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. 2021 Aug 20;41(8):1198–1206. [Article in Chinese] doi: 10.12122/j.issn.1673-4254.2021.08.11

槲皮素治疗心力衰竭的分子机制: 基于网络药理学与分子对接方法

Exploring the therapeutic mechanism of quercetin for heart failure based on network pharmacology and molecular docking

谭 鑫 1,2, 鲜 维 1,2, 陈 永锋 1,2, 李 小荣 1,2, 王 其一 3, 康 品方 1,2,*, 王 洪巨 1,*
PMCID: PMC8527225  PMID: 34549711

Abstract

目的

基于网络药理学和分子对接研究槲皮素治疗心力衰竭(HF)的分子机制。

方法

利用TCMSP、PharmMapper、CTD和GeneCards数据库得到槲皮素和HF相关靶点，通过在线Venn网站得到槲皮素-HF交集靶点，构建蛋白质相互作用网络后导入Cytoscape3.7.2得到槲皮素治疗HF的核心靶点。通过R包进行GO、KEGG通路富集分析，利用Auto Dock Vina进行分子对接。通过蛋白质免疫印迹检测槲皮素处理HF细胞模型的AKT1、Phospho-AKT（Ser473）、eNOS、MMP9和Caspase-3的蛋白水平。

结果

分析得到80个槲皮素-HF交集靶点，槲皮素治疗HF核心靶点5个：AKT1、CASP3、MAPK1、MMP9和MAPK8。GO分析中，生物过程集中在对肽类激素的反应、磷脂酰肌醇介导的信号传导、脂多糖的反应、对细菌来源分子的反应和炎症反应的调节等。KEGG通路富集分析表明富集最显著的信号通路为：脂质与动脉粥样硬化通路、癌症中的蛋白多糖、PI3K-AKT信号通路、糖尿病心肌病和MAPK信号通路。分子对接显示槲皮素对5个核心靶点具有良好的结合活性。蛋白质免疫印迹结果显示，100 μmol/L槲皮素可明显降低心力衰竭细胞AKT1、Phospho-AKT（Ser473）、eNOS、MMP9和Caspase-3水平（P < 0.01）。

结论

槲皮素可能通过调节AKT1-eNOS-MMP9通路抗凋亡从而改善心力衰竭的病理变化。

Keywords: 槲皮素, 心力衰竭, 分子对接, 网络药理学

心力衰竭(HF)为临床上严重的心血管疾病之一, 与冠状动脉粥样硬化、高血压、糖尿病和心肌梗死等疾病相关[1-2]。最新的国内HF指南提出, 目前治疗HF药物主要以β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和螺内酯为主[3]。上述治疗HF的口服药物虽然均有一定的治疗作用, 但是也存在一定的副作用。因此, 寻找直接针对HF病理生理改变的药物并研究其深一层次的作用机制, 具有重要意义。所以近年来在新药的研发中, 天然药物化学成分治疗相关疾病引起了越来越多的学者重视[4]。

槲皮素在自然界蔬菜水果中存在及其广泛, 并且多种中药包含槲皮素。由于槲皮素具有抑制低密度脂蛋白氧化、减少粘附分子和其他炎症标志物、预防神经元氧化和炎症损伤以及血小板抗聚集作用, 槲皮素治疗潜力被广泛报道研究。据报道, 槲皮素在HF、冠心病、心肌缺血再灌注、高血压和心肌炎动物模型上均显示出明显的治疗效果, 但是槲皮素治疗HF仍缺乏体外以及临床研究, 因此有必要系统的深入研究槲皮素治疗HF的分子机制[5, 6]。网络药理学作为一种新型的药物疾病研究方法, 为药物和疾病之间的具体分子机制提供充足的证据[7]。因此本研究基于网络药理学筛选出槲皮素治疗HF的靶点, 并对交集靶点进行GO和KEGG分析, 明确槲皮素治疗HF核心靶点以及潜在的分子机制, 并在HF细胞模型上面进行了初步验证, 为未来的临床应用和基础研究提供新的见解及依据。

