Abstract
目的
构建早产儿生后3、7、14 d的支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）风险预测模型。
方法
回顾性分析2019年7月至2021年4月入住新生儿重症监护室，胎龄<32周且出生体重（birth weight，BW）<1 500 g的414例早产儿的临床资料，根据2018年BPD诊断标准分为BPD组（n=98）和非BPD组（n=316），比较两组早产儿的一般情况、实验室检查、治疗及并发症情况，应用logistic回归模型选择与BPD相关的变量构建风险预测模型，应用受试者工作特征曲线评价该模型的预测价值。
结果
经logistic回归分析发现，BW、窒息、Ⅲ~Ⅳ级呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）、急性绒毛膜羊膜炎、间质性肺炎、吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO2）和呼吸支持模式是BPD发生的主要风险因素（P<0.05）。生后7 d（P7）、14 d（P14）预测模型表达式分别为logit（P7）=-2.049-0.004×BW（g）+0.686×窒息（无=0，有=1）+1.842×Ⅲ~Ⅳ级RDS（无=0，有=1）+0.906×急性绒毛膜羊膜炎（无=0，有=1）+0.506×间质性肺炎（无=0，有=1）+0.116×FiO2（%）+0.816×呼吸支持模式（无=0，鼻导管=1，经鼻持续气道正压通气=2，常频机械通气=3，高频机械通气=4），logit（P14）=-1.200-0.004×BW+0.723×窒息+2.081×Ⅲ~Ⅳ级RDS+0.799×急性绒毛膜羊膜炎+0.601×间质性肺炎+0.074×FiO2+0.800×呼吸支持模式，两个模型的曲线下面积分别为0.876，0.880，高于生后3 d预测模型（P<0.05）。
结论
BW、窒息、Ⅲ~Ⅳ级RDS、急性绒毛膜羊膜炎、间质性肺炎、FiO2和呼吸支持模式是BPD发生的主要风险因素，可用于风险预测模型的构建。生后7 d、14 d预测模型可有效预测BPD的发生。
Keywords: 支气管肺发育不良, 风险因素, 预测模型, 早产儿
Abstract
Objective
To construct risk prediction models for bronchopulmonary dysplasia (BPD) in preterm infants on postnatal days 3, 7, and 14.
Methods
A retrospective analysis was performed on the medical data of 414 preterm infants, with a gestational age of <32 weeks and a birth weight (BW) of <1 500 g, who were admitted to the neonatal intensive care unit from July 2019 to April 2021. According to the diagnostic criteria for BPD revised in 2018, they were divided into a BPD group with 98 infants and a non-BPD group with 316 infants. The two groups were compared in terms of general status, laboratory examination results, treatment, and complications. The logistic regression model was used to identify the variables associated with BPD. The receiver operating characteristic (ROC) curve was used to evaluate the predictive value of models.
Results
The logistic regression analysis showed that BW, asphyxia, grade III-IV respiratory distress syndrome (RDS), acute chorioamnionitis, interstitial pneumonia, fraction of inspired oxygen (FiO2), and respiratory support mode were the main risk factors for BPD (P<0.05). The prediction models on postnatal days 7 and 14 were established as logit (P7) =-2.049-0.004×BW (g) +0.686×asphyxia (no=0, yes=1) +1.842×grade III-IV RDS (no=0, yes=1) +0.906×acute chorioamnionitis (no=0, yes=1) +0.506×interstitial pneumonia (no=0, yes=1) +0.116×FiO2 (%) +0.816×respiratory support mode (no=0, nasal tube=1, nasal continuous positive airway pressure=2, conventional mechanical ventilation=3, high-frequency mechanical ventilation=4) and logit (P14) =-1.200-0.004×BW (g) +0.723×asphyxia+2.081×grade III-IV RDS+0.799×acute chorioamnionitis+0.601×interstitial pneumonia+0.074×FiO2 (%) +0.800×respiratory support mode, with an area under the ROC curve (AUC) of 0.876 and 0.880, respectively, which was significantly larger than the AUC of the prediction model on postnatal day 3 (P<0.05).
