ADSCs 能够有效地把 miR-122 分泌到外泌体中，使得肝癌细胞对化学试剂的敏感性增加，利用外泌体作为 miR-122 的递送载体，可能是一个治疗肝细胞性肝癌的良好策略[69]。把正常组 ADSCs 的细胞质注入肥胖组 ADSCs 后，通过调控 Lin28/let-7 表达，可恢复肥胖 ADSCs 对胰岛素的敏感性，改善肥胖糖代谢和脂代谢等紊乱症状[70]。

8. 小结与展望

目前已有很多研究表明 miRNA 在 ADSCs 分化中起着重要的调控作用，并且部分调控机制已被阐明，甚至得到体外实验和动物实验的验证。将来要更进一步研究 miRNA 对 ADSCs 的分子调控机制，为 ADSCs 在干细胞治疗中奠定基础。此外，需合理利用 miRNA 对 ADSCs 分化的调控作用，构建符合需求的组织工程种子细胞，以促进 ADSCs 在临床上的应用。

Funding Statement

国家重点研发计划项目（2017YFC1105000）

National Key Research and Development Program of China (2017YFC1105000)

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Articles from Chinese Journal of Reparative and Reconstructive Surgery are provided here courtesy of Sichuan University

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