1. 材料和方法

1.1. 槲皮素靶点的获取

利用中药系统药理学分析平台(TCMSP)(<a href="http://tcmspw.com/" target="_blank">http://tcmspw.com/</a>), 以“quercetin”为关键词检索槲皮素中的作用靶点, 下载其mol2格式并上传到PharmMapper(<a href="http://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/" target="_blank">http://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/</a>)网站, 靶点种类设定为HumanProtein Targets Only, 其他默认<sup>[<xref ref-type="bibr" rid="b8">8</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="b9">9</xref>]</sup>。(检索日期: 2021.4.1)

1.2. HF相关靶点的获取

通过CTD(<a href="http://ctdbase.org" target="_blank">http://ctdbase.org</a>)、GeneCards(<a href="https://www.genecards.org/" target="_blank">https://www.genecards.org/</a>)数据库, 以“Heart Failure”为关键词检索相关的基因<sup>[<xref ref-type="bibr" rid="b10">10</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="b11">11</xref>]</sup>。将搜集到的靶点合并剔除重复项, 获得疾病靶点。

1.3. 槲皮素和HF交集靶点蛋白质互作(PPI)网络的构建

将筛选过的靶点上传至在线韦恩图(<a href="http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/" target="_blank">http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/</a>), 得到槲皮素与HF的交集基因。将交集基因导入String数据库<sup>[<xref ref-type="bibr" rid="b12">12</xref>]</sup>(<a href="https://string-db.org/cgi/input.pl" target="_blank">https://string-db.org/cgi/input.pl</a>)构建蛋白质之间的PPI, 将PPI网络导入Cytoscape3.7.2软件(<a href="http://www.cytoscape.org/" target="_blank">http://www.cytoscape.org/</a>)进行调整以及利用cytoHubba插件得到关键靶点。

1.4. GO分析和KEGG通路和槲皮素-主要通路-心力衰竭网络构建

进一步了解交集基因的功能与信号通路中作用, 将基因简写(Symbol)转化为基因ID(EntrezID), 通过R语言包对结果进行可视化分析, 以及对上述交集基因进行基因本位(GO), GO分析可以进一步解释交集基因在分子功能, 生物过程和细胞组成抗HF的过程。京都基因与基因组百科全书(KEGG), KEGG富集分析则是研究交集基因涉及的主要抗HF信号通路。同时构建“槲皮素-主要通路-心力衰竭”核心靶点网络。

1.5. 槲皮素与HF分子对接

将已知的关键靶点与槲皮素进行分子对接, 得到对接亲和力反映其稳定性。PDB数据库下载核心蛋白分子结构, PUBCHEM下载槲皮素的结构, 将蛋白和槲皮素结构导入PyMol 2.4.0和Auto Dock Tools软件进行处理后进行分子对接, PyMol 2.4.0进行可视化[13, 14]。

1.6. 药品及试剂

槲皮素(Sigma), 戊巴比妥钠(中国西亚试剂), CCK8试剂盒(Biosharp), DMEM高糖培养基(GIBICO), 二甲基亚砜(DMSO), BSA(Biofroxx)。AKT1(Abcam), Phospho-AKT(Ser473)(CST), eNOS(CST), MMP9(Abcam), Caspase-3(CST), β-actin(Biosharp), 羊抗兔(Biosharp), 羊抗鼠(Biosharp)。

1.7. H9C2心肌细胞培养

本研究选用大鼠H9C2心肌细胞(FUBIO细胞株), 细胞培养使用10%胎牛血清培养基, 将心肌细胞均匀种于96孔板上(每孔约5000个), 给予槲皮素0、25、50、75、100、125、150、200 μmol/L干预4 h后加入CCK8, 从而获得槲皮素最佳用药浓度。将H9C2心肌细胞分为正常组(N)、正常组+槲皮素组(N+Q)、心力衰竭组(HF)和心力衰竭+槲皮素组(HF+Q), 放于37 ℃、5%CO2培养箱中。槲皮素溶解于DMSO中, 最终浓度为100 mmol/L待用。培养24 h后换液加入无血清DMEM同步化处理12 h后, N组和HF组换液为无血清培养基, N+Q组和HF+Q组加入无血清培养基配制的槲皮素, 在培养箱中培养4 h后进行HF细胞模型造模[15]。

