Abstract
目的
调查新型冠状病毒肺炎疫情发生后儿童维生素D营养状况，并探讨实施严格疫情防控措施对儿童维生素D营养状况的影响。
方法
回顾性选取2020年2~8月常规体检合格儿童7 460例作为观察组，同时选取2019年2~8月（无疫情期）10 102例常规体检合格儿童作为对照组，比较两组血清25羟基维生素D［25-hydroxy vitamin D，25(OH)D］水平。同时将观察组与对照组中3~4月期间的体检儿童分别作为疫情防控亚组（n=1 710）和未防控亚组（n=2 877）。将研究对象分成5个年龄段（婴儿期、幼儿期、学龄前期、学龄期及青春期），比较疫情防控亚组和未防控亚组组间各年龄段儿童血清25(OH)D水平的差异。
结果
观察组3月和4月的血清25(OH)D水平均明显低于对照组（P<0.001）。疫情防控亚组各年龄段儿童血清25(OH)D水平均明显低于未防控亚组（P<0.001）。疫情防控亚组幼儿期、学龄前期、学龄期和青春期儿童维生素D充足率显著低于未防控亚组（P<0.001），较未防控亚组分别下降10.71%、18.76%、59.63%和56.29%。
结论
新型冠状病毒肺炎疫情严格防控措施可能导致儿童，尤其是学龄期和青春期儿童的维生素D水平明显降低，建议及时监测儿童维生素D水平并补充适量维生素D 制剂，在遵守防疫规定的前提下尽量增加户外日照时间。
Keywords: 新型冠状病毒肺炎, 维生素D, 儿童
Abstract
Objective
To investigate vitamin D nutritional status in children after outbreak of coronavirus disease 2019 (COVID-19), as well as the effect of strict epidemic prevention and control measures for the COVID-19 epidemic on vitamin D nutritional status in children.
Methods
A total of 7 460 children who underwent routine physical examinations from February to August, 2020 and had normal results were retrospectively enrolled as the observation group, and 10 102 children who underwent routine physical examinations from February to August, 2019 (no epidemic of COVID-19) and had normal results were enrolled as the control group. The serum level of 25-hydroxy vitamin D [25(OH)D] was compared between the two groups. The children in the observation and control groups who underwent physical examinations in March and April were selected as the epidemic prevention subgroup (n=1 710) and non-epidemic subgroup (n=2 877) respectively. The subjects were divided into five age groups (infancy, early childhood, preschool, school age and adolescence), and serum 25(OH)D levels of children of all ages were compared between the epidemic prevention and non-epidemic subgroups.
Results
The observation group had a lower serum level of 25(OH)D than the control group in March and April (P<0.001). The epidemic prevention subgroup had a lower serum level of 25(OH)D than the non-epidemic subgroup in all age groups (P<0.001). The vitamin D sufficiency rate in early childhood, preschool, school and adolescent children from the epidemic prevention subgroup was lower than the non-epidemic subgroup (P<0.001), with a reduction of 10.71%, 18.76%, 59.63% and 56.29% respectively.
Conclusions
Strict prevention and control measures for the COVID-19 epidemic may lead to a significant reduction in vitamin D level in children, especially school-aged and adolescent children. It is recommended to timely monitor vitamin D level in children, take vitamin D supplements, and increase the time of outdoor sunshine as far as possible under the premise of adherence to epidemic prevention regulations.
