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. 2021 Dec 7;56(6):796–803. doi: 10.1055/s-0041-1724072

Monitoring the Progress of Treatment in Fracture Non-Union: The Role of Alkaline Phosphatase and Ultrasonography *

Dhanji S Chaudhary 1, Jayur J Solanki 1, Tarun Verma 1, Viswanath H Chavali 1,✉
PMCID: PMC8651451  PMID: 34900110

Abstract

Objective  To evaluate the role of serum alkaline phosphatase (ALP) and ultrasonography (USG) in monitoring the progress of treatment in diaphyseal non-unions.

Methods  This prospective observational cohort study included adult patients with diaphyseal fractures of major long bones previously treated with internal fixation and eventually resulting in non-union. Following the definitive treatment for non-union, the patients were followed-up periodically for six months, and serial monitoring of the levels of ALP and USG were performed along with radiographs (X-rays) to ascertain the status of the union.

Results  After an initial rise at seven weeks, ALP levels declined to normal values in fractures which united, whereas they remained high in cases of persistent non-union. Similarly, after an elevation of the vascular resistive index (RI) at around 12 weeks in all the patients, it decreased in cases progressing to union, while it remained persistently high even at 24 weeks in fractures failing to unite. Cases of persistent non-union continued to show hypoechogenic callus at 24 weeks instead of converting into hyperechogenic callus, as observed in cases which progressed to union.

Conclusion  Significant changes suggestive of union appeared simultaneously on the X-rays, USG and ALP levels during the follow-up. However, a serial examination of the ALP levels and USG during the follow-up gave a hint of the direction of progress in the healing process of fracture non-union. Their role in monitoring the outcome of non-union is more complimentary than supplementary to the X-rays.

Keywords: bony callus, ultrasonography, alkaline phosphatase

Introduction

Fracture non-union is an outcome difficult to predict, and even though it is an established complication, in the clinical practice, both clinicians and patients deem it a poor outcome. 1 There is variability in the clinical assessment of the status of union in fractures and a lack of consensus on the the reliability of various methods to assess the progress of the union. Clinical appreciation combined with X-rays is used for the assessment of both acute fractures and non-unions, even though other methods to monitor and document bone healing, like computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI), bone scintigraphy etc., have been used sparingly in select cases. However, in addition to the concern regarding availability, these advanced investigations represent an added financial burden and/or pose a risk of radiation exposure to the patient. The objective of the present study was to evaluate the role of alternative investigative methods: serum alkaline phosphatase (ALP) and ultrasonography (USG), and compare them with the conventional radiograph (X-ray) in monitoring the progress of treatment in diaphyseal non-unions. In addition to being inexpensive and easily available, USG and the measurementof the levels of ALP were selected to represent physical and biochemical markers of union respectively.

Methodology

This prospective observational study was performed at a state-run tertiary care hospital attached to a postgraduate teaching institute from April 2018 to September 2019, with due permission from the Institutional Ethics Committee. Diaphyseal fractures of major long bones that is, the femur, tibia (with or without the fibula), humerus and the radius and ulna (individually / combined), previously treated with any type of internal fixation in adults (> 18years), and eventually resulting in non-union, were included in the study. Only those patients with normal liver function confirmed by USG and serum biochemical tests were included in the study. The treatment of non-union remained independent of the study. All patients were followed up for six months at six-week intervals. At each follow-up visit, all patients were assessed clinically and by plain radiographs for signs of union. In addition to serial ALP measurements, at each follow-up, the fractures were evaluated by USG for echogenecity and measurement of the vascular resistive index (RI) of the callus. The measurement of the ALP levels was performed spectrophotometrically using the p-nitrophenylphosphate (PNPP) kinetic International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) method with a laboratory reference range of 28 IU/L to 111 IU/L. The USG was performed using a Philips (Amsterdam, The Netherlands) iU22 camera equipped with a linear probe with a resolution of 12 MHz to 5 MHz, MSK Superficial program and 3D Power Color Doppler. Whereas the authors evaluated fracture healing using plain radiographs, the USG examination of the fracture was performed by an independent radiologist without the knowledge of the X-ray status. Fig. 1 shows a brief overview of the methodology.

Fig. 1.

Fig. 1

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Flowchart showing the basic methodology applied to the present study.

Observations and Results

The sample for the final follow-up and analysis was composed of 44 patients (36 male, 8 female). These included 20 cases of upper-limb and 24 cases of lower-limb diaphyseal non-unions. Morphologically, there were 24 cases of atrophic, 6 cases of hypertrophic and 14 cases of comminuted non-unions. The average age of the patients was 37 (range: 18 to 75) years. In total, 28 patients underwent cancellous/tricortical/fibular bone grafting, 6 were stabilized by additional fixation, 4 patients were subjected to implant extraction followed by functional bracing, 4 patients were treated by late dynamisation of statically interlocked nail, and the remaining 2 were treated by an Illizarov ring fixator. Table 1 shows a summary of the observations with reference to the outcome of the study. Illustrative cases are shown in Figs. 2 , 3 and 4 .