1.8. 戊巴比妥钠诱导H9C2细胞心衰模型

已有研究证实细胞模型可作为研究HF的模型之一[16], 将戊巴比妥钠溶于无血清高糖培养基(现用现配), 配置成0.1%备用。将干预好的细胞用PBS冲洗2次, 清除残留槲皮素, 除N组和N+Q组外将HF组和HF+Q组加入等体积无血清0.1%戊巴比妥钠培养基, 放于培养箱干预0.5 h后, 观察梭形心肌细胞变细并有部分细胞变成圆形, 少部分细胞已漂浮, 则心衰细胞模型建立成功。

1.9. CCK-8活性检测

将H9C2心肌细胞按照细胞5000/孔均匀种于96孔板中, 按照上述条件进行分组干预培养后, 依据试剂盒说明书进行操作, 利用Biotok酶标仪检测吸光度A450 nm。

1.10. 蛋白免疫印迹检测

将各组心衰细胞蛋白提出后进行定量、变性并计算上样量, 电泳、转膜后5%脱脂牛奶室温封闭2 h, 其中Phospho-AKT使用5%BSA封闭2 h, 依次加入AKT1、Phospho-AKT、eNOS、MMP9、Caspase-3、β-actin等抗体4 ℃摇床孵育12 h, 第2天将膜取出在摇床上给予TBS-Tween洗膜, 5 min 3次后给予室温孵育二抗2 h, 然后TBS-Tween洗膜10 min 3次后曝光(VIVILBER机器), 利用Image J统计分析条带灰度值。

1.11. 统计学方法

数据采用GraphPad Prism 9.0统计学处理, 所有数据均以均数±标准差表示。各组间采用单因素方差分析, 两两比较采用t检验, P < 0.05为差异具有统计学意义。

2. 结果

2.1. 槲皮素潜在靶点信息

通过TCMSP、PharmMapper数据库最终得到槲皮素的潜在靶点共380个, 将靶点名称上传到UniProt数据库(<a href="http://www.uniprot.org/" target="_blank">http://www.uniprot.org/</a>), 限定物种为“Homosapiens”, 校正靶点名称并剔除得分较低的靶点, 最终得到316个靶点。

2.2. HF相关靶点获取

在CTD、GeneCards数据库共筛选出84117(70494+13623)个基因, 通过筛查剔除CTD和GeneCards中关联得分较小的基因, 分别筛选出555、425个相关度得分较高的基因, 将其合并剔除重复基因, 得到821个高分靶点。

2.3. 槲皮素-心力衰竭的共同靶点

将槲皮素潜在靶点信息与HF高分靶点取交集得到槲皮素中与HF相关发病机制的80个作用靶点基因, 包括AKT1、EGFR、TTR、MAPK等。交集靶点韦恩图见图 1。

1.

1

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Venn diagram of Que and HF.

槲皮素与HF韦恩图

2.4. PPI网络及槲皮素治疗HF的关键靶点

将槲皮素与HF交集靶点导入String数据库, 物种限定为人, 得到蛋白互作网络, 将其进一步导入Cytoscape进行可视化分析(图 2), 网络中共有80个节点, 715条边, 利用cytoHubba插件得到Degree排名前5治疗HF的关键靶点AKT1、CASP3、MAPK1、MMP9、MAPK8, 关键靶点详情信息见表 1。

2.

2

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Core protein-protein interaction network.

核心PPI网络

1.

Key target information table of QUE in the treatment of HF

槲皮素治疗HF的关键靶点信息表

Key targets Protein description Degree
AKT1 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase 1 57
CASP3 Caspase-3 48
MAPK1 Mitogen-activated protein kinase 1 47
MMP9 Matrix metalloproteinase-9 46
MAPK8 Mitogen-activated protein kinase 8 42
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2.5. GO功能分析结果

槲皮素治疗HF的GO功能结果提示(图 3), 生物过程主要集中在: 对脂多糖的反应、对细菌来源分子的反应、炎症反应的调节、对肽类激素的反应、磷脂酰肌醇介导的信号传导; 细胞组成主要集中在: 膜筏、膜微区、膜区、囊腔、分泌颗粒腔; 分子功能主要集中在: 内肽酶活性、羧酸结合、有机酸结合、RNA聚合酶II特异性DNA结合转录因子结合、核受体活性。

3.

3

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Results of GO function analysis.