Conclusions
BW, asphyxia, grade III-IV RDS, acute chorioamnionitis, interstitial pneumonia, FiO2, and respiratory support mode are the main risk factors for BPD and can be used to construct risk prediction models. The prediction models on postnatal days 7 and 14 can effectively predict BPD.
Keywords: Bronchopulmonary dysplasia, Risk factor, Prediction model, Preterm infant
支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早产儿呼吸系统主要并发症，首次由Northway等［1］于1967年提出。随着早产儿救治技术的提高，BPD的发生率呈上升趋势，严重影响早产儿的生存质量。BPD是由产前及生后多种危险因素造成肺泡及肺血管发育障碍导致［2］，主要表现为氧气和呼吸机依赖，目前临床最大的困惑在于该病诊断时间较晚，尚缺少有效的干预方法。2018年美国国立儿童健康与人类发展研究所（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）修订了更为细化的BPD定义，减少了旧标准诊断的假阳性病例，更满足临床实践和科研需求［3-4］，但诊断时间仍相对较晚，即纠正胎龄（postmenstrual age，PMA）36周。目前已有较多BPD预测的相关研究［5-8］，但缺少依据新诊断标准的BPD预测模型，我国Ding等［9］联合可溶性B7-H3（生后7 d）、白细胞介素18（生后14 d）、新生儿危重病例评分和临床危险因素预测BPD发生，但未进行不同时间点的预测比较。本研究的目的是在NICHD的新诊断标准下构建早产儿生后3、7、14 d的BPD风险预测模型，为BPD高风险患儿的早期识别提供帮助。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
回顾性收集2019年7月至2021年4月于我院出生，生后24 h内转入我院新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU），住院时间≥14 d，胎龄（gestational age，GA）<32周，出生体重（birth weight，BW）<1 500 g的早产儿的临床资料。排除标准：（1）出生14 d内死亡，PMA 36周前转院，因非肺实质性疾病或非呼吸衰竭而死亡，家长放弃治疗者；（2）合并复杂型先天性心脏病、遗传代谢性疾病、膈疝或先天性呼吸系统畸形者；（3）临床资料不全者。
该研究已获得郑州大学第三附属医院医学伦理委员会批准（批准文号：2021-051-01）及患儿监护人的知情同意。
1.2. 分组
依据2018年NICHD修订BPD定义［10］：GA<32周的早产儿，伴有影像学证实的持续性肺实质病变，PMA 36周时至少连续3 d需要一定的呼吸支持和吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO2）才能维持动脉血氧饱和度为0.90~0.95。将研究对象分为BPD组和非BPD组两组。
1.3. 临床资料收集
收集两组早产儿的临床资料。（1）早产儿一般情况：GA、BW、性别、胎次、胎数、受孕方式、出生方式、1 min Apgar评分、5 min Apgar评分、产房气管插管、小于胎龄儿、窒息、Ⅲ~Ⅳ级呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）。（2）母孕期及分娩情况：孕期并发症、急性绒毛膜羊膜炎、产前应用硫酸镁、宫内窘迫、胎膜早破、胎盘早剥、羊水污染情况。（3）生后3、7、14 d指标：嗜酸性粒细胞计数、胸片显示间质性肺炎、FiO2、呼吸支持模式、机械通气累计时间、液体量、输血、痰解脲支原体培养、肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）应用、开始肠内喂养日龄、并发症［肺出血、有血流动力学意义的动脉导管未闭（hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA）、药物关闭动脉导管、贫血、败血症、≥Ⅱ期坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）等］及治疗情况。
