Welche Biomarker zu Diagnosestellung und Steuerung der antiinfektiven Therapie bei Sepsis?

Abstract

To date no biomarker has been identified bringing together perfect sensitivity and specificity to discriminate between inflammation and infections. Since the 1930s new markers of tissue damage and endothelial damage have been identified but which are incapable of identifying infections in every clinical setting to enable initiation of early antibiotic treatment. In this review the most important classical biomarkers and upcoming new PCR-based approaches are addressed. These markers are highlighted with respect to special clinical settings and to control the success of antibiotic treatment. The issue of discrimination between inflammation and infection is not yet solved. Based on one single biomarker it is impossible to decide whether infection is the reason for the patient’s worsening condition but the combination of biomarkers or the integration of new biomarkers may be a meaningful supplement. The measurement of different biomarkers of infection or inflammation is part of the routine in critical care and will be essential in the future.

Einführung

Auch die neue Sepsisdefinition hat Biomarker nicht miteinbezogen, obwohl in den letzten Jahren fast 200 verschiedene potenzielle Biomarker identifiziert wurden. Nur die Diagnose des septischen Schocks wurde um die Messung des Lactats im Serum ergänzt [1]. Besonders in der frühen Phase der Sepsis oder des septischen Schocks ist die Abgrenzung zwischen Infektion und Inflammation bei anderen Erkrankungen auch unter Zuhilfenahme von Biomarkern schwierig [2], da es immer noch am idealen Biomarker mangelt, der mit einer hohen Sensitivität und Spezifität zu niedrigen Kosten reproduzierbare Ergebnisse liefert. Sofern keine Anurie besteht, kann die Bestimmung von Markern aus dem Urin einen akuten Nierenschaden („acute kidney injury“) identifizieren und u. U. auch zur Sepsisdiagnose beitragen [3]. Trotzdem sind die Bestimmungen verschiedener Marker einer Infektion oder Inflammation Teil der intensivmedizinischen Routine und werden auch in Zukunft unverzichtbar sein, da sie nicht nur zur Diagnosesicherung einer Sepsis, sondern auch zur Differenzierung und zum Monitoring der Effektivität therapeutischer Interventionen dienen (Abb. 1). Eine Strategie, die auf regelmäßigem Screening ohne Verdacht auf eine Infektion fußt, kann durch schwierig interpretierbare Ergebnisse invasive Maßnahmen zur Folge haben [4]. Daher ist es für eine verlässliche Teststrategie entscheidend, die Vor- und Nachteile der gängigen Biomarker zu kennen. Eine auffällige Messung von Inflammationsparametern sollte Anlass sein, nach einer Infektion zu suchen. Ohne klinische Zeichen einer Infektion soll sie aber nicht zu einer Antibiotikatherapie führen [5]. In dieser Übersicht werden die in den meisten Kliniken etablierten Biomarker im Hinblick auf die Diagnose einer Infektion und Sepsis auch in speziellen klinischen Situationen und die Steuerung einer Antibiotikatherapie angesprochen. Zusätzlich werden neu etablierte Biomarker sowie molekularbiologische Ansätze beleuchtet.

Leukozyten

Traditionell ist die Leukozytose im Blut als Maß für das Vorliegen einer Infektion etabliert. Als singulärer Parameter zur Diagnose ist sie allerdings von geringer Bedeutung und kann allenfalls als Begleitparameter mit einer geringen Spezifität und Sensitivität gewertet werden [6]. So betrug beispielsweise die falsch-negative Rate für eine Leukozytose bei einer Infektion nach einer Kranioplastik etwa 85 % [7]. Differenzialdiagnostisch kommen neben der Infektion noch eine reaktive Neutrophilie nach physischem Stress (z. B. Operation) oder emotionaler Stress infrage. Darüber hinaus verursachen auch Medikamente (z. B. Steroide), eine krankheitsbedingte Stimulation des Knochenmarks, hämatologische Erkrankungen oder eine chronische Inflammation vermehrte Leukozytenzahlen im Blut.