GO功能分析结果

2.6. KEGG通路富集分析结果

KEGG通路富集筛选结果共有154个富集项, 其中前30是最具有显著性的通路(图 4), 其中脂质与动脉粥样硬化通路、癌症中的蛋白多糖、PI3K-AKT信号通路、糖尿病心肌病、MAPK信号通路等可能为重要的通路。“槲皮素靶点-主要通路-心力衰竭”网络见图 5, 其中槲皮素治疗HF可能的重要通路PI3K-AKT详细信号通路见图 6, 其中通路图中红色区域为信号上调。

4.

4

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Results of KEGG pathway enrichment analysis.

KEGG通路富集分析结果

5.

5

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Quercetin target-major pathway-heart failure.

槲皮素靶点-主要通路-心力衰竭

6.

6

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Targets of quercetin in the treatment of heart failure.

槲皮素治疗心力衰竭的信号通路靶点

2.7. 分子对接分析

将槲皮素与上述关键靶点进行分子对接, 平均对接亲和力为6.58 kcal/moL(表 2), 与各关键靶点对接详细图见图 7。

2.

Molecular docking results

分子对接结果

Compound Target PDB Energy (kcal/mol)
Quercetin AKT1 2UZS -6
Quercetin CASP3 1QX3 -5.3
Quercetin MAPK1 4S31 -7.2
Quercetin MMP9 5TH6 -7.2
Quercetin MAPK8 4G1W -7.2
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7.

7

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Docking pattern of quercetin with the key target molecules.

槲皮素与关键靶点分子对接模式图

2.8. 不同槲皮素浓度对H9C2细胞的影响

为了进一步明确槲皮素治疗心衰细胞的最佳浓度, 给予0、25、50、75、100、125、150、200 μmol/L槲皮素处理H9C2细胞4 h。CCK-8结果显示, 125、150、200会显著降低细胞活性, 即100 μmol/L为最佳用药浓度(图 8), HF细胞模型造模成功(图 9)。

8.

8

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Survival rate of H9c2 cells treated with different concentrations of quercetin for 4 h determined with cell counting kit-8(n=3, Mean±SD).*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001 vs 0 μmol/L.

不同槲皮素浓度对H9C2细胞的影响

9.

9

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Establishment of a heart failure model in H9c2 cardiomyocytes.

H9C2心肌细胞心衰模型的建立

2.9. CCK-8检测各组心肌细胞活力变化

与正常组N组比较, N+Q组细胞活力无明显变化, 而HF模型组细胞活力明显下降。与HF模型组比较, HF+Q组细胞活力明显升高(图 10)。

10.

10

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Changes in cardiomyocyte viability in each group.**P < 0.01 vs N group, ##P < 0.01 vs HF group.

各组心肌细胞活力变化

2.10. 槲皮素通过AKT1-eNOS-MMP9通路调控心衰细胞的凋亡

根据关键通路的调控靶点, 100 μmol/L槲皮素干预后, 检测各组关键通路蛋白AKT1、Phospho-AKT、eNOS、MMP9, 同时检测各组Caspase-3凋亡蛋白活性。免疫印迹分析结果提示, 槲皮素可明显降低HF组中AKT1、Phospho-AKT、eNOS、MMP9水平(图 11A), 并明显降低HF细胞的Caspase-3活性(图 11B)。

11.

11

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Quercetin decreases the expression of P-AKT, AKT1, eNOS, MMP9(A)and caspase-3(B)in heart failure cell models detected by Western blotting(n=3, Mean±SD).*P < 0.05, **P < 0.01 vs N group; #P < 0.05, ##P < 0.01 vs HF group.

槲皮素降低心衰细胞P-AKT、AKT1、eNOS、MMP9表达水平并降低Caspase-3蛋白表达

3. 讨论

HF中医发病机制是以心肾为本, 五脏相因, 水饮瘀血, 相兼为患, 心衰患者常见数脏同病, 虚实错杂, 但以心肾气虚、阴阳俱虚为主。槲皮素是黄酮类化合物的6个亚类之一, 摄入较多的槲皮素可以降低心血管疾病的发病率和死亡率, 槲皮素具有抗氧化、抗凋亡、抗炎和免疫调节等功能[17-23], 体内实验具有抗HF作用[5]。本研究共获得80个槲皮素治疗HF的靶点, 其中AKT1、CASP3、MAPK1、MMP9和MAPK8为治疗的核心靶点。已有研究证明, 氯沙坦通过调节HF患者外周血内皮祖细胞中的PI3K/AKT/eNOS通路可促进内皮祖细胞的增殖和迁移, 并减少内皮祖细胞的凋亡[24]。本研究在HF心肌细胞模型中发现, 槲皮素可通过调节AKT1/eNOS/MMP9通路抗HF心肌细胞的凋亡。