窒息诊断标准为1 min Apgar评分≤7分［11］。急性绒毛膜羊膜炎诊断标准为产妇心率≥100次/min，发热时体温≥38℃，白细胞计数≥15×109/L，中性粒细胞≥90%，胎心率≥160次/min，产后胎盘或胎膜病理学检查伴有炎性表现，且脐血或羊水细菌阳性［12］。产前硫酸镁应用方法为分娩前24 h内使用硫酸镁负荷剂量4 g静脉滴注，持续时间>30 min［13］。肺出血临床诊断标准为具有肺出血原发病和高危因素，口、鼻或气管内有非人为损伤性血性液体流出，而胃管内无血性液体［14］。hsPDA诊断标准为动脉导管内径>1.5 mm，伴有以下临床表现之一：心脏杂音、心动过速、呼吸增快、脉压增大、低血压、水冲脉、心脏扩大［15］。药物关闭动脉导管采用口服布洛芬混悬液首剂10 mg/kg，第2、3剂均为5 mg/kg，每次间隔24 h［11］。余诊断标准均参考《实用新生儿学》第5版［11］。
1.4. 统计学分析
采用SPSS 26.0软件及MedCalc 19.3软件进行统计分析。计量资料采用中位数和四分位数间距［M（P 25，P 75）］表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以例数和百分率（%）表示，组间比较采用检验或Fisher确切概率法；差异具有统计学意义的变量纳入logistic回归分析，采用LR向前法逐步筛选出模型拟合优度与自变量个数间达到最佳平衡的预测模型，进入标准为0.05，删除标准为0.10，依据提高模型预测能力的原则确定最强预测因素，采用Enter法计算最终预测模型；采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线计算各预测模型曲线下面积（area under the curve，AUC）、最佳截断值、灵敏度、特异度；模型间AUC比较采用DeLong et al方法。
2. 结果
2.1. 两组早产儿一般情况、母孕期及分娩情况比较
最终共纳入414例早产儿，其中BPD组98例（23.7%），非BPD组316例（76.3%）。BPD组GA、BW、1 min Apgar评分、5 min Apgar评分均低于非BPD组（P<0.05），试管婴儿、产房气管插管、小于胎龄儿、窒息、Ⅲ~Ⅳ级RDS、急性绒毛膜羊膜炎、产前应用硫酸镁比例均高于非BPD组（P<0.05）。两组间男性、第一胎、双胎及以上、剖宫产出生、母孕期并发症、宫内窘迫、胎膜早破>18 h、胎盘早剥、羊水污染比例差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
表1.
两组早产儿一般情况、母孕期及分娩情况比较
| 指标 | 非BPD组(n=316) | BPD组(n=98) | Z/值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| GA [M(P 25, P 75), 周] | 29.6(28.7, 30.7) | 28.8(27.9, 30.0) | -4.323 | <0.001 |
| BW [M(P 25, P 75), g] | 1 240.0(1 102.5, 1 360.0) | 1 045.0(923.8, 1 222.5) | -7.133 | <0.001 |
| 男性 [例(%)] | 161(50.9) | 59(60.2) | 2.573 | 0.109 |
| 第一胎 [例(%)] | 97(30.7) | 40 (40.8) | 3.460 | 0.063 |
| 双胎及以上 [例(%)] | 106(33.5) | 37(37.8） | 0.587 | 0.444 |
| 试管婴儿 [例(%)] | 39(12.3) | 23(23.5) | 7.274 | 0.007 |
| 剖宫产出生 [例(%)] | 237(75.0) | 66(67.3) | 2.233 | 0.135 |
| 1 min Apgar评分 [M(P 25, P 75)] | 8(7, 9) | 7(6, 8) | -5.563 | <0.001 |
| 5 min Apgar评分 [M(P 25, P 75)] | 9(8, 9) | 8(7, 9) | -5.949 | <0.001 |
| 产房气管插管 [例(%)] | 17(5.4) | 18(18.4) | 16.303 | <0.001 |
| 小于胎龄儿 [例(%)] | 31(9.8) | 18(18.4) | 5.249 | 0.022 |
| 窒息 [例(%)] | 84(26.6) | 57(58.2) | 33.219 | <0.001 |
| Ⅲ~Ⅳ级RDS [例(%)] | 9(2.8) | 23(23.5) | 44.600 | <0.001 |
| 妊娠高血压疾病 [例(%)] | 100(31.6) | 35(35.7) | 0.563 | 0.453 |