Prokalzitonin

Das in vielen Kliniken etablierte Prokalzitonin (PCT) hat laut einer Metaanalyse mit mehr als 3200 Patienten eine Sensitivität von 0,77 und eine Spezifität von 0,79 im Hinblick auf die Differenzierung zwischen einer infektiös und nichtinfektiös bedingten Inflammation [8]. Eine signifikante Erhöhung auch bis auf mehr als das 100-Fache des Normwerts (0,1 µg/l) tritt ab 2 h nach dem auslösenden Ereignis ein, während maximale Spiegel schon nach 14 h auftreten können. Die Halbwertzeit (HWZ) bis zur Immunantwort („Response-HWZ“) wird mit 4–6 h angegeben [9–11].

Noch entscheidender als der einzelne absolute Wert ist die Kinetik des PCT, das bei einem Abfall innerhalb von 3 Tagen einen negativen prädiktiven Wert von 90 % erreichen kann [12]. Ein fehlender Rückgang oder sogar Anstieg ist mit einer ungünstigen Prognose assoziiert, auch wenn der positive prädiktive Wert nur bei 50 % liegt [12, 13]. Das PCT kann aber auch bei malignen und immunologischen Erkrankungen sowie nach Transplantationen erhöht sein.

Einen großen Stellenwert wird dem PCT in Bezug auf die Wirksamkeit und für die Limitierung der Therapiedauer der Antibiotika eingeräumt. Bei Patienten aus konservativer und operativer Medizin konnten PCT-gesteuerte Algorithmen sicher und effektiv durchgeführt werden [14]. Mehrheitlich liegen jedoch Daten für diese Algorithmen bei Patienten mit Pneumonie vor, die betont durch wiederholte klinische Untersuchungen ergänzt wurden [15]. Für die Therapiesteuerung bei Sepsis im Rahmen einer nosokomialer Pneumonie wird PCT in der aktuellen Fassung der betreffenden S3-Leitlinie empfohlen (starke Empfehlung, Evidenzgrad B). Entscheidend für die Nutzung des Parameters PCT bei der Diagnose einer Infektion und Steuerung einer Antibiotikatherapie ist die Einbindung in klinische Algorithmen, wie sie bereits publiziert sind [11, 15]. Diese Einbindung in Algorithmen wird, obgleich mit einer schwachen Empfehlung, auch durch die vorgenannte S3-Leitlinie zur nosokomialen Pneumonie unterstützt [16].

Einen Algorithmus für den Beginn und die Beendigung einer Antibiotikatherapie, der sich gut in klinische Behandlungspfade einbinden lässt, zeigt Abb. 2.

Weitere Studien konnten belegen, dass eine PCT-geführte Antibiotikatherapie auch bei Sepsis oder septischem Schock kürzer ist, aber keine negativen Folgen für den Patienten hat [17], sondern sogar mit geringerer Letalität, reduziertem Antibiotikaverbrauch und weniger Nebeneffekten verbunden ist [18, 19].

C-reaktives Protein

Das Akute-Phase-Protein C‑reaktives Protein (CRP) wird nach einer Stimulation durch Interleukine (IL‑6 und IL-1β) in akuter und chronischer Inflammation freigesetzt. Die Generation des CRP wird durch infektiöse und nichtinfektiöse Ursachen wie Operationen, Trauma, Autoimmunerkrankung oder Malignome stimuliert. Es zeigt eine mittlere Dauer bis zum Anstieg von etwa 6–10 h nach dem Beginn der Infektion („Response-HWZ“). Durch den im Vergleich zum PCT verzögerten Anstieg und die HWZ bis zu 48 h zeigt das CRP eine niedrigere Sensitivität und Spezifität [14]. In einer Untersuchung zur Diagnose einer Leckage von Darmanastomosen ist CRP nur mit eingeschränkter Sensitivität und Spezifität verwertbar [20]. Über die Anwendung des CRP zur Schwere der Infektion gibt es widersprüchliche Ergebnisse. Auf der anderen Seite kann jedoch ein Therapieerfolg einer Antibiotikatherapie durchaus abgebildet werden [9, 21, 22]. Zudem hat sich CRP in einer Untersuchung bei 102 Patienten mit Sepsis zum PCT als vergleichbar erwiesen [23]. Persistierend hohe CRP-Werte oder die Bewertung einer möglichen Komplikation nach viszeralchirurgischen Eingriffen können mit bestimmten „Cut-off“-Werten assoziiert werden. In einer Übersichtsarbeit lag der „Cut-off“-Wert für postoperative Komplikationen in 13 untersuchten Studien nach 3,6 ± 1,3 Tagen (Mittelwert ± Standardabweichung) bei 133 ± 34 mg/l. Nach Anastomosenleckage (9 Studien) war der „Cut-off“-Wert bei 145 ± 28 mg/l nach 3,1 ± 0,5 Tagen [24]. Die in 2018 publizierte CAPTAIN-Studie untersuchte 29 verschiedene Biomarker aus dem Plasma, 10 RNA und 14 leukozytäre Zelloberflächenmarker. Im Gegensatz zu vielen anderen publizierten Studien konnte CRP am besten zwischen nichtinfektiöser Inflammation und früher Sepsis diskriminieren. Die Patientenauswahl war jedoch primär durch die Laborbestimmungen nur während normaler Tageszeiten eingeschränkt [2].