Table 1. Summary of the observations regarding the outcomes of the study.

Outcome→ Union Non-union Total/Gross
Parameters ↓
Number of cases 30 14 44
Type of non-union
Atrophic 18 6 24
Hypertrophic 4 2 6
Comminuted 8 6 14
Average level of serum akaline phosphatase (28–111 IU/L)
At admission 121 118 120
At the final follow-up 94 128 105
Peak value during the study 179 181 180
Average resistive index (ultrasonography)
At admission 0.28 0.12 0.22
At the final follow-up 0.22 0.9 0.44
Peak value during the study 0.79 1.04 0.87
Follow-up (weeks)
Peak level of serum akaline phosphatase 7.2 6.9 7.0
Peak value of the resistive index 14.4 21.4 16.6
Hyperechoic callus on ultrasonography 20 Not observed 20
Callus on X-ray (union time) 18.8 Not observed 18.8
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Fig. 2.

Fig. 2

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Illustrative Case1. ( A ) X-ray showing non-union of the distal tibia; ( B ) ultrasonography (USG) showing fracture gap with high resistive index; ( C ) fracture union after bone grafting at 24 weeks; and ( D ) USG at 24 weeks showing hyperechoic signals and absent vascular resistance.

Fig. 3.

Fig. 3

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Illustrative Case2. ( A ) X-ray showing non-union of the proximal tibia; ( B ) USG showing heterogenous hypoechoic signals of non-union; ( C ) fracture union after bone grafting at 18 weeks; and ( D ) USG at 18 weeks showing hyperechoic signals.

Fig. 4.

Fig. 4

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Illustrative Case3. ( A ) X-ray showing non-union shaft of the humerus; ( B ) USG showing fracture gap with high resistive index; ( C ) persistent fracture non-union after 24 weeks of the revision surgery; and ( D ) USG at 24 weeks showing fracture gap, hypoechoic signals and high vascular resistance.

X-ray

We considered a fracture radiologically united only when the X-rays showed bridging bone across the fracture in both orthogonal views. A total of 30 patients showed signs of union, and 14 patients showed persistent non-union on the X-rays at the final follow-up ( Figs. 2d , 3d and 4d ). During the follow-up, calluses were observed as early as 12 weeks and as late as 24 weeks. The average union time as assessed by the X-rays was of 18.8 (range: 12 to 24) weeks. Bone grafting ( n  = 22) showed more promising results in achieving union.

Serum Alkaline Phosphatase

It has been our observation that patients with established non-union who present within six months of the primary surgery usually have ALP levels > 110 IU/L. The average ALP level as measured when the patients were recruited to the study was of 120 (range: 42 to 202) IU/L. The average peak level reached during the study was of 180 (range: 136 to 216) IU/L. The levels of ALP initially increased in all cases and reached a peak at around 7 weeks. In fractures which progressed toward union, the ALP levels dropped to normal by the end of the study period, whereas, in cases which failed to unite, the ALP levels continued to remain high following the initial spike until the end of the study period ( Fig. 5 ). The average ALP level at the end of the study period in united and persistent non-union cases were of 94 IU/L and 128 IU/L respectively.

Fig. 5.

Fig. 5

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Trend of average serum alkaline phosphatase levels in cases of union and non-union.

Ultrasonography

The assessment of union in fractures by USG was performed qualitatively, by the echogenicity of the callus, and quantitatively, by measuring the vascular RI. 2

In the sample, there were established cases of non-union. Hence, a hypoechoic structure (fibrous tissue) was observed since the first day of recruitment. However, in contrast to the homogenously hypoechoic signals of a newly-formed hematoma converting to soft callus, in our cases, gray-scale USG at recruitment showed heterogenous-hypoechogenicity due to the fibrosclerosis that had ensued within the non-union ( Figs. 2b , 3b and 4b ). The average time taken for hyperechoic callus suggestive of mineralization to appear in uniting fractures was of 20 (range: 18 to 24) weeks. In cases which failed to unite, the USG examination continued to show hypoechogenicity at 24 weeks ( Fig. 4d ).

The average of RI score as measured when the patients were recruited to the study was of 0.22, with 30 patients showing non-recordable levels (due to fibrosclerosis). Irrespective of the outcome, a steady elevation in RI scores was observed in all cases until around 12 to 18 weeks. The RI scores decreased following their elevation in patients progressing to union. In fractures failing to unite, they persistently remained high even at 24 weeks ( Fig. 6 ). The average RI scores at the final follow-up in united and persistent non-union cases were of 0.22 and 0.90 respectively ( Fig. 2d , 3d and 4d ).

Fig. 6.

Fig. 6

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Trend of average vascular resistive index in cases of union and non-union.