Keywords: Coronavirus disease 2019, Vitamin D, Child
2020年1月初湖北武汉暴发新型冠状病毒肺炎疫情，目前全球疫情形式依然严峻。该病的致病病毒具有超强的传播力［1］和持续变异能力［2］，给人类造成了深重的灾难。根据国家相关文件规定，严格的封锁措施是控制疫情持续传播的一个非常重要的手段［3］，但严格封锁限制人们出行会导致儿童户外日照时间减少，从而可能影响维生素D的生物合成而导致体内25羟基维生素D［25-hydroxy vitamin D，25(OH)D］水平降低。众所周知，维生素Ｄ对于保证儿童的正常生长发育和疾病预防都有着无可替代的重要作用，缺乏维生素D会对儿童青少年的发育产生许多不利影响，因此探讨疫情防控对儿童维生素D水平的影响具有非常重要的现实意义。目前国内外尚未见疫情防控与儿童维生素D水平之间的相关报道，为探讨严格封锁措施对儿童维生素D营养状况的影响程度，本研究调查了2020年在全国范围内实施严格疫情防控措施的某时间段内长沙地区儿童维生素D水平，并与疫情前同时间段相比，分析疫情防控前后维生素D水平的变化趋势，从而为进一步指导疫情防控常态化背景下如何改善儿童维生素D的营养状况提供依据。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
回顾性选取2020年2~8月湖南省儿童医院儿童保健科门诊常规体检合格的儿童共7 460名作为疫情后组（观察组），其中男性4 474例，女性2 986例；年龄2个月至17.3岁，中位年龄3.1岁。同时选取2019年2~8月湖南省儿童医院儿童保健科门诊常规体检合格的儿童共10 102名作为疫情前组（对照组），其中男性6 003例，女性4 099例；年龄2个月至17.5岁，中位年龄2.9岁。将研究对象分为5个年龄段：婴儿期（2个月～<1岁）、幼儿期（1～<3岁）、学龄前期（3～<6岁）、学龄期（6～<12岁）及青春期（12～18岁）。
随着武汉疫情防控指挥部发布通告，自2020年1月23日10时起，全市离汉通道暂时关闭，包括湖南省在内的全国其他地区也立即实施了严格的疫情防控措施。至2020年3月23日，湖南省所有县市区全部调整为低风险地区［4］，结合25(OH)D的半衰期为3~4周，本研究将观察组和对照组中3~4月间来院体检的1 710名和2 877名儿童分别作为疫情防控亚组和未防控亚组。
排除标准：（1）新生儿及年龄大于18周岁者；（2）各种类型的佝偻病或佝偻病前期患儿；（3）甲状腺或甲状旁腺功能亢进者；（4）患急慢性感染、遗传代谢性疾病、慢性消化道疾病、肝胆系统疾病、急慢性肾炎、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等或近期服用可能影响维生素D代谢药物的儿童。
本研究已获得湖南省儿童医院医学伦理委员会的批准（HCHLL-2021-57），并取得儿童监护人的知情同意。
1.2. 血清25（OH）D的检测
所有受试对象均在就诊当日或次日相对空腹状态下（空腹2 h以上）抽取1~2 mL静脉血，并在2 h内检测血清25(OH)D水平。当日无法完成检测者，则将标本分离血清后储存于4℃冰箱中，并于24 h内完成检测。采用西门子公司生产的ADVIA Centaur XP化学发光免疫分析仪及配套试剂盒检测血清25(OH)D水平。检测步骤均严格按照试剂说明书及相应标准操作规程进行操作。
根据中华预防医学会儿童保健分会的专家共识提出的儿童维生素Ｄ营养状况的判定标准［5］及血清25(OH)D水平检测试剂盒说明书提供的参考值，将血清25(OH)D>50 nmol/L（<250 nmol/L）判定为维生素D水平充足，而25(OH)D≤50 nmol/L则为维生素D水平不足或缺乏。
1.3. 统计学分析
采用SPSS 26.0统计软件进行统计学分析。经正态分布检验，25(OH)D水平呈非正态分布，采用中位数（四分位数间距）［M（P 25，P 75）］表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；计数资料采用例数和百分率（%）表示，两组间比较采用 检验；维生素D不足或缺乏率随年龄变化的趋势分析采用趋势卡方检验。P<0.05示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 研究对象的基本特征
观察组与对照组总的性别构成和各月份所纳入儿童性别构成差异无统计学意义（P>0.05）；两组年龄分布差异有统计学意义（P<0.05）。疫情防控亚组与未防控亚组总的性别构成及各月份所纳入儿童性别构成差异无统计学意义（P>0.05）；两组年龄分布差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
表1.