Lactat und Lactat-Clearance

Zur Abschätzung, ob die Wiederherstellung oder Verbesserung der Mikrozirkulation und damit auch die Normalisierung des Sauerstoffangebots im Gewebe septischer Patienten erfolgreich waren, wird das Serumlactat bestimmt. Die Lactatmessung kann unmittelbar auf der Intensivstation erfolgen und gehört zum Standard der initialen Sepsismaßnahmen. Eine erneute Bestimmung nach 6 h erlaubt die Berechnung der Lactat-Clearance, d. h. den Abfall des Lactats nach 6 h in Bezug zur Bestimmung bei Aufnahme. Patienten mit einer Lactat-Clearance unterhalb 10 % weisen eine Letalität von 60 % auf, im Gegensatz zu einer Letalität von 19 % bei den Patienten, bei denen das Serumlactat innerhalb 6 h um 10 % und mehr zurückging [25]. Die Lactat-Clearance innerhalb der ersten 6 h nach der Diagnosestellung scheint mit der Mikrozirkulation und Gewebsoxygenierung im septischen Schock und der Prognose des Patienten zu korrelieren. Zudem ist auch die maximale Konzentrationen des Lactats (> 4 mmol/l) in Verbindung mit einer Hypotonie mit einer höheren Letalität assoziiert [26].

MicroRNA

Kleine Ribonukleinsäuren (microRNA = miRNA) sind nichtkodierende RNA, die auf der Posttranskriptionsebene eine wichtige Funktion ausüben. Sie modulieren bei Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Diabetes und bei Infektionen die Immunantwort durch Regulation verschiedener Gene, die in immunkompetenten Zellen exprimiert werden. Im Gegensatz zu Gesunden zeigen Intensivpatienten signifikant erhöhte miR-133a-Werte. Außerdem wurde bei Patienten mit einer Sepsis im Vergleich zu Patienten ohne Sepsis vermehrt miR-133a nachgewiesen [27]. Im Vergleich zu den bereits beschriebenen Markern wie PCT und CRP konnte für die miR-25 eine verbesserte diagnostische Verlässlichkeit gezeigt werden [28]. Neuere Untersuchungen konnten bereits anhand von miRNA-Signaturen zwischen bakteriellen und viralen Ursachen einer akuten respiratorischen Insuffizienz differenzieren. Die Diagnosesicherung gegenüber Gesunden war in einer kürzlich publizierten Studie mit einer AUC von 1,0 möglich [29].

Während die vorgenannten miRNA humanen Ursprungs sind, kann diagnostisch auch bakterielle DNA aus dem Patientenblut isoliert werden. Um dabei das Pathogen zukünftig unabhängig von (Blut‑)Kulturen bei Patienten mit Infektionen zu identifizieren, wird in einer multizentrischen Studie zurzeit der Nachweis aus dem Plasma von zirkulierender zellfreier DNA (cfDNA) durch „next generation sequencing“ (NGS) untersucht. Als sekundäres Ziel soll auch der diagnostische Wert von Expressionsprofilen, die auch RNA-basierte Biomarker einschließen, evaluiert werden [30]. Die Ergebnisse der bereits abgeschlossenen Untersuchung stehen zur Publikation an.