A gross analysis of the findings of the study ( Table 2 ) was attempted using the frequency with which all parameters that is, the X-ray, ALP levels, hyperechoic callus and RI scores, showed positive signs of union at different intervals during the follow up. Bridging callus on X-ray, ALP levels within the laboratory reference range, hyperechoic signals on gray-scale USG and a lower RI score as compared with the previous reading on the Doppler USG were considered signs of progress of the union. In the present analysis, the cases of each parameter were mutually inclusive for that follow-up time. The earliest time when the ALP levels and the USG predicted a possible outcome of the treatment (12 to 18 weeks) coincided with the early changes observed on the X-rays.

Table 2. Analysis of the findings of the present study.

Investigation Number of patients
At 6 weeks At 12 weeks At 18 weeks At 24 weeks
X-ray (bridging callus) 0 4 22 30
Level of serum akaline phosphatase (< 111 IU/L) 0 0 8 30
Ultrasonography (hyperechoic signal+ decreasing resistive index) 0 0 20 30
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Discussion

The non-union of diaphyseal fractures to long bones, which otherwise have a lower incidence, represent an uphill task to the treating surgeon. Although much information is available in the literature regarding non-union, to the best of our knowledge, we could not find any perfectly-matching study that described the monitoring of the progress of the treatment in cases of long-bone non-union. A detailed evaluation of studies regarding the value of the laboratory and imaging studies in cases of long-bone non-union in animals was performed by Zimmermann et al. 3 However, most of these studies cannot be properly reproduced in the routine clinical practice. Clinical improvement, such as painless weight bearing, use of the affected extremity, and lack of swelling and tenderness have always comforted both patient and surgeon as a reflection of a fair progress. Supportive radiological evidences such as that of X-rays and CT scans have reinforced such clinical impressions. In the qualitative assessment, the line, margins and gaps of the fracture, the external callus, the callus-to-cortex ratio and the bridging callus are examined. Advanced diagnostic methods, like dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA) scans, multidirectional CT and laboratory tests, like the measurment of the levels of done-specific alkaline phosphatase, matrix metalloproteases and specific growth factors 4 etc., have booked a place in theoretical texts, but have yet to find place in the routine clinical practice.

Several studies 5 6 7 8 have been published supporting the evidence that the ALP levels can be used as an adjunct biomarker to the clinical and radiological evidences of healing. In clinical trials, 9 10 ALP levels showed a significantly higher baseline and a tendency towards a slow increase during the first two months of healing in acute fractures, and this might help to predict delayed fracture healing. This increase in ALP activity observed is assumed to happen due to the rising concentration of the bone isoenzyme of ALP during the healing process, 11 and it coincides with the beginning of mineralization. 12 In line with the studies related to biological markers in acute fractures, ALP levels temporarily increased after the intervention for up to seven weeks in all patients, followed by normalization in those showing signs of union in the present study. Based on this, we believe that, as observed in acute fractures, serial ALP measurements have significance in monitoring the treatment of fracture non-unions as well.

The evaluation of the callus by USG has been well described in the literature, which reports that the callus can be observed much sooner on the USG than on plain X-rays. 13 14 15 16 Significant changes in the mineral composition of the callus during fracture healing changes the speed of the reflected wave (echo) picked up by the transducers. Based on this echo pattern, the callus is labeled either as hypoechoic or hyperechoic. 17 Early (soft) calluses in fresh fractures are seen as homogenous-hypoechoic which, with mineralization, mature to homogenous-hyperechoic (hard) calluses over time. The presence of a hyperechoic ultrasonographic signal from the fracture site was found to have 100% of correlation with the presence of a hard callus on the biopsy. 14 Fractures which fail to progressively unite show persistence of the hypoechgenic pattern. Fibrous tissue is seen as a heterogenous hypoechoic strutucture in cases of non-union. 12 Chachan et al. 18 compared the efficacy of plain radiography versus USG in monitoring fracture healing, and found the sensitivity and specificity of USG to diagnose fracture union to be of 100% and 80% respectively. In the present study, over the course of up to 16 weeks, all patients showed hypoechoic calluses, which converted to hyperechoic calluses in the patients showing signs of union, and remained hypoechoic in those with persistent non-union. Fibrosclerotic tissue within the non-union site was a significant limiting factor in the qualitative evaluation of the callus by USG in the present study. In our sample consisting exclusively of cases of non-union, the absence of hematoma-induced periosteal reaction and mixed echogenic images due to a standstill in the initial healing process might have been the factors that led to the underestimation of the onset of healing as diagnosed by USG.