| 妊娠糖尿病 [例(%)] | 56(17.7) | 20(20.4) | 0.360 | 0.548 |
| 妊娠期甲状腺功能低下 [例(%)] | 35(11.1) | 18(18.4) | 3.562 | 0.059 |
| 急性绒毛膜羊膜炎 [例(%)] | 38(12.0) | 21(21.4) | 5.412 | 0.020 |
| 产前应用硫酸镁 [例(%)] | 126(39.9) | 53(54.1) | 6.153 | 0.013 |
| 宫内窘迫 [例(%)] | 114(36.1) | 39(39.8) | 0.444 | 0.505 |
| 胎膜早破>18 h [例(%)] | 81(25.6) | 24(24.5) | 0.052 | 0.820 |
| 胎盘早剥 [例(%)] | 36(11.4) | 12(12.2) | 0.053 | 0.818 |
| 羊水污染 [例(%)] | 40(12.7) | 20(20.4) | 3.625 | 0.057 |
注：［GA］胎龄；［BW］出生体重；［RDS］呼吸窘迫综合征；［BPD］支气管肺发育不良。
2.2. 两组早产儿不同日龄实验室检查、治疗及并发症比较
生后3、7、14 d BPD组FiO2、机械通气累计时间，以及间质性肺炎、hsPDA、药物关闭动脉导管、贫血比例大于非BPD组（P<0.05），两组间呼吸支持模式差异有统计学意义（P<0.05）。生后3 d BPD组液体量，以及应用至少2剂PS、败血症、≥Ⅱ期NEC比例高于非BPD组（P<0.05），开始肠内喂养比例低于非BPD组（P<0.05）。生后7 d、14 d BPD组输血≥2次比例高于非BPD组（P<0.05）。见表2~4。
表2.
早产儿生后3 d两组实验室检查、治疗及并发症比较
| 指标 | 非BPD组(n=316) | BPD组(n=98) | Z/值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 嗜酸性粒细胞计数 [M(P 25, P 75), ×109/L] | 0.1(0.0, 0.2) | 0.1(0.0, 0.3) | -1.264 | 0.206 |
| 间质性肺炎 [例(%)] | 1(0.3) | 10(10.2) | 24.581 | <0.001 |
| FiO2 [M(P 25, P 75), %] | 25(21, 30) | 29(25, 32) | -5.197 | <0.001 |
| 呼吸支持模式 [例(%)] | ||||
| 高频机械通气 | 21(6.6) | 17(17.3) | -4.920 | <0.001 |
| 常频机械通气 | 35(11.1) | 24(24.5) | ||
| 经鼻持续气道正压通气 | 251(79.4) | 56(57.1) | ||
| 鼻导管 | 9(2.8) | 1(1.0) | ||
| 无 | 0(0.0) | 0(0.0) | ||
| 机械通气累计时间 [M(P 25, P 75), d] | 0(0, 0) | 0(0, 3) | -5.077 | <0.001 |
| 液体量 [M(P 25, P 75), mL/kg] | 93.3(82.5, 104.7) | 99.0(87.9, 116.6) | -3.286 | 0.001 |
| 痰解脲支原体培养阳性 [例(%)] | 17(5.4) | 10(10.2) | 2.856 | 0.091 |
| 应用至少2剂PS [例(%)] | 50(15.8) | 44(44.9) | 36.031 | <0.001 |
| 开始肠内喂养 [例(%)] | 267(84.5) | 72(73.5) | 6.128 | 0.013 |
| 肺出血 [例(%)] | 4(1.3) | 4(4.1) | 1.820 | 0.177 |
| hsPDA [例(%)] | 39(12.3) | 31(31.6) | 19.813 | <0.001 |
| 药物关闭动脉导管 [例(%)] | 17(5.4) | 12(12.2) | 5.412 | 0.020 |
| 贫血 [例(%)] | 30(9.5) | 19(19.4) | 7.017 | 0.008 |
| 输血≥2次 [例(%)] | 6(1.9) | 6(6.1) | 3.359 | 0.067 |
| 败血症 [例(%)] | 10(3.2) | 10(10.2) | 6.604 | 0.010 |
| ≥Ⅱ期NEC [例(%)] | 1(0.3) | 4(4.1) | 6.012 | 0.014 |
注：［FiO2］吸入氧浓度；［PS］肺表面活性物质；［hsPDA］有血流动力学意义的动脉导管未闭；［NEC］坏死性小肠结肠炎；［BPD］支气管肺发育不良。
表4.