Interleukin-6

Interleukin‑6 (IL-6) ist aufgrund einer schnellen Freisetzung und einer HWZ unterhalb einer Stunde geeignet, um frühzeitig und kurzfristig Veränderungen der Inflammation zu detektieren. Dieser Anstieg ist jedoch auch nach einem Trauma, Operationen oder bei Autoimmunerkrankungen deutlich nachweisbar. Der Anstieg des IL‑6 korreliert mit dem Schweregrad und der Prognose einer Sepsis und konnte bei Messungen an den Tagen 1 und 3 nach der Diagnose zusammen mit der Sepsis-3-Definition als prognostisch wertvoll im Hinblick auf die Letalität nach 30 Tagen und 6 Monaten gezeigt werden [31]. Die Unterscheidung zwischen Infektion und Inflammation ist ohne Kombination mit anderen Parametern mit IL‑6 jedoch kaum möglich. Die Diagnose der frühen Sepsis durch IL‑6 wird in ihrer prognostischen Wertigkeit eingeschränkt, da IL‑6 im Serum in Anhängigkeit von IL-6-Promoter-Polymorphismen schwanken kann [32]. Im Vergleich zum PCT ist die Diagnose einer Infektion oder Sepsis durch IL‑6 unterlegen; die Steuerung einer Antibiotikatherapie wird aufgrund der günstigen Kinetik für besser möglich gehalten [11, 33]. Dieser Ansatz ist aber noch nicht ausreichend durch Daten belegt. Im vergangenen Jahr wurde ein Punktesystem entwickelt, das bei einer COVID-19-Infektion den klinischen Verlauf besser abbilden sollte. Dieses Punktesystem basierte auf dem Verhältnis zwischen IL‑6 und IL-10 an den Tagen 2 und Tag 4 im Vergleich zum Tag 0 der Diagnose einer COVID-19-Infektion. Der prädiktive Wert im Hinblick auf ein Überleben war besser als für IL‑6 allein (Tag 2: IL6-IL10-Ratio: AUC 0,827; IL6: AUC 0,731) [34].

Adrenomedullin

Adrenomedullin (ADM) wird durch Hypoxie, oxidativen Stress, Inflammation und Infektion mittels Triggerung durch Zytokine sowie durch bakterielle Pathogenitätsfaktoren wie Lipopolysaccharid (LPS) oder Lipopetide (LP) stimuliert. Es ist ein maßgeblicher Faktor für die inflammationsvermittelte Vasodilatation [35]. Bei Patienten, die nach großen Operationen eine Infektion und Sepsis hatten, waren initiale hohe ADM-Werte bei Aufnahme auf die Intensivstation mit der Schwere der Erkrankung und der Letalität assoziiert. Repetitive Werte über 70 pg/ml ADM sprechen für eine schlechte Prognose, während eine Erholung auf Werte unter 70 pg/ml innerhalb von 4 Tagen eine günstige Prognose versprach [36]. Die Diagnose einer Sepsis konnte durch die Kombination von PCT mit dem Prohormon des ADM (midregionales Proadrenomedullin, MR-proADM) zu nahezu 100 % zwischen Inflammation (SIRS) und Infektion (Sepsis) unterscheiden. Ein Grenzwert für die Diagnose einer Infektion in dieser Studie an 320 Patienten (200 septische Patienten) wurde für PCT bei 0,30 ng/ml und für ADM bei 1 nmol/l beschrieben [37]. Eine weitere Untersuchung an 159 Patienten (109 mit Sepsis) konnte mit einem diagnostischen Algorithmus mit Grenzwerten für PCT von 0,5 ng/ml und für MR-proADM von 1,5 nmol/l die Sepsisdiagnose bei 99,5 % der Patienten verifizieren [38]. In einer aktuellen Kohortenstudie an 53 intensivpflichtigen COVID-19-Patienten korrelierten erhöhte bio-ADM-Werte mit einer höheren Erkrankungsschwere (p < 0,01) und dem Bedarf an Organersatzverfahren wie extrakorporaler Membranoxygenierung (p = 0,040) oder Nierenersatzverfahren (p < 0,001) [39].

sCD14

Das lösliche CD14-Fragment (sCD14) findet sich als leukozytärer Oberflächenrezeptor, der, als Subtyp vorliegend, als Presepsin bezeichnet wird. Bei bakteriellen Infektionen kommt es innerhalb von 6 h zum Anstieg des Presepsins. Die Sepsis kann zwar mit einer akzeptablen Sensitivität, aber nur mit einer geringeren Sensitivität im Vergleich zum PCT und CRP diagnostiziert werden [40]. Eine weitere Untersuchung an 100 Patienten fand für Presepsin einen Cut-off-Wert von 110 ng/ml für die Diagnose eines septischen Schocks (p = 0,003). Die AUC hier lag nur bei 0,703 [41].