The process of fracture healing can be followed with color Doppler imaging and spectral analysis. 19 The USG is able to follow the formation of new vessels at the fracture site and to assess flow characteristics in them during the development of the fracture callus. In addition to following the formation of new vessels at the fracture site, Doppler USG can measure the RI, which reflects the resistance to blood flow caused by a microvascular bed distal to the site of measurement. In patients with normal callus development, the caliber of the afferent vessels progressively increases, and their number decreases. The RI progressively increases, up to values similar to those of nutrient vessels (0.36 to 0.90). Within the second month of the fracture, a muscular tunic develops in the vessel wall, converting to a mature vessel with the progressing mineralization of the cortex, thus causing the RI to progressively decrease and finally disappear. 11 On the other hand, patients with non-union and delayed healing have persistent higher resistance related to a poor formation of neovasculature and increasing peripheral resistance in the residual vessels because of the fibrosclerotic involution of bone healing 11 ( Fig. 7 ). In consistence with the aforesaid description, in the present study, the RI steadily increased until around 12 weeks in all patients; subsequently, at 24 weeks, patients who progressed to union showed low RIs, and those who progressed toward non-union had persistently high RIs.

Fig. 7.

Fig. 7

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Vascular changes and their effect on the resistive index in cases of union and non-union.

A gross analysis of the findings of the present study showed that changes in ALP levels, USG and X-rays occurred simultaneously during the follow-up in cases of fracture non-union. None of them proved superior in terms of early prediction of the outcome. Nevertheless, a serial examination of ALP levels and USG during the follow-up gave a hint of the direction of progress in the healing process of the fracture. There is still a great need for scientific research before biological markers like the ALP can be used to make major treatment decisions. Although USG has been established to be a reliable technique for the early diagnosis of healing in acute fractures, its role in outcome evaluation in cases of non-union is yet to be determined. Whereas spot X-rays provide qualitative information regarding the changes during fracture healing, isolated ALP and USG findings have no defined laboratory limits for the period of follow-up after fixation, which can be used to separate individual cases into favorable and unfavorable categories. Furthermore, the USG requires training and technical expertise to demonstrate the required results. This could possibly be a limitation to the widespread use of USG for such cases. Although the equipment is easy to procure, not all institutions have on staff professionals trained to evaluate the healing process. Moreover, a study on the cost-effectiveness of USG could further validate the role of USG in monitoring fracture healing. The conventional plain radiograph will surely remain a popular method of assessment because of its long time-tested history, practicality, and lower costs. 1 18

Conclusion

The limited sample size of the present study ruled out any statistical conclusion. Significant changes suggestive of union were simultaneously observed on X-rays, USG and ALP levels during the follow-up. The earliest period when ALP levels and USG predicted a possible outcome coincided with the early changes observed on the X-rays. However, the serial evaluation of ALP levels and USG definitely gave a hint regarding the direction of the progress of the treatment. At present, their role in monitoring the outcome of non-union is more complimentary than supplementary to the X-rays.

Funding Statement

Suporte Financeiro Não houve suporte financeiro de fontes públicas, comerciais, ou sem fins lucrativos.

Financial Support There was no financial support from public, commercial, or non-profit sources.

Conflito de Interesses Os autores declaram não haver conflito de interesses.

*

Estudo desenvolvido no Departamento de Ortopedia, Medical College Baroda e SSG Hospital, Vadodara, Gujarat, Índia.

*

Study developed at the Department of Orthopedics, Medical College Baroda SSG Hospital, Vadodara, Gujarat, India.

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Rev Bras Ortop (Sao Paulo). 2021 Dec 7;56(6):796–803. [Article in Portuguese]

Monitoramento da evolução do tratamento da ausência de consolidação da fratura: Papel da fosfatase alcalina e da ultrassonografia *

Resumo

Objetivo  Avaliar o papel da concentração sérica de fosfatase alcalina (FA) e da ultrassonografia no monitoramento do progresso do tratamento da ausência de consolidação em fraturas diafisárias.

Métodos  Este estudo de coorte observacional prospectivo incluiu pacientes adultos com fraturas diafisárias dos principais ossos longos previamente submetidas a fixação interna sem consolidação. Após o tratamento definitivo, os pacientes foram avaliados periodicamente por seis meses, com realização seriada de ultrassonografia, determinação da concentração de FA e radiografias para verificar a presença de consolidação.

Resultados  Após um aumento inicial em sete semanas, os níveis de FA voltaram ao valor normal em pacientes com fraturas consolidadas, mas continuaram elevados nos casos de ausência de consolidação. Da mesma forma, após uma elevação do índice de resistência (IR) vascular em cerca de 12 semanas em todos os pacientes, o IR diminuiu nos casos que progrediram para consolidação, mas continuou alto até as 24 semanas em fraturas não consolidadas. Os casos com ausência de consolidação ainda apresentavam calo hipoecogênico às 24 semanas, que não se converteu no calo hiperecogênico observado nos casos que progrediram para consolidação.

Conclusão  Alterações significativas sugestivas de consolidação foram simultaneamente observadas nas radiografias, na ultrassonografia e na concentração de FA durante o período de acompanhamento. No entanto, a realização seriada de exames da concentração de FA e de ultrassonografia durante o acompanhamento indicou o progresso da consolidação da fratura. Seu papel no monitoramento da ausência de consolidação é mais complementar do que suplementar à radiografia.

