Sterile leukocyturia − Difficult diagnostic problem in children

Abstract

Sterile leukocyturia is an important and difficult clinical problem in children. In this paper, we described the most common nephrologic causes of sterile leukocyturia, including infectious, non-infectious and extrarenal etiology. We stressed an the importance of appropriate urine collection for urinalysis. There is a need for treatment of inflammation and also for diagnosis of potential anomalies of urethral orifice as causes of sterile leukocyturia in children.

Wstęp

W warunkach prawidłowych w badaniu ogólnym moczu mogą być obecne pojedyncze krwinki białe. Leukocyturia oznacza obecność w moczu nieodwirowanym ponad 5 leukocytów w polu widzenia (wpw) mikroskopu (powiększenie 400 razy) lub powyżej 10 leukocytów wpw w moczu odwirowanym [1]. W przypadku znacznie nasilonej leukocyturii używa się określenia ropomocz. U dzieci powyżej 2. roku życia w rozpoznawaniu leukocyturii mogą być przydatne testy paskowe oceniające obecność esterazy leukocytów. Czułość i swoistość testu na aktywność esterazy leukocytów wynosi odpowiednio 83% i 78%. Obecność witaminy C w moczu może być przyczyną fałszywie ujemnego wyniku testu [2]. Najczęstszą przyczyną leukocyturii u dzieci jest zakażenie układu moczowego (ZUM) o etiologii bakteryjnej, rozpoznawane na podstawie wzrostu z posiewu moczu bakterii w liczbie znamiennej i leukocyturii [1]. Prawidłowe badanie ogólne moczu pozwala u większości dzieci wykluczyć ZUM. Czasami badanie ogólne moczu wykonane we wczesnej fazie zakażenia jest prawidłowe. Ma to związek z opóźnioną reakcją zapalną ustroju na zakażenie. Dlatego u dzieci z gorączką utrzymującą się bez uchwytnej przyczyny konieczne jest powtórzenie badania ogólnego moczu [3]. U około 1-3% dzieci stwierdza się wzrost w moczu bakterii w liczbie znamiennej przy prawidłowym badaniu ogólnym moczu i braku objawów klinicznych ZUM [1]. Jest to tzw. bezobjawowa bakteriuria, która w większości przypadków ustępuje samoistnie i nie wymaga leczenia. [3]. Jałowa leukocyturia oznacza obecność krwinek białych w badaniu ogólnym moczu przy ujemnym wyniku badania bakteriologicznego moczu. W różnicowaniu przyczyn jałowej leukocyturii należy uwzględnić szereg czynników, co sprawia, że diagnostyka nie jest łatwa.

Przyczyny jałowej leukocyturii

1. Nieprawidłowy sposób pobrania moczu na badanie ogólne

Najczęstszą przyczyna jałowej leukocyturii u dzieci, bez objawów klinicznych ZUM, jest nieprawidłowy sposób pobrania moczu na badanie ogólne. Przed pobraniem moczu do badania należy dokładnie umyć krocze z odsłonięciem napletka u chłopców, u dziewczynek należy rozchylić wargi sromowe. Próbka moczu na badanie ogólne może być pobrana ze środkowego strumienia moczu podczas mikcji lub z jałowego woreczka przyklejonego do krocza. Woreczek powinien być odklejony natychmiast po oddaniu moczu, a mocz dostarczony do laboratorium w ciągu 1-2 godzin [1]. Obecność leukocyturii w moczu pobranym do woreczka wymaga powtórzenia badania ze środkowego strumienia. Nie należy pobierać do woreczka moczu na badanie bakteriologiczne [1].

2. Stany zapalne lub nieprawidłowości okolicy cewki moczowej

Obecność jałowej leukocyturii, szczególnie u niemowląt, może wynikać nie tylko ze złej techniki pobierania moczu na badanie, ale być następstwem stanu zapalnego okolicy krocza, zlepu warg sromowych (synechii), stulejki lub współistniejącego nieżytu żołądkowo-jelitowego [3]. U noworodków i niemowląt leukocyturia może być wynikiem przedostania się do próbki moczu wydzieliny z pochwy. Przemawia za tym obecność śluzu w moczu.