早产儿生后14 d两组实验室检查、治疗及并发症比较
| 指标 | 非BPD组(n=316) | BPD组(n=98) | Z/值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 嗜酸性粒细胞计数 [M(P 25, P 75), ×109/L] | 0.4(0.2, 0.7) | 0.5(0.2, 0.7) | -1.578 | 0.115 |
| 间质性肺炎 [例(%)] | 12(3.8) | 27(27.6) | 49.462 | <0.001 |
| FiO2 [M(P 25, P 75), %] | 21(21, 23) | 25(21, 30) | -9.844 | <0.001 |
| 呼吸支持模式 [例(%)] | ||||
| 高频机械通气 | 1(0.3) | 2(2.0) | -8.100 | <0.001 |
| 常频机械通气 | 6(1.9) | 11(11.2) | ||
| 经鼻持续气道正压通气 | 65(20.6) | 49(50.0) | ||
| 鼻导管 | 182(57.6) | 36(36.7) | ||
| 无 | 62 (19.6) | 0(0.0) | ||
| 机械通气累计时间 [M(P 25, P 75), d] | 0(0, 0) | 3(0, 6) | -7.031 | <0.001 |
| 液体量 [M(P 25, P 75), mL/kg] | 158.1(146.9, 167.2) | 157.1(143.4, 170.5) | -0.008 | 0.993 |
| hsPDA [例(%)] | 16(5.1) | 15(15.3) | 11.329 | 0.001 |
| 药物关闭动脉导管 [例(%)] | 12(3.8) | 12(12.2) | 9.774 | 0.002 |
| 贫血 [例(%)] | 54(17.1) | 33(33.7) | 12.396 | <0.001 |
| 输血≥2次 [例(%)] | 26(8.2) | 29(29.6) | 29.636 | <0.001 |
| 败血症 [例(%)] | 8(2.5) | 7(7.1) | 3.330 | 0.068 |
注：［FiO2］吸入氧浓度；［hsPDA］有血流动力学意义的动脉导管未闭；［BPD］支气管肺发育不良。
表3.