研究对象的基本特征
| 项目 | 研究组 | 研究亚组 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 对照组(n=10 102） | 观察组(n=7 460） | 值 | P值 | 未防控亚组(n=2 877） | 疫情防控亚组(n=1 710） | 值 | P值 | |
| 性别［n（%）］ | ||||||||
| 男性 | 6 003(59.42) | 4 474(59.97） | 0.60 | 0.465 | 1 667(57.94) | 1 039(60.76) | 3.49 | 0.063 |
| 女性 | 4 099(40.58） | 2 986(40.03） | 1 210(42.06） | 671(39.24） | ||||
| 年龄段［n（%）］ | ||||||||
| 婴儿期 | 1 396(13.82） | 1 023(13.71） | 353(12.27） | 316(18.48） | ||||
| 幼儿期 | 3 625(35.88） | 2 545(34.12） | 1 192(41.43） | 559(32.69） | ||||
| 学龄前期 | 2 480(24.55） | 1 618(21.69） | 104.46 | <0.001 | 708(24.61） | 283(16.55） | 131.79 | <0.001 |
| 学龄期 | 1 853(18.34） | 1 819(24.38） | 513(17.83） | 473(27.66） | ||||
| 青春期 | 748(7.40） | 455(6.10） | 111(3.86） | 79(4.62） | ||||
| 月份（男/女，例） | ||||||||
| 2月 | 489/402 | 17/12 | 0.16 | 0.710 | - | - | ||
| 3月 | 788/575 | 324/233 | 0.08 | 0.839 | 788/575 | 324/233 | 0.08 | 0.839 |
| 4月 | 879/635 | 677/476 | 0.08 | 0.782 | 879/635 | 677/476 | 0.08 | 0.782 |
| 5月 | 756/551 | 825/577 | 0.28 | 0.612 | - | - | ||
| 6月 | 932/562 | 808/517 | 0.57 | 0.461 | - | - | ||
| 7月 | 1 075/682 | 910/531 | 1.29 | 0.256 | - | - | ||
| 8月 | 1 084/692 | 913/640 | 1.74 | 0.190 | - | - | ||
注：研究组包括2019年2~8月和2020年2~8月的总例数；研究亚组包括2019年3~4月和2020年3~4月的总例数。
2.2. 疫情前后两组儿童25（OH）D水平总体及分月比较
观察组和对照组血清25(OH)D水平总体比较差异无统计学意义（P>0.05）。分月比较结果显示，观察组3月和4月血清25(OH)D水平均明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）；观察组6月和8月血清25(OH)D水平则明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）；2月、5月和7月两组血清25(OH)D水平差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
表2.
疫情前后两组儿童25(OH)D水平总体及分月比较 ［M(P 25, P 75), nmol/L］
| 月份 | 对照组 | 观察组 | Z值 | P值 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 例数 | 25(OH)D | 例数 | 25(OH)D | |||
| 合计 | 10 102 | 67.09(51.30, 87.89) | 7 460 | 66.55(51.19, 86.33) | 0.11 | 0.917 |
| 2月 | 891 | 50.33(37.58, 75.78) | 29 | 52.11(33.14, 75.75) | -0.01 | 0.994 |
| 3月 | 1 363 | 73.48(54.36, 93.59) | 557 | 61.25(43.31, 80.82) | 8.43 | <0.001 |
| 4月 | 1 514 | 73.72(55.83, 97.19) | 1 153 | 57.57(41.04, 76.97) | 12.87 | <0.001 |
| 5月 | 1 307 | 71.49(53.46, 89.84) | 1 402 | 71.08(54.87, 92.63) | 1.07 | 0.287 |
| 6月 | 1 494 | 66.63(53.16, 85.97) | 1 325 | 70.96(55.10, 91.56) | -3.80 | <0.001 |
| 7月 | 1 757 | 63.41(50.29, 82.59) | 1 441 | 65.89(50.37, 86.53) | -1.41 | 0.159 |
| 8月 | 1 776 | 64.64(53.02, 83.48) | 1 553 | 71.15(56.46, 91.66) | -5.87 | <0.001 |
2.3. 疫情防控亚组和未防控亚组各年龄段组内及组间25（OH）D水平比较
疫情防控亚组和未防控亚组组内各年龄段儿童之间血清25(OH)D水平比较，差异均有统计学意义（P<0.001），且均为婴儿期水平最高，青春期水平最低。疫情防控亚组各年龄段儿童的25(OH)D水平均明显低于未防控亚组（P<0.001）。见表3。
表3.