GO分析显示, 槲皮素治疗HF生物过程集中在对脂多糖的反应, 其中还涉及对肽类激素的反应、磷脂酰肌醇介导的信号传导、对细菌来源分子的反应和炎症反应的调节等。KEGG结果表明, 槲皮素治疗HF主要通路富集在PI3K-AKT信号通路、脂质与动脉粥样硬化通路、癌症中的蛋白多糖、糖尿病心肌病、MAPK信号通路、前列腺癌、松弛素信号通路、流体抗剪应力和动脉粥样硬化等。研究表明槲皮素具有抗凋亡和抗氧化等功能, 对HF中的心室重构具有一定的保护作用[5, 22], PI3KAKT信号通路能调节细胞生长、代谢、凋亡等活动, 具有广泛生物学功能[25]。在糖尿病心肌病导致HF中发现降低PI3K/AKT和ERK1/2活化, 可增加心肌氧化应激和抗凋亡能力, 进一步减缓HF的疾病进展[26]。我们通过筛选PI3K-AKT关键通路中的上调靶点, 发现通路中的AKT1-eNOS-MMP9在槲皮素治疗HF中起到关键作用。

本研究得出槲皮素治疗HF有80个靶点, 核心靶点如前所述。有研究表明抑制AKT1信号通路表达可以改善HF心肌细胞自噬和凋亡[27, 28]。MMP9是基质金属蛋白酶(MMPs)中的一种, MMPs影响细胞炎症过程、凋亡、新生血管生成、分化和生长等功能, 抑制其表达可以改善HF心脏功能障碍和重塑[28, 29]。CASP3主要参与凋亡半胱氨酸蛋白酶的激活级联反应, 在凋亡过程中起重要的作用, 多项研究证实通过降低CASP3活性可减少活性氧的产生并抑制凋亡来预防HF[30, 31]。血管内皮一氧化氮是由L-精氨酸在血管内皮一氧化氮合成酶的催化下合成的, 对维持循环平衡和调节血管张力具有重要作用[32], 内皮一氧化氮的产生主要取决于一氧化氮合成酶的活性, 其活性与PI3K/AKT通路密切相关[33]。本研究在HF细胞模型中使用100 μmol/L槲皮素进行干预, 发现可明显降低核心靶点中AKT1、MMP9和CASP3的蛋白表达, 分子对接提示槲皮素与核心靶点具有较好的结合作用。关键通路中的eNOS经槲皮素干预后表达降低。以上结果表明, 槲皮素可通过调控AKT1-eNOS-MMP9通路减少HF细胞模型凋亡蛋白的表达。

综上所述, 通过网络药理学系统的分析明确槲皮素治疗HF的关键靶点, GO和KEGG分析以及筛选得到了核心信号通路及分子机制。利用分子对接技术进行槲皮素与关键靶点的结合验证, 并通过在HF细胞模型上验证, 发现槲皮素可能通过调控AKT1-eNOS-MMP9通路抗凋亡进一步改善HF的病理生理改变。因此本研究可为基础临床深一步的研究提供依据, 以及药物研发提供新的思路和方法。

Biography

谭鑫，硕士，E-mail: 345383010@qq.com

Funding Statement

国家自然科学基金（81970313）；安徽省高校省级自然科学研究重点项目（KJ2020A0560）；蚌埠医学院优秀人才基金（2019byyfyyq004）；蚌埠医学院研究生创新计划（Byycx20025）

Supported by National Natural Science Foundation of China (81970313)

Contributor Information

谭 鑫 (Xin TAN), Email: 345383010@qq.com.

康 品方 (Pinfang KANG), Email: Kangpinfang.1016@163.com.

王 洪巨 (Hongju WANG), Email: docwhj1101@163.com.

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Articles from Journal of Southern Medical University are provided here courtesy of Editorial Department of Journal of Southern Medical University

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