Palavras-chave: calo ósseo, ultrassonografia, fosfatase alcalina

Introdução

A ausência de consolidação da fratura é um desfecho difícil de prever, e, embora seja uma complicação conhecida, é considerada um desfecho clínico ruim por médicos e pacientes. 1 A avaliação clínica do estado de consolidação de fraturas é variável, e não há consenso quanto à confiabilidade dos vários métodos de determinação de seu progresso. A observação clínica é combinada à avaliação radiográfica para a análise de fraturas agudas e sem consolidação, embora outros métodos de monitoramento e documentação da cicatrização óssea, como tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética e cintilografia óssea, tenham sido usados com moderação em alguns casos. No entanto, além da preocupação com a disponibilidade desses recursos, tais métodos avançados representam um maior custo financeiro e/ou risco de radiação para o paciente. O objetivo deste estudo foi avaliar o papel de métodos alternativos de investigação, a concentração sérica de fosfatase alcalina (FA) e a ultrassonografia, e compará-los à radiografia convencional no acompanhamento da evolução do tratamento da ausência de consolidação diafisária. Além de terem custo baixo e alta disponibilidade, a FA e a ultrassonografia foram escolhidas para representar marcadores bioquímicos e físicos de consolidação, respectivamente.

Metodologia

Este estudo observacional prospectivo foi realizado em um hospital público terciário vinculado a uma instituição de ensino de pós-graduação entre abril de 2018 e setembro de 2019, com a devida autorização do Comitê de Ética institucional. Fraturas diafisárias dos ossos longos, ou seja, fêmur, tíbia (acompanhada ou não pela fíbula), úmero e rádio e/ou ulna previamente tratadas em adultos com qualquer tipo de fixação interna (> 18 anos) sem consolidação foram incluídas no estudo. Apenas os pacientes com função hepática normal confirmada por ultrassonografia e por exames bioquímicos séricos participaram do estudo. O tratamento da ausência de consolidação permaneceu independente do estudo. Todos os pacientes foram acompanhados por seis meses em intervalos de seis semanas. Em cada acompanhamento, todos os pacientes foram submetidos a avaliação clínica e radiográfica simples para a detecção de sinais de consolidação. Além disso, a concentração de FA foi determinada, e as fraturas foram avaliadas por ultrassonografia quanto à ecogenicidade e ao índice de resistência (IR) vascular do calo. A determinação de FA foi feita por espectrofotometria, utilizando o método cinético da International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) com p-nitrofenilfosfato (pNFF); o intervalo de referência do laboratório era de 28 UI/L a 111 UI/L. A ultrassonografia foi realizada com câmera Philips iU22 (Amsterdã, Holanda) equipada com transdutor linear com resolução de 12 MHz a 5 MHz, programa MSK Superficial e Doppler colorido tridimensional. Os autores avaliaram a consolidação da fratura com radiografias simples, mas o exame ultrassonográfico da lesão foi realizado por um radiologista independente, sem conhecimento dos achados radiográficos. A Fig. 1 mostra uma breve visão geral da metodologia.

Fig. 1.

Fig. 1

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Fluxograma da metodologia básica.

Observações e Resultados

No total, 44 pacientes (36 homens e 8 mulheres) foram acompanhados e analisados. Entre eles, havia 20 casos de ausência de consolidação em fraturas diafisárias em membros superiores, e 24 casos em membros inferiores. Morfologicamente, 24 casos eram de atrofia, 6, de hipertrofia, e 14, de ausência de consolidação cominutiva. A idade média dos pacientes foi de 37 (gama: 18 a 75) anos. Ao todo, 28 pacientes foram submetidos a enxerto ósseo esponjoso/tricortical/fibular, seis passaram por outro procedimento de fixação, 4 foram submetidos a extração de implante seguida de órtese funcional, 4 foram tratados por dinamização tardia com haste bloqueada estática, e os outros 2 receberam um sistema de fixação de Ilizarov. A Tabela 1 resume as observações do estudo. Casos ilustrativos são mostrados nas Figs. 2 , 3 e 4 .

Tabela 1. Resumo das observações referentes aos desfechos do estudo.

Desfecho→ Consolidação Ausência de consolidação Total/Bruto
Parâmetros ↓
Número de casos 30 14 44
Tipo de ausência de consolidação
Atrófica 18 6 24
Hipertrófica 4 2 6
Cominutiva 8 6 14
Concentração média de fosfatase alcalina (28 a 111 UI/L)
À internação 121 118 120
Ao final do acompanhamento 94 128 105
Valor máximo durante o estudo 179 181 180
Valor médio de índice de resistência vascular (ultrassonografia)
À internação 0,28 0,12 0,22
Ao final do acompanhamento 0,22 0,9 0,44
Valor máximo durante o estudo 0,79 1,04 0,87
Tempo de acompanhamento (semanas)
Pico do nível de fosfatase alcalina 7,2 6,9 7,0
Valor máximo do índice de resistência vascular 14,4 21,4 16,6
Calo hiperecoico na ultrassonografia 20 Não observada 20
Calo na radiografia (tempo de consolidação) 18,8 Não observada 18,8
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Fig. 2.