Presepsin hat das Potenzial als nützlicher Biomarker, obwohl auch hier größere Studien fehlen, sodass eine endgültige Beurteilung noch nicht möglich ist. Als singulärer Marker scheint Presepsin weniger geeignet. Eine Verwendung in Kombination mit anderen Markern erscheint sinnvoll [40].

Weitere

Zahlreichere kleinere Studien lenken die Aufmerksamkeit auf noch andere Biomarker. Dazu gehören der „soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1“ (sTREM-1) und das neutrophile CD64, die in Sensitivität und Spezifität an das PCT heranreichen, aber v. a. in Kombination mit den etablierten Biomarkern eine verbesserte Diagnosestellung erhoffen lassen. sTREM‑1 und nCD64 können die Schwere der Sepsis reflektieren und lassen zumindest in Metaanalysen eine potenzielle Rolle hinsichtlich Diagnose und Prognose erkennen [42, 43]. Das auf Monozyten exprimierte HLA-DR wurde jüngst an 241 Patienten im septischen Schock untersucht, um die sepsisinduzierte Immunsuppression zu erfassen. Die HLA-DR-Expression wurde an 3 Zeitpunkten innerhalb der ersten 8 Tage nach der Diagnose bestimmt. Die Patienten mit einem Rückgang an HLA-DR hatten ein ca. 3-fach höheres Risiko für ein unerwünschtes Ereignis (sekundäre Infektion oder Tod) im Vergleich mit Patienten, die sich früh erholten („hazard ratio“ [95 %-KI]: 2,8 [1,1–7,1]; p = 0,03). Bei den Patienten, die sich verzögert erholten, war das unerwünschtes Ereignis immerhin noch doppelt so hoch (2,0 [1,0–4,0]; p = 0,057) [44].

In der Akute-Phase-Reaktion bei Inflammation durch Trauma oder Infektion gibt es einen raschen Rückgang des Zinks im Serum, durch Umverteilung in intrazelluläre Kompartimente. Zink im Serum septischer Patienten spiegelt die Krankheitsschwere und die Prognose bei Aufnahme auf die Intensivstation wider [14]. Der Abfall des Gesamtzinks im Serum ist bereits 1 h nach dem Auftreten einer Sepsis messbar. Multizentrische, klinische Studien stehen diesbezüglich weiter aus. Die systemische Inflammationsreaktion wird neben pathogenbasierten Faktoren durch Schäden am Endothel induziert. Dort werden Bestandteile der Glykokalyx freigesetzt, die die Inflammation triggern. Die von zelloberflächenassoziierten Heparansulfatproteoglykanen (HSPG) durch das IL-6-induzierte Enzym Heparanase abgespaltenen Heparansulfate (HS) korrelieren mit dem Grad der Inflammation und spiegeln die Störung der Mikrozirkulation wider. Freie HS sind bei schwerer Infektion erhöht und verstärken die Inflammation durch Signaltransduktion über den LPS-Rezeptor. Hohe HS-Spiegel sind mit einer ungünstigen Prognose assoziiert [45, 46].

Biomarker für spezielle klinische Situationen

Postoperativ

Physiologisch steigt das PCT durch den inflammatorischen Stress nach verschiedenen operativen Eingriffen, z. B. in der Viszeralchirurgie oder in der Herzchirurgie postoperativ an, um nach einem Maximumwert nach etwa 48 h wieder abzusinken. Extrem hohe PCT-Werte oder ein fehlender Rückgang nach 72 h sollten auf eine mögliche postoperative Infektion aufmerksam machen. So ist beispielsweise für die Erkennung von Anastomosenleckagen nach Kolorektalchirurgie die „area under the curve“ (AUC) am 5. postoperativen Tag für PCT höher als für CRP oder Leukozyten (AUC: PCT 0,862, CRP 0,806, Leukozyten 0,611). Die parallele Bestimmung von PCT und CRP verbessert die Diagnose auf eine AUC von 0,901 [47]. Bei Patienten nach elektiven kardiochirurgischen Operationen war PCT am ersten postoperativen Tag etwa 9‑mal so hoch (8,9 ng/ml vs. 0,9 ng/ml, p < 0,001), wenn im weiteren Verlauf Komplikationen auftraten. PCT-Werte von mehr als 2,95 ng/ml am ersten Tag waren mit einem signifikant erhöhten Risiko für Komplikationen assoziiert [48].