疫情防控亚组与未防控亚组各年龄段儿童25(OH)D水平组内及组间比较 ［M(P 25, P 75)，nmol/L］
| 年龄段 | 未防控亚组 | 疫情防控亚组 | Z值 | P值 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 例数(男/女) | 25(OH)D | 例数(男/女)* | 25(OH)D | |||
| 婴儿期 | 353(209/144) | 103.73(86.65, 126.33) | 316(180/136) | 88.19(69.72, 103.09) | 8.14 | <0.001 |
| 幼儿期 | 1 192(670/522) | 87.01(73.01, 104.41) | 559(333/226) | 70.48(57.85, 84.08) | 13.96 | <0.001 |
| 学龄前期 | 708(413/295) | 62.73(50.89, 74.98) | 283(170/113) | 54.67(45.44, 64.58) | 6.38 | <0.001 |
| 学龄期 | 513(305/208) | 47.34(39.23, 59.25) | 473(305/168) | 38.21(31.58, 46.19) | 11.51 | <0.001 |
| 青春期 | 111(70/41) | 45.75(39.02, 56.82) | 79(51/28) | 35.19(30.36, 43.92) | 5.47 | <0.001 |
| H值 | 1 389.79 | 936.45 | ||||
| P值 | <0.001 | <0.001 | ||||
注： * 与未防控亚组比较，所有年龄段的性别构成差异均无统计学意义（P>0.05）。
2.4. 疫情防控亚组和未防控亚组各年龄段儿童维生素D水平充足率的比较
与未防控亚组相比，疫情防控亚组除婴儿期外（P=0.190），其余4个年龄段儿童的维生素D充足率均明显降低，差异有统计学意义（P<0.001），见表4；疫情防控亚组幼儿期、学龄前期、学龄期和青春期儿童维生素D水平充足率较未防控亚组分别下降10.71%、18.76%、59.63%及56.29%。趋势卡方检验结果显示，疫情防控亚组与未防控亚组维生素D不足/缺乏率均随年龄增加而逐步增高（ 值分别为707.92和746.37，均P<0.001），见图1。
表4.
疫情防控亚组和未防控亚组各年龄段儿童维生素D水平充足率的比较 ［n/N（%）］
| 组别 | 婴儿期 | 幼儿期 | 学龄前期 | 学龄期 | 青春期 |
|---|---|---|---|---|---|
| 未防控亚组 | 348/353(98.58) | 1 163/1 192(97.57) | 542/708(76.55) | 231/513(45.03) | 45/111(40.54) |
| 疫情防控亚组 | 306/316(96.84) | 487/559(87.12) | 176/283(62.19) | 86/473(18.18) | 14/79(17.72) |
| 值 | 2.32 | 76.41 | 20.90 | 81.32 | 11.23 |
| P值 | 0.190 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 |
图1. 疫情防控亚组和未防控亚组维生素D不足/缺乏率随年龄的变化.