3. „Fałszywie” ujemna jałowa leukocyturia

Należy podkreślić, że nawet jedna dawka antybiotyku lub chemioterapeutyku podana przed pobraniem moczu na posiew może zahamować wzrost bakterii w moczu i być przyczyną jałowej leukocyturii u dziecka z ZUM. Inną przyczyną jałowej leukocyturii może być skrócenie czasu namnażania bakterii w układzie moczowym z powodu częstomoczu lub wielomoczu. Częstomocz najczęściej jest objawem zapalenia lub złogu zlokalizowanego w pęcherzu lub cewce moczowej. Wielomocz może być objawem wielu chorób. Obserwowany jest u dzieci z cukrzycą, we wstępnej fazie przewlekłej choroby nerek, w moczówce centralnej i nerkowej, nefronoftyzie, w niektórych tubulopatiach np. w zespole Fanconiego. Może być objawem hipokaliemii i hiperkalcemii niezależnie od ich przyczyny [3].

4. Atypowe zakażenia układu moczowego

U dzieci z utrzymującą się jałową leukocyturią, u których mocz na badanie ogólne został prawidłowo pobrany, nie podano leków przeciwbakteryjnych przed pobraniem posiewu moczu oraz wykluczono częstomocz i wielomocz należy rozszerzyć badania diagnostyczne w kierunku atypowych zakażeń układu moczowego.

a) Wirusowe

Zakażenie układu moczowego o etiologii wirusowej najczęściej występuje jako zapalenie pęcherza moczowego i cewki moczowej z krwinkomoczem lub krwiomoczem, rzadziej z jałową leukocyturią. Wirusowe ZUM występuje głównie u osób z pierwotnymi lub wtórnymi zaburzeniami odporności. Przyczyną wirusowego ZUM u dzieci są głównie wirusy Herpes simplex i adenowirusy wywołujące krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, rzadziej wirusy HPV [4, 5]. Po transplantacji nerki lub przeszczepieniu szpiku zakażenie może być wywołane przez wirusa cytomegalii lub polioma BK [6].

b) Grzybicze

Zakażenie układu moczowego o etiologii grzybiczej występuje głównie u dzieci z upośledzoną odpornością, długotrwale leczonych antybiotykami i lekami immunosupresyjnymi, urodzonych przedwcześnie lub chorujących na cukrzycę. Może być powikłaniem wad utrudniających odpływ moczu, kamicy układu moczowego i instrumentacji dróg moczowych. Zakażenie o etiologii grzybiczej należy podejrzewać u każdego dziecka z jałową leukocyturią i objawami ZUM, u którego stwierdza się czynniki ryzyka wystąpienia grzybiczego ZUM. Najczęstszą przyczyną zakażenia są grzyby z rodzaju Candida: Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, a źródłem zakażenia przewód pokarmowy. Rzadziej izoluje się z moczu inne gatunki grzybów np. Cryptococcus neoformans i Aspergillus sp. [7, 8, 9]. Grzybicze zakażenie może prowadzić do tworzenia grzybniaków w układzie moczowym i zaburzeń w odpływie moczu. W badaniu USG można stwierdzić w układzie kielichowo-miedniczkowym hiperechogenne odbicia bez stożka cienia, które odpowiadają grzybniakom. W ocenie rozległości zmian grzybiczych przydatna jest tomografia komputerowa [10].

c) Gruźlicze

Po limfadenopatii, układ moczowy jest jedną z najczęstszych pozapłucnych lokalizacji gruźlicy. Zakażenie gruźlicze jest trudne do rozpoznania, średni czas od wystąpienia pierwszych objawów klinicznych do rozpoznania wynosi 8-9 miesięcy. Do najczęstszych objawów zakażenia należą: krwinkomocz (79,7%), jałowa leukocyturia (67,1%) i objawy dyzuryczne (51,9%) [11, 12]. Niska wykrywalność gruźliczego ZUM jest związana z koniecznością zastosowania odpowiednich podłoży do hodowli prątków i długim oczekiwaniem na wynik badania bakteriologicznego (nawet do 8 tygodni). Wzrost Mycobacterium tuberculosis na podłożu standardowym jest widoczny tylko u około 37% chorych. Badanie moczu metodą PCR pozwala potwierdzić gruźlicze zakażenie u ponad 94% chorych [13]. W diagnostyce zakażenia o tej etiologii przydatne jest badanie USG i tomografia komputerowa, które mogą uwidocznić zwapnienia w nerkach, wodonercze lub blizny w miąższu nerek. W badaniach obrazowych zmiany gruźlicze w układzie moczowym widoczne są w chwili pojawienia się zwapnień w ogniskach serowaciejących lub nadżerek w sklepieniach kielichów. W przypadku długotrwałej gruźlicy widoczne są wielopoziomowe zwężenia w układzie moczowym [10].