Da die patientenindividuelle Freisetzung der Biomarker erheblich variieren kann, ist auch in der Kombination durch Biomarker die Diskrimination zwischen Inflammation, Infektion und Sepsis kaum zu treffen.

Sepsisassoziierte Enzephalopathie

Aufgrund der Häufigkeit des Auftretens einer sepsisassoziierten Enzephalopathie (SAE) im Rahmen der Sepsis sowie der Relevanz für das langfristige neurokognitive Outcome der Patienten rückt diese Organkomplikation zunehmend in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses [49]. Per definitionem handelt es sich bei der SAE um eine diffuse Störung der Hirnfunktion, die sekundär im Rahmen der Sepsis auftritt, nicht jedoch durch eine primäre zerebrale Infektion oder andere sekundäre Ursachen bedingt ist [49, 71, 72]. Insbesondere bei intensivmedizinisch behandelten Patienten mit septischem Schock sind die Diagnosestellung und Verlaufskontrolle der SAE häufig durch Sedierung und invasive Beatmung erschwert, weshalb rein klinische Testverfahren versagen können und Biomarker eine sinnvolle Ergänzung der Diagnostik darstellen [50].

Es werden neuronale, astrozytäre und mikrogliale Biomarker unterschieden. Die neuronenspezifische Enolase (NSE), als neuronaler Biomarker, sowie das S100B-Protein, als mikroglialer Biomarker, sind die am häufigsten untersuchten Biomarker bei SAE [51]. Die Datenlage zu diesen Biomarkern bei SAE ist jedoch aufgrund konträrer Studienergebnisse und der unzureichenden neuroaxonalen Spezifität unbefriedigend. Spezifischer sind die Neurofilamente, die einen wichtigen Teil des axonalen Zytoskeletts (Intermediärfilamente Typ IV) darstellen und entscheidend zur axonalen Integrität beitragen (Abb. 3; [52]). Studiendaten dieses neuronalen Biomarkers zur Verwendung der leichten Ketten („neurofilament light chains“ [NfL]) und schweren Ketten („neurofilament heavy chains“ [NfH]) der Neurofilamente liegen zu diversen neurologischen Erkrankungen vor [53]. Erste experimentelle Daten zum immunhistochemischen Nachweis im Sepsismodell der Ratte sowie in der humanen Neuropathologie wurden publiziert [50]. Die Eignung der Neurofilamente in Blut und Liquor zu Detektion und Verlaufskontrolle der SAE sowie zur Prognoseeinschätzung bei Sepsis wurde in einer ersten klinischen Pilotstudie bereits untersucht [54]. Einen diagnostischen Stellenwert scheint insbesondere die wiederholte Messung im Sepsisverlauf zu haben, die Hinweise auf eine zunehmende zerebrale Schädigung geben kann [54]. Auch die natriuretischen Peptide werden als potenzielle neue Biomarker bei SAE, hier insbesondere das „N-terminal pro C‑type natriuretic peptide“ (NT-proCNP) untersucht [55].

Verbrennungen

Die verbrennungsbedingte Inflammation kann zu vermehrten Infektionen und deren deletären Folgen beitragen. In dieser klinisch schwierigen Situation existiert kein Biomarker, der zuverlässig die Anfälligkeit oder Kontrolle von Infektionen vorhersagen kann, obwohl auch hier das PCT nach einer Metaanalyse mit einer sehr guten AUC (0,92) für die Diagnose einer Sepsis genannt wird [56]. Einschränkend für die Aussage sind die in der Analyse verwendeten Studien mit nur 40 bis 50 Patienten und deren Heterogenität. Ebenfalls speziell bei diesen Patienten bedingt geeignet sind auch CRP und IL‑6 [57–59].