早产儿生后7 d两组实验室检查、治疗及并发症比较
| 指标 | 非BPD组(n=316) | BPD组(n=98) | Z/值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 嗜酸性粒细胞计数 [M(P 25, P 75), ×109/L] | 0.3(0.2, 0.5) | 0.3(0.2, 0.4) | -0.045 | 0.964 |
| 间质性肺炎 [例(%)] | 5(1.6) | 17(17.3) | 36.947 | <0.001 |
| FiO2 [M(P 25, P 75), %] | 22(21, 25) | 25(23, 30) | -6.690 | <0.001 |
| 呼吸支持模式 [例(%)] | ||||
| 高频机械通气 | 2(0.6) | 9(9.2) | -7.775 | <0.001 |
| 常频机械通气 | 14(4.4) | 13(13.3) | ||
| 经鼻持续气道正压通气 | 147(46.5) | 67(68.4) | ||
| 鼻导管 | 144(45.6) | 9(9.2) | ||
| 无 | 9(2.8) | 0(0.0) | ||
| 机械通气累计时间 [M(P 25, P 75), d] | 0.0(0.0, 0.0) | 0.5(0.0, 5.0) | -5.720 | <0.001 |
| 液体量 [M(P 25, P 75), mL/kg] | 143.2(125.1, 159.3) | 146.2(125.0, 165.8) | -1.394 | 0.163 |
| hsPDA [例(%)] | 36(11.4) | 25(25.5) | 11.867 | 0.001 |
| 药物关闭动脉导管 [例(%)] | 28(8.9) | 17(17.3) | 5.560 | 0.018 |
| 贫血 [例(%)] | 19(6.0) | 20(20.4) | 18.167 | <0.001 |
| 输血≥2次 [例(%)] | 17(5.4) | 13(13.3) | 6.920 | 0.009 |
| 败血症 [例(%)] | 3(0.9) | 3(3.1) | 1.091 | 0.296 |
注：［FiO2］吸入氧浓度；［hsPDA］有血流动力学意义的动脉导管未闭；［BPD］支气管肺发育不良。
2.3. 早产儿生后不同日龄发生BPD的最强风险因素及其预测模型
经logistic回归分析结果显示，BW、窒息、Ⅲ~Ⅳ级RDS、急性绒毛膜羊膜炎、间质性肺炎、FiO2、呼吸支持模式是BPD发生的7个最强风险因素，共同预测BPD发生的效果良好。不同日龄预测模型方程分别为：生后3 d logit（P3）=0.510-0.004×BW（g）+0.861×窒息（无=0，有=1）+1.873×Ⅲ~Ⅳ级RDS（无=0，有=1）+1.095×间质性肺炎（无=0，有=1）+0.062×FiO2（%）；生后7 d logit（P7）=-2.049-0.004×BW（g）+0.686×窒息（无=0，有=1）+1.842×Ⅲ~Ⅳ级RDS（无=0，有=1）+0.906×急性绒毛膜羊膜炎（无=0，有=1）+0.506×间质性肺炎（无=0，有=1）+0.116×FiO2（%）+0.816×呼吸支持模式（无=0，鼻导管=1，经鼻持续气道正压通气=2，常频机械通气=3，高频机械通气=4）；生后14 d logit（P14）=-1.200-0.004×BW（g）+0.723×窒息（无=0，有=1）+2.081×Ⅲ~Ⅳ级RDS（无=0，有=1）+0.799×急性绒毛膜羊膜炎（无=0，有=1）+0.601×间质性肺炎（无=0，有=1）+0.074×FiO2（%）+0.800×呼吸支持模式（无=0，鼻导管=1，经鼻持续气道正压通气=2，常频机械通气=3，高频机械通气=4）。见表5~7。
表5.
早产儿生后3 d发生BPD风险因素的logistic回归分析结果
| 变量 | 赋值 | 回归系数 | 标准误 | Wald | P | OR | 95%CI |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| BW | 连续型变量 | -0.004 | 0.001 | 30.077 | <0.001 | 0.996 | 0.994~0.997 |
| 窒息 | 无=0, 有=1 | 0.861 | 0.297 | 8.388 | 0.004 | 2.366 | 1.321~4.236 |
| Ⅲ~Ⅳ级RDS | 无=0, 有=1 | 1.873 | 0.496 | 14.280 | <0.001 | 6.510 | 2.464~17.203 |
| 急性绒毛膜羊膜炎 | 无=0, 有=1 | 0.619 | 0.386 | 2.566 | 0.109 | 1.857 | 0.871~3.960 |
| 间质性肺炎 | 无=0, 有=1 | 1.095 | 0.405 | 7.301 | 0.007 | 2.990 | 1.351~6.619 |
| FiO2 | 连续型变量 | 0.062 | 0.023 | 7.178 | 0.007 | 1.064 | 1.017~1.113 |
| 呼吸支持模式 | 无=0, 鼻导管=1, 经鼻持续气道正压通气=2, 常频机械通气=3, 高频机械通气=4 | -0.044 | 0.251 | 0.031 | 0.861 | 0.957 | 0.586~1.565 |
| 常量 | 0.510 | 1.155 | 0.195 | 0.659 | 1.666 |
注：［BW］出生体重；［RDS］呼吸窘迫综合征；［FiO2］吸入氧浓度；［BPD］支气管肺发育不良。
表7.