Fig. 2

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Caso ilustrativo 1. ( A ) A radiografia mostra a ausência de consolidação da tíbia distal. ( B ) A ultrassonografia mostra o defeito ósseo com alto índice de resistência. ( C ) Consolidação da fratura 24 semanas após o enxerto ósseo. ( D ) A ultrassonografia em 24 semanas mostra sinais hiperecoicos e ausência de resistência vascular.

Fig. 3.

Fig. 3

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Caso ilustrativo 2. ( A ) A radiografia mostra a ausência de consolidação da tíbia proximal. ( B ) A ultrassonografia mostra sinais hipoecoicos heterogêneos de ausência de consolidação. ( C ) Consolidação da fratura 18 semanas após o enxerto ósseo. ( D ) A ultrassonografia em 18 semanas mostra sinais hiperecoicos.

Fig. 4.

Fig. 4

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Caso ilustrativo 3. ( A ) A radiografia mostra a diáfise umeral não consolidada. ( B ) A ultrassonografia mostra o defeito ósseo com alto índice de resistência. ( C ) Ausência de consolidação da fratura 24 semanas após a cirurgia de revisão. ( D ) A ultrassonografia em 24 semanas mostra o defeito ósseo, os sinais hipoecoicos, e a alta resistência vascular.

Radiografias

Consideramos uma fratura consolidada apenas quando as radiografias mostraram a formação de ponte óssea ao longo da lesão nas duas incidências ortogonais. Um total de 30 pacientes apresentaram sinais de consolidação, e 14 ainda apresentavam ausência de consolidação nas radiografias realizadas no último acompanhamento ( Figs. 2d , 3d e 4d ). Calos foram observados entre 12 e 24 semanas. O tempo médio de consolidação radiográfica foi de 18,8 (gama: 12 a 24) semanas. O enxerto ósseo ( n  = 22) teve os resultados mais promissores de consolidação.

Concentração Sérica de Fosfatase Alcalina

De modo geral, obervamos que pacientes com ausência de consolidação nos primeiros 6 meses após a cirurgia primária costumam ter concentrações de FA > 110 UI/L. A concentração média de FA quando os pacientes foram recrutados foi de 120 (gama: 42 a 202) UI/L. O pico médio atingido durante o estudo foi de 180 (gama: 136 a 216) UI/L. A princípio, a concentração de FA aumentou em todos os casos, e atingiu um pico por volta das sete semanas. Nas fraturas que progrediram para consolidação, os níveis de FA voltaram ao normal no final do estudo. Nos casos de ausência de consolidação, a concentração FA continuou alta do primeiro pico até o final do estudo ( Fig. 5 ). Em casos com e sem consolidação, a concentração média de FA no final do estudo foi de 94 UI/L e 128 UI/L, respectivamente

Fig. 5.

Fig. 5

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Tendência da concentração sérica média de fosfatase alcalina (FA) na presença ou ausência de consolidação.

Ultrassonografia

A avaliação da consolidação das fraturas por ultrassonografia foi realizada qualitativamente, pela ecogenicidade do calo, e quantitativamente, por medição do IR. 2

Entre nossos pacientes, havia casos estabelecidos de ausência de consolidação. Portanto, estruturas hipoecoicas (tecido fibroso) foram observadas desde o primeiro dia do estudo. No entanto, diferentemente dos sinais hipoecoicos homogêneos de um hematoma recém-formado que se converte em calo mole, a ultrassonografia em escala de cinza realizada no recrutamento mostrou, em nossos casos, hipoecogenicidade heterogênea devido à fibroesclerose que se seguiu na ausência de consolidação ( Figs. 2b , 3b e 4b ). O tempo médio necessário para o aparecimento de calos hiperecogênicos sugestivos de mineralização nas fraturas com consolidação foi de 20 (gama: 18 a 24) semanas. Nos casos sem consolidação, o ultrassom continuou a mostrar hipoecogenicidade em 24 semanas ( Fig. 4d ).

O IR médio ao recrutamento no estudo foi de 0,22; em 30 pacientes, o não foi possível registrar o IR devido à fibroesclerose. Independentemente do resultado, uma elevação constante no IR foi observada em todos os casos até cerca de 12 a 18 semanas. A seguir, o IR diminuiu em pacientes que progrediram para a consolidação. Em fraturas não consolidadas, o IR continuou elevado até as 24 semanas ( Fig. 6 ). O IR médio na última avaliação de acompanhamento foi de 0,22 e 0,90, em casos com e sem consolidação, respectivamente ( Fig. 2d , 3d e 4d ).