d) Przenoszone najczęściej drogą płciową

Jałowa leukocyturia u nastolatków może być objawem choroby przenoszonej drogą płciową (STD – sexually transmitted disease). Do najczęstszych czynników etiologicznych STD należą: Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia

trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium. Według Centers for Disease Control and Prevention (CDC) w Stanach Zjednoczonych co roku stwierdza się około 300 000 zakażeń wywołanych przez Neisseria gonorrhoeae. Do zakażeń powyższymi patogenami może dojść nie tylko drogą płciową, ale również przez bezpośredni kontakt z zakażoną skórą okolicy narządów płciowych. Drobnoustroje te wywołują zapalenie pęcherza moczowego i cewki moczowej. Objawy kliniczne zakażenia częściej stwierdza się u chłopców, u dziewczynek przebieg zakażenia może być bezobjawowy [14, 15]. Nieleczone STD mogą być przyczyną wielu groźnych powikłań narządowych lub być przyczyną niepłodności.

e) Pasożytnicze

W różnicowaniu przyczyn jałowej leukocyturii należy brać pod uwagę także zakażenia pasożytnicze wywołane przez Trichomonas vaginalis i Schistosoma haematobium. Zakażenie Trichomonas vaginalis jest najczęstszą przyczyną infekcji pasożytniczych w Stanach Zjednoczonych. Zakażenie narządów płciowych może być przyczyną stwierdzanej w tym przypadku jałowej leukocyturii. Obecność pasożyta w moczu można stwierdzić w badaniu mikroskopowym lub potwierdzić metodą PCR. Do zakażenia Schistosoma haematobium u większości osób dochodzi w czasie pobytu w Afryce, co należy uwzględnić w wywiadzie chorobowym. W ZUM o tej etiologii stwierdza się charakterystyczne zmiany w badaniach obrazowych tzn. kalcyfikację ściany pęcherza i moczowodów [16, 17].

5. Nieinfekcyjne choroby układu moczowego

a) Ostre i przewlekłe kłębuszkowe zapalenia nerek

Jałowa leukocyturia najczęściej jest obserwowana u dzieci z ostrym kłębuszkowym zapaleniem nerek (OKZN), które jest główną przyczyną zespołu nefrytycznego w krajach rozwijających się. W krajach rozwiniętych częstość zachorowań na OKZN wynosi 0,3:100 000 populacji i ulega systematycznemu obniżaniu w związku z większą skutecznością leczenia zakażeń paciorkowcowych u dzieci. Objawy kliniczne w OKZN mają różne nasilenie, od niewielkiego krwinkomoczu do pełnoobjawowego zespołu nefrytycznego (białkomoczu nienerczycowego, krwinkomoczu, nadciśnienia tętniczego i uszkodzenia nerek). Występowanie jałowej leukocyturii jest związane z odczynem zapalnym w kłębuszkach nerkowych i tkance śródmiąższowej [21]. Jałową leukocyturię stwierdza się w chorobach układowych z zajęciem nerek, najczęściej w toczniu rumieniowatym układowym i w zapaleniach naczyń np. w chorobie Kawasakiego [22, 23].

b) Nieinfekcyjne ostre cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek

Do wystąpienia ostrego cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek (OCŚZN) może dojść w następstwie stosowania różnych leków, najczęściej antybiotyków (penicyliny, cefalosporyny, wankomycyna, erytromycyna, tetracykliny, rifampicyna), sulfonamidów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych, leków moczopędnych i przeciwdrgawkowych. W OCŚZN naciek zapalny pierwotnie dotyczy tkanki śródmiąższowej i cewek nerkowych. Zwykle powoduje gwałtowne zaburzenie czynności nerek [10]. Do typowych objawów choroby należą gorączka, wysypka, bóle stawów, eozynofilia, eozynofiluria, białkomocz, krwinkomocz i jałowa leukocyturia [18, 19, 20]. U około 7% dzieci OCŚZN jest przyczyną ostrej niewydolności nerek [21].