早产儿生后14 d发生BPD风险因素的logistic回归分析结果
| 变量 | 赋值 | 回归系数 | 标准误 | Wald | P | OR | 95%CI |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| BW | 连续型变量 | -0.004 | 0.001 | 18.748 | <0.001 | 0.996 | 0.995~0.998 |
| 窒息 | 无=0, 有=1 | 0.723 | 0.303 | 5.698 | 0.017 | 2.061 | 1.138~3.734 |
| Ⅲ~Ⅳ级RDS | 无=0, 有=1 | 2.081 | 0.488 | 18.172 | <0.001 | 8.014 | 3.078~20.865 |
| 急性绒毛膜羊膜炎 | 无=0, 有=1 | 0.799 | 0.386 | 4.280 | 0.039 | 2.224 | 1.043~4.741 |
| 间质性肺炎 | 无=0, 有=1 | 0.601 | 0.149 | 16.286 | <0.001 | 1.824 | 1.362~2.443 |
| FiO2 | 连续型变量 | 0.074 | 0.036 | 4.167 | 0.041 | 1.077 | 1.003~1.156 |
| 呼吸支持模式 | 无=0, 鼻导管=1, 经鼻持续气道正压通气=2, 常频机械通气=3, 高频机械通气=4 | 0.800 | 0.254 | 9.895 | 0.002 | 2.226 | 1.352~3.666 |
| 常量 | -1.200 | 1.280 | 0.878 | 0.349 | 0.301 |
注：［BW］出生体重；［RDS］呼吸窘迫综合征；［FiO2］吸入氧浓度；［BPD］支气管肺发育不良。
表6.
早产儿生后7 d发生BPD风险因素的logistic回归分析结果
| 变量 | 赋值 | 回归系数 | 标准误 | Wald | P | OR | 95%CI |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| BW | 连续型变量 | -0.004 | 0.001 | 23.919 | <0.001 | 0.996 | 0.994~0.998 |
| 窒息 | 无=0, 有=1 | 0.686 | 0.305 | 5.079 | 0.024 | 1.986 | 1.094~3.609 |
| Ⅲ~Ⅳ级RDS | 无=0, 有=1 | 1.842 | 0.494 | 13.911 | <0.001 | 6.307 | 2.396~16.602 |
| 急性绒毛膜羊膜炎 | 无=0, 有=1 | 0.906 | 0.390 | 5.399 | 0.020 | 2.475 | 1.152~5.317 |
| 间质性肺炎 | 无=0, 有=1 | 0.506 | 0.207 | 5.977 | 0.014 | 1.659 | 1.106~2.491 |
| FiO2 | 连续型变量 | 0.116 | 0.037 | 9.693 | 0.002 | 1.123 | 1.044~1.208 |
| 呼吸支持模式 | 无=0, 鼻导管=1, 经鼻持续气道正压通气=2, 常频机械通气=3, 高频机械通气=4 | 0.816 | 0.244 | 11.223 | 0.001 | 2.261 | 1.403~3.644 |
| 常量 | -2.049 | 1.319 | 2.415 | 0.120 | 0.129 |
注：［BW］出生体重；［RDS］呼吸窘迫综合征；［FiO2］吸入氧浓度；［BPD］支气管肺发育不良。
2.4. 不同日龄各模型的ROC曲线分析
ROC曲线分析结果显示：生后3、7、14 d风险模型预测BPD发生的AUC分别为0.832、0.876、0.880，生后7、14 d模型预测价值均高于3 d（分别Z=2.882、2.743，分别P=0.004、0.006），但7、14 d模型间预测价值差异无统计学意义（Z=0.376，P=0.707），见表8，图1。
表8.