3. 讨论
维生素D是一种必需的脂溶性维生素，自身合成的维生素D3和食物源的维生素D2经血液循环进入肝脏并被转化为25(OH)D3和25(OH)D2，总称为 25(OH)D。由于25(OH)D在人体半衰期大约为3周，稳定性较好，能反映食物摄入和自身合成的维生素D总量及维生素D的转化能力，因此25(OH)D被认为是衡量维生素D营养状态的最佳指标［6］。维生素Ｄ除了经典的钙磷代谢调节功能外，大量研究发现它在预防感染性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、肿瘤等方面发挥着重要作用［7-9］。目前有研究还发现维生素D缺乏与新型冠状病毒肺炎的病情严重程度也具有相关性［10-11］。有证据表明，如果不考虑额外的药物补充，人体的维生素Ｄ大约90%来源于皮肤中的7-脱氢胆固醇经日光中紫外线照射而合成，少部分来源于食物摄入［12］，且人体合成维生素Ｄ的量与紫外线强度、照射时间长短有关［13］。
新型冠状病毒肺炎疫情在中国武汉暴发后，为尽快阻断病毒传播，政府果断地采取了严格的封锁措施。武汉自2020年1月23日起“封城”，全国其他地区也采取了诸如中小学推迟开学、居家办公、限制非必要出行等严格措施遏制病毒传播。至2020年4月8日，武汉解除强制管控，中国控制住了本次疫情，人们的生活基本恢复了常态化。以往有研究表明，维生素D水平有明显的季节性差异［14-15］，为尽量消除该因素的影响，本研究采用疫情前后相同月份的血清25(OH)D水平进行比较。与疫情前相比，疫情后儿童25(OH)D水平总体上无显著性差异，但分月比较结果显示疫情后的3月和4月血清25(OH)D水平明显低于疫情前同期，结合25(OH)D的半衰期，正好与武汉“封城”及长沙地区实施严格管控的时间段高度一致，提示严格管控措施导致人们户外活动减少，日光照射时间缩短从而影响了维生素D的生物合成。而6月和8月血清25(OH)D水平比疫情前同期明显偏高，可能与解封后人们压抑的出游热情被集中释放，同时正值五一小长假及7月中小学生放暑假期间，从而导致户外活动明显增加有关。疫情后每月的血清25(OH)D水平差异较大，且各月份样本数差异较大，同时观察组和对照组各年龄段的分布存在一定差异，这些因素可能是导致两组总体血清25(OH)D水平比较差异无统计学意义的重要原因。
本研究结果显示，未防控亚组各年龄段之间血清25(OH)D水平存在明显差异，且随着年龄增加而逐渐降低；疫情防控亚组也呈现类似的特点。既往Hu等［16］和Wang等［17］的研究亦显示儿童维生素D水平随着年龄增加而逐渐降低。目前很多家长以为只有婴幼儿期需要补充维生素D制剂，如鱼肝油、维生素AD滴剂等，且部分医生也只推荐3岁以前常规补充维生素D等行为在一定程度上导致了大龄儿童维生素D缺乏较小婴儿更加明显。此外，目前儿童的学业负担重、电子产品使用时间多等因素导致户外运动减少和紫外线暴露时间缩短也是造成该现象的重要原因。本研究结果还显示，疫情防控亚组各年龄段儿童的血清25(OH)D水平均显著低于未防控亚组，说明严格防控措施对于各年龄段儿童的维生素D营养状况均有影响。进一步研究结果显示，相比其他年龄段儿童，严格疫情防控期间学龄期和青春期儿童维生素D充足率更低，分别仅为18.18%和17.72%，相比同期未防控时期的水平下降幅度也更为明显，分别达到了59.63%及56.29%，这可能与这两个年龄段儿童需要居家上网课，户外体育活动明显减少而同时手机、平板电脑等电子产品使用时间明显延长等因素有关。
总之，本研究显示，为阻断新型冠状病毒肺炎疫情传播所采取的严格封锁措施会降低各年龄段儿童的维生素D水平，尤其对于学龄期和青春期儿童影响更大。因此，对于目前仍然在实施严格封锁措施的国家和地区，应该要给儿童尤其是大龄儿童适当补充维生素D制剂，并尽可能地增加户外阳光照射时间。同时，我们也应更加关注3岁以上儿童维生素D缺乏率较高的问题，通过科普宣传等手段纠正家长的错误认识。本研究的优势在于对在疫情期间除新生儿外的所有年龄段儿童的维生素D水平进行了大样本调查，且与同期非疫情期间维生素D水平进行了比较，得出了比较客观的结论。不足之处在于我们尽管控制在同月份对比，但2019年与2020年同月份气候条件如平均有效光照时间、光照强度等并不完全一致，可能导致结果发生某些偏倚；另外，严格防控期间来院做健康体检的儿童可能存在选择性，且为单中心研究，也可能导致某些偏倚发生。因此，本研究结论仍然需要更多大样本、多中心的前瞻性研究来证实。
参 考 文 献
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