In der Akute-Phase-Reaktion wird u. a. das Pankreassteinprotein („pancreatic stone protein“ [PSP]) vermehrt gebildet. PSP aktiviert neutrophile Granulozyten in der Frühphase der Infektion, jedoch sind die genauen, auslösenden Mechanismen auf molekularer Ebene noch unbekannt [60]. Serum-PSP wurde als prädiktiv für Infektionen und Sepsis bei einer breiten Population von intensivstationären Patienten gesehen und zeigte dabei eine dem PCT vergleichbare AUC [60–63]. Mit einem Cut-off-Wert von ca. 46 ng/ml war es in einer Untersuchung an 90 schwer brandverletzten Patienten mit einer betroffenen Körperoberfläche (KOF) ≥ 15 % möglich, eine klinisch inapparente Sepsis prädiktiv festzustellen [60]. Eine weitere Studie an 468 pädiatrischen Patienten mit Verbrennungen > 30 % KOF konnte zeigen, dass IL‑8 ab einem Wert von 234 pg/ml nahezu linear mit dem Auftreten einer Sepsis korreliert und signifikant häufiger Infektionen vorkommen (p < 0,001) [64]. Eine Kombination aus neuen Biomarkern (neutrophile Funktion, Anzahl unreifer Granulozyten und zellfreie DNA im Plasma) zeigte Potenzial für die frühe Diagnose einer Sepsis [65].

Transplantationen

Zu den häufigsten Todesursachen bei neutropenen Patienten nach Transplantationen zählen Sepsis oder septischer Schock. Die Evidenz für die Rolle von Biomarkern in dieser klinischen Situation ist uneinheitlich. CRP wurde in einer Metaanalyse als dem PCT überlegen in der Detektion infektiöser Komplikationen gesehen (AUC 0,82 vs. 0,69) [66]. In einer prospektiven Studie (52 Patienten mit Stammzell-Tx) wurde hingegen PCT mit einem Grenzwert von 1,5 ng/ml als geeignet gesehen und das CRP als ungeeignet eingestuft. Gleichzeitig wurde Presepsin als zusätzlicher Test mit einer Grenze bei 218 pg/ml empfohlen [67]. Bei Transplantation von soliden Organen wird ein unspezifischer Anstieg des PCT in der ersten Woche nach einer Transplantation gesehen, sodass in diesem Zeitraum die diagnostische Wertigkeit eingeschränkt ist. Trotzdem wird dem PCT eine ausreichende Sensitivität und Spezifität zugestanden. In einer Studie an 65 lebertransplantierten Patienten war das PCT > 5 ng/ml mit einem komplizierten Verlauf assoziiert. Ein zweiter postoperativer Peak des PCT trat sowohl bei Transplantatdysfunktion als auch bei Infektionen auf [68]. Eine ergänzende Bestimmung des IL‑6 durch die schnellere Kinetik wird als sinnvolle zusätzliche Bestimmung in den ersten Tagen gesehen, um eine postoperative Sepsis zu diagnostizieren [69, 70].

Fazit für die Praxis

• Die Bestimmung verschiedener Biomarker, um eine Infektion oder Inflammation zu diagnostizieren, kann nur im Kontext des klinischen Zustands sinnvoll interpretierbar sein.

• Die Komplexität der involvierten biologischen Systeme lässt ohne klinische Beurteilung und ergänzende Befunde anhand eines singulären Biomarkers nicht die Entscheidung zu, dass eine Infektion ursächlich ist.

• Trotz Identifikation immer neuer Biomarker bleibt das Problem der Differenzierung zwischen Infektion und Inflammation.

• Die Kombination von Biomarkern oder die Einbindung neuer Biomarker wie pro-ADM statt nur der Bestimmung etablierter Biomarker kann eine sinnvolle Ergänzung darstellen.

• Entscheidend für die Nutzung des Biomarkers Prokalzitonin bei der Diagnose einer Infektion und Steuerung einer Antibiotikatherapie ist die Einbindung in klinische Algorithmen.

• Molekularbiologische Methoden zur Identifikation zellfreier bakterieller DNA aus dem Patientenblut werden den Nachweis einer Infektion zukünftig sicherer erlauben.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

J. Ehler und C. Busjahn geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. T. Schürholz gibt an, Beratungstätigkeiten für Adrenomed AG und Studienunterstützung von Adrenomed AG erhalten zu haben.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.