Fig. 6.

Fig. 6

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Tendência do índice de resistência vascular médio na presença ou ausência de consolidação.

Os achados do estudo foram submetidos a uma análise bruta ( Tabela 2 ) que usou a frequência com que todos os parâmetros, ou seja, radiografia, FA, calo hiperecoico e IR, apresentaram sinais positivos de consolidação em diferentes tempos durante o acompanhamento. Calos em ponte na radiografia, níveis de FA dentro da faixa de referência do laboratório, sinais hiperecoicos na ultrassonografia em escala de cinza, e IR inferior ao valor anterior obtido por Doppler ultrassonográfico foram considerados sinais indicativos de consolidação. Nessa análise, os parâmetros foram mutuamente inclusivos para aquele ponto do acompanhamento. O primeiro período em que os níveis de FA e a ultrassonografia previram um possível resultado do tratamento (12 a 18 semanas) coincidiu com as primeiras mudanças observadas nas radiografias.

Tabela 2. Análise dos achados do estudo.

Investigação Número de pacientes
6 semanas 12 semanas 18 semanas 24 semanas
Radiografia (formação de calo ósseo) 0 4 22 30
Fosfatase alcalina (< 111 UI/L) 0 0 8 30
Ultrassonografia (sinal hiperecoico + diminuição do índice de resistência vascular) 0 0 20 30
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Discussão

As fraturas diafisárias não consolidadas em ossos longos, apesar da baixa incidência, representam uma tarefa difícil para o cirurgião responsável pelo tratamento. Embora haja muitas informações na literatura a respeito da ausência de consolidação, não encontramos nenhum estudo similar que descrevesse o monitoramento da evolução de seu tratamento em ossos longos. Zimmermann et al. 3 avaliaram de maneira detalhada os estudos sobre exames laboratoriais e de imagem na ausência de consolidação de ossos longos em animais. No entanto, a maioria deles parece pouco passível de reprodução na prática clínica rotineira. A melhora clínica, indicada por sustentação de peso sem dor, uso do membro acometido e resolução do edema e da sensibilidade, sempre confortaram o paciente e o cirurgião, pois são um reflexo de um progresso razoável. Evidências radiológicas de apoio, na forma de radiografias e TCs, reforçaram essas impressões clínicas. A avaliação qualitativa inclui o traço da fratura, suas margens e o defeito ósseo, o calo externo, a razão entre o calo e o córtex, e o calo em ponte. Métodos diagnósticos avançados, como densitometria óssea, TC multidirecional e exames de laboratório, como os dos fosfatos alcalinos específicos de ossos, metaloproteases de matriz, e determinados fatores de crescimento, 4 são mencionados em teoria, mas ainda não são clinicamente utilizados de forma rotineira.

Diversos estudos 5 6 7 8 publicados indicam que a concentração de FA pode ser usada como um complemento às evidências clínicas e radiológicas de cicatrização. Em estudos clínicos, a concentração basal de FA foi significativamente maior, e houve tendência a um aumento tardio durante os primeiros dois meses de consolidação em fraturas agudas; assim, ela pode ajudar a prever o retardo na consolidação. 9 10 Acredita-se que este aumento na atividade de FA se deva ao aumento da concentração de sua isoenzima óssea durante o processo de cicatrização, 11 e coincide com o início da mineralização. 12 Em consonância com os estudos de marcadores biológicos nas fraturas agudas, observamos um aumento temporário na concentração de FA até sete semanas após a intervenção em todos os pacientes, seguido da normalização dos níveis naquelas com sinais de consolidação. Acreditamos que, como nas fraturas agudas, a medição seriada dos níveis de FA também é importante no monitoramento do tratamento de fraturas não consolidadas.

A avaliação do calo por ultrassonografia foi bem descrita na literatura, e é observada bem mais cedo do que em radiografias simples. 13 14 15 16 Alterações significativas na composição mineral do calo durante a consolidação da fratura mudam a velocidade da onda refletida (eco) captada pelos transdutores. Com base neste padrão de eco, o calo é considerado hipoecoico ou hiperecoico. 17 O calo em início de desenvolvimento (macio) das fraturas recentes é hipoecoico e homogêneo, e a mineralização provoca seu amadurecimento, tornando-o um calo hiperecoico e homogêneo (duro) com o passar do tempo. A presença de um sinal ultrassonográfico hiperecoico no local da fratura esteve 100% correlacionado à presença de calo duro nas biópsias. 14 As fraturas sem consolidação progressiva apresentam persistência do padrão hipoecoico. O tecido fibroso é visto como uma estrutura hipoecoica heterogênea na ausência de consolidação. 12 Chachan et al. 18 compararam a eficácia da radiografia simples e da ultrassonografia no monitoramento da consolidação da fratura, e descobriram que a sensibilidade e a especificidade da ultrassonografia no diagnóstico da consolidação são de 100% e 80%, respectivamente. No presente estudo, todos os pacientes apresentaram calo hipoecoico até 16 semanas, que se converteu em calo hiperecoico nos indivíduos com sinais de consolidação, e continuou hipoecoico naqueles sem consolidação. Na ausência de consolidação, o tecido fibroesclerótico foi um fator limitante significativo na avaliação qualitativa do calo pela ultrassonografia no presente estudo. Em nossa amostra composta exclusivamente por casos de ausência de consolidação, a inexistência de uma reação perióstea induzida pelo hematoma e as imagens ecogênicas mistas devidas à paralisação do processo de cicatrização inicial podem ter sido os fatores que levaram à subestimação do começo da cicatrização diagnosticada pela ultrassonografia.