c) Kamica układu moczowego

Kamica układu moczowego u dzieci rozpoznawana jest z częstością 10-15%. [24]. Najczęstszym objawem kamicy jest krwinkomocz, krwiomocz i kolka nerkowa. Jałowa leukocyturia może pojawić się w wyniku odczynu zapalnego na obecność złogu w miedniczce nerkowej lub moczowodzie. Większość złogów w drogach moczowych wykrywana jest w badaniu USG. Zdjęcie przeglądowe jamy brzusznej i urografia u dzieci są obecnie rzadziej wykonywane. Największą czułość w wykrywaniu złogów w drogach moczowych wykazuje tomografia komputerowa. Czynnikami ryzyka wystąpienia kamicy jest nieodpowiednia dieta i obciążony wywiad rodzinny. U dzieci istotną rolę w rozwoju kamicy odgrywają zaburzenia metaboliczne – najczęściej hiperkalciuria, hiperoksaluria, hiperurikozuria i hipocytraturia. Kamica tzw. infekcyjna jest związana z zakażeniem bakteriami wytwarzającymi ureazę (głównie Proteus, Pseudomonas, Klebsiella) i występuje stosunkowo rzadko. U każdego dziecka z kamicą układu moczowego należy przeprowadzić wnikliwą diagnostykę w celu ustalenia przyczyny kamicy i wdrożenia odpowiedniego postępowania [25].

e) Nowotwory układu moczowego

Najczęstszym nowotworem nerki u dzieci jest nefroblastoma – guz Wilmsa, który stanowi 6-9% wszystkich nowotworów wieku dziecięcego. Nowotwór zwykle rozpoznawany jest przypadkowo, gdy po osiągnięciu znacznych rozmiarów powiększa obwód brzucha. U 15% dzieci z guzem Wilmsa stwierdza się krwinkomocz lub krwiomocz, a u około 3% dzieci zakażenie układu moczowego. Najczęstszym nowotworem pęcherza moczowego u dzieci jest mięsak prążkowano komórkowy [26]. Jałowa leukocyturia jest objawem odczynu zapalnego na obecność nowotworu w tkance śródmiąższowej lub drogach moczowych [27].

f) Wady układu moczowego i zabiegi urologiczne

Jałowa leukocyturia jest obserwowana u dzieci z wadami układu moczowego utrudniającymi odpływ moczu, z drenażem górnych dróg moczowych lub pęcherza moczowego oraz po zabiegach urologicznych. W każdym przypadku u dziecka z jałową leukocyturią i obciążonym wywiadem urologicznym należy wykluczyć atypowe ZUM.

6. Przyczyny pozanerkowe

a) Stany zapalne układu pokarmowego i rozrodczego

Jałowa leukocyturia występuje u dzieci z nieswoistymi zapaleniami jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelit), u 87,5% chorych z zapaleniem wyrostka robaczkowego, u 72,7% z zapaleniem uchyłków jelita grubego, z ropniami okołonerkowymi i międzypętlowym [28, 29, 30]. Może towarzyszyć zapaleniom przydatków u dziewczynek i stanom zapalnym pochwy. U małych dzieci należy wykluczyć obecność ciała obcego w pochwie.

b) Inne

Jałowa leukocyturia i białkomocz jest obserwowana u pacjentów z niewydolnością krążenia, w stanach znacznego odwodnienia, u wysoko gorączkujących dzieci z powodu różnych infekcji zlokalizowanych poza układem moczowym oraz u zdrowych osób po znacznym wysiłku fizycznym [27, 231]. U każdego dziecka z gorączką i leukocyturią należy wykluczyć ZUM. W przypadku odwodnienia i współistniejącej leukocyturii, po nawodnieniu pacjenta należy niezwłocznie powtórzyć badanie ogólne moczu w celu wykluczenia zakażenia.

Podsumowanie

1. Różnicowanie jałowej leukocyturii należy rozpocząć od zebrania wywiadu uwzględniającego: sposób pobrania moczu do badania, objawy kliniczne obserwowane u dziecka, przyjmowane leki, wywiad rodzinny w kierunku chorób nerek, kontakt z osobami chorymi na gruźlicę, aktywność seksualną oraz podróże do krajów egzotycznych.

2. W badaniu przedmiotowym należy dokładnie obejrzeć okolicę krocza wykluczając częste przyczyny leukocyturii takie jak zlep warg sromowych u dziewczynek, stulejkę u chłopców i stany zapalne krocza.

3. W przypadku stwierdzenia jałowej leukocyturii antybiotykoterapię stosuje się tylko w wyjątkowych przypadkach np. chorobach przenoszonych drogą płciową.