生后不同日龄各模型的预测价值
| 日龄 | AUC | 约登指数 | 最佳截断值 | 灵敏度(%) | 特异度(%) | 阳性预测值(%) | 阴性预测值(%) | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 3 d | 0.832 | 0.550 | 0.187 | 81.6 | 73.4 | 48.8 | 92.8 | <0.001 |
| 7 d | 0.876 | 0.634 | 0.184 | 87.8 | 75.6 | 52.8 | 95.2 | <0.001 |
| 14 d | 0.880 | 0.622 | 0.193 | 87.8 | 74.4 | 51.5 | 95.1 | <0.001 |
注：［AUC］曲线下面积。
图1. 生后不同日龄模型预测BPD发生的ROC曲线.
3. 讨论
BPD的新旧诊断标准中诊断时间均相对较晚，即生后28 d或PMA 36周，不利于临床上BPD的防治。BPD与产前及生后多种因素有关，因此其高危因素及早期预测是临床研究的热点，但目前研究多遵循旧诊断标准［5-8］。本研究在NICHD的新诊断标准下探讨BPD的高危因素，建立生后早期风险预测模型，评估预测模型是否可以早期预测BPD发生。
GA<32周、BW<1 500 g的早产儿具有较高的BPD发生率。任艳丽等［16］研究显示GA<32周早产儿BPD发生率为23.2%。Tapia等［17］对1 825例极低出生体重儿的研究显示BPD发生率为24.4%。本研究同样纳入GA<32周、BW<1 500 g的早产儿，BPD发生率为23.7%，与国内外近年研究结果相近［16-17］。
国内学者认为BPD发生的风险因素包括GA、BW、性别、气管插管、最高吸入氧体积分数≥400 mL/L、输血等［16］。Tapia等［17］发现需要PS、机械通气、PDA、晚发型败血症、NEC是BPD的危险因素。一项荟萃分析结果显示绒毛膜羊膜炎与BPD高风险相关［18］。Kim等［19］认为生后第7天间质性肺炎可以预测BPD。上述因素在本研究两组患儿间存在显著差异。Glaser等［20］认为解脲支原体筛查（脐血、咽拭子）阳性与BPD发生无关。陈瑛等［21］认为嗜酸性粒细胞增多症对预测BPD的发生有一定价值，本研究未发现两组间痰解脲支原体培养阳性比例及嗜酸性粒细胞计数存在差异。
本研究采用2018年的新诊断标准，根据早产儿生后不同日龄开发了BPD发生风险预测模型。最终7个预测指标纳入方程，包括BW、窒息、Ⅲ~Ⅳ级RDS、急性绒毛膜羊膜炎、间质性肺炎、FiO2和呼吸支持模式。Laughon等［8］通过对17家中心3 629名早产儿生后不同时期BPD的风险因素进行分析，开发了一种基于网络的预测工具，纳入GA、BW、种族、性别、呼吸支持模式5个协变量，发现随生后日龄增大，模型预测能力逐步增强，28 d时AUC最大，达0.854。本研究模型在生后7 d、14 d预测能力更大，AUC为0.876、0.880。生后28 d属于早产儿晚期阶段［11］，本研究的目的是早期预测以早期预防BPD发生，故未对生后28 d作研究。本研究同时发现GA对BPD的预测能力较弱，未发现性别的预测价值，可能与采用2018年新的诊断标准或样本量较少有关。
综上，对于GA<32周，BW<1 500 g的早产儿，BW、窒息、Ⅲ~Ⅳ级RDS、急性绒毛膜羊膜炎、间质性肺炎、FiO2和呼吸支持模式是BPD发生的主要风险因素，可用于模型的构建，生后7 d、14 d模型可有效预测BPD的发生。本研究属于单中心研究，且样本量有限，有必要开展多中心临床研究对模型进一步进行验证。
利益冲突声明
所有作者均声明不存在利益冲突
参 考 文 献
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