O processo de cicatrização da fratura pode ser acompanhado por Doppler colorido e análise espectral. 19 A ultrassonografia pode acompanhar a formação de novos vasos no local da fratura e avaliar suas características de fluxo durante o desenvolvimento do calo. Além de acompanhar a formação de novos vasos no local da fratura, a ultrassonografia com Doppler pode determinar o IR, que reflete a resistência ao fluxo sanguíneo causada por um leito microvascular distal ao local da medição. Em pacientes com calo de desenvolvimento normal, o calibre dos vasos aferentes aumenta de forma progressiva ,e seu número diminui. O IR aumenta de maneira progressiva até valores semelhantes aos observados em vasos nutrícios (0,36 a 0,90). No segundo mês após a fratura, uma túnica muscular se desenvolve na parede do vaso, que se converte em um vaso maduro com a mineralização progressiva do córtex, fazendo com que o IR gradualmente diminua até desaparecer. 11 Por outro lado, os pacientes com ausência de consolidação e cicatrização retardada apresentam maior resistência devido à má formação da neovascularização e ao aumento da resistência periférica em vasos residuais por involução fibroesclerótica da consolidação óssea 11 (graficamente representada na Fig. 7 ). Em consonância com descrição anterior, neste estudo, o IR aumentou de forma constante até cerca de 12 semanas em todos os pacientes; depois, às 24 semanas, os pacientes que progrediram para consolidação apresentaram IR baixo, e aqueles que progrediram para ausência de consolidação apresentaram IR persistentemente alto.

Fig. 7.

Fig. 7

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Alterações vasculares e seus efeitos no índice de resistência vascular (IR) na presença ou ausência de consolidação.

A análise bruta dos achados deste estudo mostrou que as alterações na concentração de FA, na ultrassonografia e na radiografia foram simultâneas durante o acompanhamento do tratamento da ausência de consolidação da fratura. Nenhum desses parâmetros se mostrou superior em termos de previsão do resultado do tratamento. No entanto, a determinação seriada dos níveis de FA e a ultrassonografia indicaram o progresso da consolidação da fratura. Muitas pesquisas científicas ainda são necessárias antes que marcadores biológicos como a FA possam ser usados para tomar decisões terapêuticas importantes. Embora a ultrassonografia tenha se estabelecido como uma técnica confiável para o diagnóstico precoce da cicatrização de fraturas agudas, seu papel na avaliação dos resultados do tratamento da ausência de consolidação ainda não foi determinado. Enquanto radiografias pontuais dão informações qualitativas sobre alterações durante a consolidação da fratura, os achados dos níveis de FA e da ultrassonografia, isoladamente, não têm limites laboratoriais definidos para o período de acompanhamento após a fixação que possam ser utilizados na diferenciação de casos favoráveis e desfavoráveis. Além disso, a ultrassonografia requer treinamento e conhecimento técnico para a demonstração dos resultados necessários. Isso pode limitar o uso generalizado da ultrassonografia nesses casos. Embora o equipamento possa ser adquirido com facilidade, nem todas as instituições contam com profissionais treinados para avaliar o processo de cicatrização. Além disso, um estudo sobre o custo-benefício da ultrassonografia poderia validar ainda mais o papel dessa técnica no monitoramento da consolidação de fraturas. A radiografia simples convencional certamente continuará a ser um método popular de avaliação devido à sua longa história comprovada, praticidade, e custos menores. 1 18

Conclusão

O tamanho limitado da amostra deste estudo excluiu qualquer conclusão estatística. Mudanças significativas sugestivas de consolidação foram simultaneamente observadas em radiografias, ultrassonografias e níveis de FA durante o período de acompanhamento. O primeiro ponto em que a concentração de FA e a ultrassonografia previram um possível resultado do tratamento coincidiu com as primeiras mudanças observadas nas radiografias. No entanto, a avaliação seriada dos níveis de FA e a ultrassonografia indicaram o progresso do tratamento. No momento, seu papel no monitoramento do resultado da ausência de consolidação é mais complementar do que suplementar à radiografia.

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